Testosteron, Harnröhrenvaskularität und Harnröhrenstrikturerkrankung: Ein Rückblick

Abstrakt

Die Harnröhrenstriktur ist eine der ältesten beschriebenen urologischen Erkrankungen und die Urethroplastik ist mit hohen Erfolgsraten verbunden. Es wird angenommen, dass viele Harnröhrenstrikturen auf iatrogene Verletzungen oder Strahlentherapie zurückzuführen sind, die zu ischämischen Schäden an der Harnröhre führen können. In entwickelten Ländern sind die meisten Harnröhrenstrikturen idiopathisch, daher ist noch viel über die Ätiologie und Pathogenese dieser Krankheit unbekannt. Es ist bekannt, dass Testosteron die Vaskulogenese über die Wege des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) in verschiedenen Organen vermittelt.

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Kürzlich wurde gezeigt, dass Testosteron die urethrale Vaskulogenese vermittelt. Bei Testosteronmangel kann eine Androgenergänzung die Harnröhrenvaskularität verbessern. Darüber hinaus scheint es bei Männern mit Harnröhrenstrikturen häufig zu einem Testosteronmangel zu kommen. Trotz vieler Fortschritte in unserem Verständnis des Zusammenhangs von Testosteron mit der Harnröhre in den letzten Jahren gibt es noch viel zu lernen über den Mechanismus von Testosteron auf die Ätiologie der Harnröhrenstriktur und darüber, ob Testosteronmangel und -ergänzung die Ergebnisse der Harnröhrenrekonstruktion beeinflussen.

1. Einleitung

Die Erkrankung der Harnröhrenstriktur wurde bereits im 6. Jahrhundert v. Chr. im alten Indien beschrieben und damals mit der Dilatation eines Reed-Katheters behandelt [1]. Obwohl es sich um eine der ältesten beschriebenen Pathologien in der Urologie und Medizin handelt, ist die Ätiologie bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten noch immer kaum verstanden. Die häufigsten Ursachen für vordere Harnröhrenstrikturen sind iatrogene, infektiöse, traumatische und Lichen-Sklerose-Erkrankungen (früher bekannt als Balanitis xerotica obliterans). In entwickelten Ländern ist eine idiopathische oder unbekannte Ätiologie für 34 bis 41 Prozent der vorderen Harnröhrenstrikturen verantwortlich [2–5].

Einige idiopathische Strikturen können das Ergebnis eines unerkannten Dammtraumas sein; über die Ätiologie vieler Strikturen ist jedoch noch immer wenig bekannt. Iatrogene Strikturen sind typischerweise das Ergebnis einer transurethralen Instrumentierung/Katheterisierung, einer Hypospadieoperation oder einer Prostatakrebsbehandlung. Diese Verletzungen führen typischerweise zu einer ischämischen Verletzung der Harnröhre, die zur Bildung von Strikturen führt. Angiogenese vermittelt die Wundheilung nach einem ischämischen Insult. Mehrere Modelle haben die Rolle von Androgenen bei der Regulierung der durch Ischämie induzierten Angiogenese gezeigt [6,7]. Es wurde gezeigt, dass Androgene die Angiogenese über die Wege des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors -1 (HIF-1) modulieren [7].

In Tiermodellen beeinträchtigt ein Testosteronmangel (TD) die Zytokinexpression und das Homing der Stammzellen, die nach einer ischämischen Schädigung durch einen Myokardinfarkt eine Neovaskularisation im Herzgewebe induzieren [8]. Darüber hinaus wurde vermutet, dass ein Testosteronersatz die Neovaskularisation bei TD-Mäusen wiederherstellen könnte [8]. Sexualhormone werden seit langem bei der Pathogenese und Behandlung von Harnröhrenerkrankungen, insbesondere der Hypospadie, berücksichtigt. Es hat sich gezeigt, dass die Exposition gegenüber Östrogenen zu einem Stillstand der Harnröhrenentwicklung führt.

Alternativ führte die Testosteronexposition gegenüber männlichen Mäusen in der Gebärmutter zu einem robusteren periurethralen Spongiosegewebe [9]. Die Androgenstimulation vor einer Hypospadieoperation wurde erstmals 1971 eingesetzt [10]. Präoperatives Testosteron hat mehrere theoretische Vorteile, darunter eine Vergrößerung des Penis und der Drüsen sowie eine Zunahme der präputialen Vaskularität [11–15]. Theoretisch würde eine verbesserte Gewebequalität und Vaskularität zu einer besseren Wundheilung und Ergebnissen führen.

Die Ergebnisse der hormonellen Stimulation auf die Hypospadie-Ergebnisse sind widersprüchlich [16,17] und die Verwendung von präoperativem Testosteron bleibt umstritten. Da das Verständnis der Rolle von Testosteron bei der Entwicklung der Harnröhre und der Angiogenese gewachsen ist, hat es ein Interesse über Hypospadie hinaus und an anderen Harnröhrenpathologien, einschließlich der Erkrankung der Harnröhrenstriktur, geweckt.

Die Ziele dieser Übersicht bestehen darin, die Rolle von (1) Testosteron bei der Harnröhrenvaskularität, (2) TD und Harnröhrenstrikturerkrankung, (3) Testosteronsupplementierung bei der Harnröhrenvaskularität und (4) zukünftigen Richtungen von Testosteron und Harnröhrenstrikturerkrankung zu diskutieren.

2. Testosteron und AUS Harnröhrenerosion

In den letzten Jahren gab es ein wachsendes Interesse an Testosteron und Harnröhrenerkrankungen bei Erwachsenen. Die erste Serie, die dieses Interesse weckte, untersuchte Testosteron und Harnröhrenerosion nach der Platzierung eines künstlichen Harnschließmuskels (AUS) [18]. Die Autoren hatten eine Zunahme der AUS-Erosionen bei Männern mit TD festgestellt. In dieser Arbeit stellen Hofer et al. [18] untersuchten den Serumtestosteronspiegel bei 53 aufeinanderfolgenden Patienten, die sich nach der AUS-Einlage zur Nachuntersuchung vorstellten.

Sie definierten TD als<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Sie identifizierten 161 Männer, die sich einer AUS unterzogen und einen perioperativen Testosteronspiegel im Serum aufwiesen. Niedrige Testosteronspiegel im Serum traten häufiger bei Patienten mit Harnröhrenerosion auf. Bei Männern mit TD war die Wahrscheinlichkeit einer Harnröhrenerosion höher (OR 2,519, p=0,021). Auch in ihrer multivariaten Analyse war TD der einzige Faktor, der mit der Harnröhrenerosion assoziiert war [19].

Frühere Beckenbestrahlungstherapie, AUS-Operation und vorherige Harnröhrenrekonstruktion sind bekannte Risikofaktoren für eine AUS-Harnröhrenerosion [20–22] und wirken sich alle auf die periurethrale Vaskularität aus. Eine Strahlentherapie führt zu einer obliterativen Endarteriitis, und eine vorherige Harnröhrendissektion birgt das Risiko einer teilweisen Devaskularisierung und Atrophie der Harnröhre [18]. Eine Beeinträchtigung der Harnröhrenvaskularität scheint das Risiko einer Atrophie und Erosion unterhalb der Harnröhrenmanschette zu bergen.

Da Testosteron bekanntermaßen die Angiogenese vermittelt, regte diese Arbeit zu weiteren Untersuchungen zum Einfluss von Testosteron auf die Harnröhrenvaskularität an [18].

3. Testosteron und urethrale Vaskularität

In Anlehnung an die Erkenntnisse von Hofer et al. [18] Im Jahr 2016 untersuchte dieselbe Gruppe die Androgen-vermittelte Vaskularität bei Männern mit normalen und niedrigen Serumtestosteronspiegeln. Sie verglichen die Expression des Androgenrezeptors (AR), seines stromabwärts gelegenen Ziels, des Angiopoietin-1-Rezeptors (TIE-2), und die Gesamtvaskularität oder Gefäßzahl im Harnröhrenstrikturgewebe von Männern, die sich einer Harnröhrenplastik unterzogen hatten. Die Kohorte bestand aus 11 Männern, die innerhalb von 2 Jahren nach der Urethroplastik einen Testosteronspiegel im Serum aufwiesen.

Sie fanden eine verringerte Expression von AR (1,11 Prozent Hochleistungsfeld [HPF] vs. 1,62, p=0,016), TIE-2 (1,84 Prozent HPF vs. 3,08, p=0,006). und die Gesamtzahl der Gefäße (44,47 Gefäße/HPF vs. 98,33, p=0,004) bei Männern mit einem Serumtestosteronspiegel von weniger als 280 ng/dl. Sie stellten auch eine nicht signifikante Korrelation zwischen der Gefäßzahl und dem Serumtestosteron fest [23].

Diese Studie bestand aus einer sehr ausgewählten Kohorte von Patienten. Während des Studienzeitraums wurden an dieser Einrichtung etwa 1200 Patienten einer Urethroplastik unterzogen, aber nur 11 erfüllten die Einschlusskriterien eines perioperativen Testosteronspiegels im Serum, was sicherlich zu einer gewissen Selektionsverzerrung führt. Trotz der Einschränkungen dieses Artikels schlagen die Autoren ein mechanistisches Modell eines niedrigen Serumtestosteronspiegels auf einer verminderten Harnröhren- und Corpus spongiosum-Vaskulogenese vor, die durch die AR- und TIE-2-Rezeptoren reguliert wird [23].

Die AR-vermittelte Vaskulogenese ist komplex und es sind wahrscheinlich weitere Faktoren im urethralen und periurethralen Gewebe an diesem Prozess beteiligt, wie z. B. VEGF oder HIF1; jedoch wurde die Rolle dieses Mechanismus bisher in keiner Arbeit untersucht. Levy et al. [24] untersuchten pathologische Marker im Harnröhrenstrikturgewebe von LS- und Nicht-LS-Patienten.

Das Ziel der Autoren bestand darin, die Pathophysiologie von LS-Strikturen zu bewerten, indem die Proteinexpression im Zusammenhang mit Entzündungen, Zellzyklusstörungen, oxidativem Stress, Hormonrezeptorstatus und Infektionen analysiert wurde. Zugegebenermaßen bestand das Ziel dieser Arbeit nicht darin, androgenspezifische Auswirkungen auf Harnröhrenstrikturen zu untersuchen. Sie untersuchten Gewebe von 81 Harnröhrenstrikturen und stellten bei 43 Prozent aller Strikturen einen AR-Verlust fest.

Es gab keinen Unterschied zwischen LS- und Nicht-LS-Strikturen. Interessanterweise fanden sie auch heraus, dass fast zwei Drittel der Strikturen hohe VEGF-Werte aufwiesen [24]. In dieser Serie wurden die Serumtestosteronspiegel nicht bewertet und daher können aus dieser Serie keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkung von Serumtestosteron auf AR und VEGF gezogen werden. Die Ergebnisse sind jedoch interessant und ergänzen die Arbeit von Hofer et al. [23] zeigen Veränderungen in der Expression des AR bei Harnröhrenstrikturen.

4. Testosteronmangel und Harnröhrenstrikturen

Spencer et al. [25] führten eine retrospektive Untersuchung von Patienten durch, die sich einer Urethroplastik durch zwei Chirurgen an zwei Institutionen unterzogen. Die präoperative Testosteronbestimmung gehörte bei beiden Chirurgen zur Standardpraxis. Sie schlossen Patienten mit einer Vorgeschichte von Beckenbestrahlung, Prostatektomie oder Beckenfraktur-Harnröhrenverletzung aus.

Insgesamt erfüllten 157/202 die Einschlusskriterien, davon hatten 115 präoperativ Testosteron. Diese Autoren fanden heraus, dass 56,5 Prozent der Männer, die sich einer Harnröhrenplastik unterzogen, eine TD hatten, definiert durch Serumtestosteron<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >Als Vergleichsgruppe wurden 18 Jahre herangezogen.

Die NHANES-Gruppe umfasst 2575 Männer zur Analyse, von denen 28 Prozent Serumtestosteron hatten<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Trotz der offensichtlichen Einschränkungen bei der Verwendung einer nationalen Datenbank als Vergleichsgruppe und der mit dem retrospektiven Design verbundenen Selektionsverzerrung legt diese Studie nahe, dass Männer mit Harnröhrenstrikturen häufiger unter niedrigem Serumtestosteronspiegel leiden. Darüber hinaus stellt diese Arbeit die Frage, ob TD eine Rolle bei der Pathogenese von Harnröhrenstrikturen spielt, die zu schwereren Erkrankungen führen, da TD mit der Länge der Striktur assoziiert ist. Bonilla et al. [26] veröffentlichten kürzlich eine Zusammenfassung einer Fall-Kontroll-Querschnittsstudie mit Männern, die sich bei einer Einrichtung vorstellten, um TD bei Männern mit Harnröhrenstrikturen zu untersuchen. Sie verglichen die Serumtestosteronspiegel bei Männern, die sich zur Beurteilung einer Harnröhrenstriktur vorstellten, mit denen von Männern, die sich wegen nicht entleerender Beschwerden vorstellten.

Sie hatten 120 Männer mit Harnröhrenstriktur und 41 Kontrollpersonen. Es gab keine Unterschiede in der Demografie oder den Komorbiditäten zwischen den Gruppen. Der mittlere Serumtestosteronspiegel war bei Männern mit Harnröhrenstrikturen signifikant niedriger (391 ng/dl vs. 495 ng/dl, p < 0,01), obwohl der Mittelwert in beiden Gruppen über 300 ng/dl lag.

Männer mit Harnröhrenstrikturen hatten auch höhere Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (10,7 mIU/ml vs. 5,01 mIU/ml, p < 0,01) und des luteinisierenden Hormons (6,2 mIU/ml). ml vs. 4,2 mIU/ml, p < 0,01). Serumtestosteron war<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Testosteron-Supplementierung und Harnröhrenvaskularität

Da immer mehr Beweise für einen Zusammenhang zwischen niedrigem Testosteronspiegel im Serum und der Harnröhrenvaskularität vorliegen, verlagerten sich die Bemühungen auf die Frage, ob die Harnröhrenvaskularität durch eine Hormonergänzung verbessert werden könnte. Yura und Kollegen [27] haben dies zunächst in einem Rattenmodell untersucht. Sie teilten 24 Sprague-Dawley-Ratten in vier Gruppen ein: nicht kastrierte Kontrollratten, kastrierte Ratten, kastrierte Ratten mit Testosteronsupplementierung und kastrierte Ratten mit Östrogensupplementierung. Sie verglichen die AR-, TIE-2- und CD31-Expression zwischen den Gruppen. CD31 ist ein empfindlicher Marker für Gefäßgewebe. CD31 war bei kastrierten Ratten im Vergleich zu Kontrollen verringert.

AR und TIE-2 wurden in der kastrierten Gruppe nicht erkannt. Nach der Ergänzung mit Testosteron stiegen die Gesamtzahl der Gefäße, die AR und die TIE-2-Expression signifikant an. Testosteron stellte die CD31- und AR-Expression auf ein höheres Niveau wieder her als in der nicht kastrierten Kontrollgruppe [27]. Eine Östrogenergänzung verbesserte die CD31-Expression, jedoch nicht die AR- oder TIE-2-Expression [27]. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Testosteron-Supplementierung die periurethrale Vaskularität in einem Tiermodell wiederherstellt.

Dieselbe Gruppe untersuchte dann die Auswirkungen einer Hormonergänzung auf das Harnröhrengewebe nach einer Urethroplastik in einem Rattenmodell [28]. Sie teilten 48 Ratten den gleichen Gruppen zu (nicht kastrierte Kontrolle, kastrierte Ratten, kastrierte Ratten mit Testosteronsupplementierung und kastrierte Ratten mit Östrogensupplementierung). In jeder Gruppe wurde die Hälfte der Ratten einer Harnröhrenplastik im Heineke-Mikulicz-Stil unterzogen. Die CD31-Expression wurde zur Beurteilung der Gewebevaskularität verwendet und war postoperativ in der Kontrollgruppe sowie im Testosteron- und Östrogenarm im Vergleich zum Kastrationsarm erhöht. Die AR-Expression war bei denjenigen, die eine Operation erhielten, im Vergleich zu denen ohne Operation im Testosteron-Supplementierungsarm leicht verringert (5,21 Prozent gegenüber 4,24 Prozent, p=0,042).

Der TIE{{0}}-Ausdruck war in beiden Kontrollen erhöht (0,43 Prozent gegenüber 0,85 Prozent, p=0.0{{ 11}}1) und Testosteron-Supplementierungskohorte (0,20 Prozent vs. 0,70 Prozent, p < 0,001) nach Urethroplastik. Sie stellten dann fest, dass postoperatives CD31 mit dem Ausdruck TIE-2 (r = 0,454, p < 0,001) und AR (r=0,561, p < 0,001) korreliert, was auf eine mechanistische Beziehung hindeutet [ 28]. Die faszinierende Arbeit dieser Gruppe zeigt, dass eine Testosteronergänzung nicht nur die Harnröhrenvaskularität verbessert, sondern dass dies auch im perioperativen Umfeld zutrifft.

Sie legen auch nahe, dass die postoperative Angiogenese ein androgengesteuerter Prozess ist. Die operierten Ratten litten nicht an einer Harnröhrenstriktur und es bleibt unklar, wie sich eine Harnröhrenpathologie auf diese Ergebnisse auswirken würde. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Harnröhrenstrikturgewebe eine verringerte Vaskularität aufweist [23]; daher ist es vernünftig anzunehmen, dass die postoperative Angiogenese durch eine Androgenergänzung noch verbessert werden würde. Darüber hinaus handelte es sich bei der Vergleichsgruppe nicht nur um TD, sondern um Kastration, und es ist möglich, dass diese Ergebnisse nicht auf Probanden mit einem geringeren Grad an TD übertragen werden können.

6. Zukünftige Richtungen

In den letzten 5–6 Jahren wurde viel über den Einfluss von Testosteron auf die Harnröhrenvaskularität und die Strikturerkrankung gelernt (Tabelle 1, Ref. [18,19,23–28]). Es gibt jedoch noch viel zu tun, bis dieser aufstrebende Bereich in die klinische Praxis überführt wird. Erstens bleibt die Rolle von Testosteron bei der Ätiologie der Harnröhrenstriktur unklar.

Gibt es eine direkte Pathogenese, bei der ein niedriger Testosteronspiegel im Serum eine ischämische Umgebung schafft, die bei Männern zu Harnröhrenstrikturen führt? Wenn ja, welcher Anteil der idiopathischen Harnröhrenstrikturen ist sekundär zu TD? Verhindern TD und eine schlechte Harnröhrenvaskularität die Wundheilung nach einer Beleidigung durch ein iatrogenes Trauma oder ein Straddle-Trauma? Wenn das wahr ist, schützt dann eine Testosteronergänzung vor Harnröhrenstrikturen? Zweitens ist es wichtig zu verstehen, ob TD die chirurgischen Ergebnisse beeinflusst. Es ist plausibel, dass das Wiederauftreten einer Harnröhrenstriktur nach einer Operation durch eine Verbesserung der Harnröhrenvaskularität und anschließende Wundheilung reduziert werden könnte.

Darüber hinaus haben sexuelle Nebenwirkungen nach einer Urethroplastik in der Literatur große Aufmerksamkeit erregt und werden vermutlich auf Gefäßschädigungen während der Operation zurückgeführt. Die Rolle der transektiven vs. nicht-transektiven anastomosen Urethroplastik ist ein viel diskutiertes Thema in der rekonstruktiven Urologie. Diese Debatte konzentriert sich auf die Vorteile der Aufrechterhaltung der antegraden Blutversorgung des Corpus spongiosum.

Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie, in der Exzision und primäre Anastomose (EPA) mit der Harnröhrenplastik mit Wangenschleimhauttransplantaten verglichen wurden, ergab eine höhere Rate an reduzierter Eichelfüllung in der EPA-Gruppe [29]. Da wir mehr über den Einfluss von Testosteron auf die Ergebnisse einer Harnröhrenplastik erfahren, wird es interessant sein zu sehen, ob Testosteron nicht nur die Ergebnisse, sondern auch Ansätze zur Harnröhrenrekonstruktion verändert.

7. Schlussfolgerung

Die Vaskularität innerhalb der Harnröhre und des Corpus spongiosum wird durch Androgenwege vermittelt. Darüber hinaus scheint es, dass eine große Anzahl von Männern mit Harnröhrenstrikturen an TD leiden. Eine Ergänzung mit Testosteron scheint in Tiermodellen die Harnröhrenvaskularität zu verbessern. Da sich dieser Forschungsbereich immer weiter entwickelt, werden wir hoffentlich mehr über die Ursachen von Harnröhrenstrikturen und den Einfluss von Testosteron auf chirurgische Ergebnisse erfahren.

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