Die Architektur des menschlichen Gedächtnisses: Erkenntnisse aus Aufzeichnungen menschlicher Einzelneuronen

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ueli Rutishauser,1,2,3 Leila Reddy,4,5 Florian Mormann,6 und Johannes Sarnthein7,8

1 Abteilung für Neurochirurgie, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California 90048,

2 Center for Neural Science and Medicine, Department of Biomedical Sciences, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California 90048,

3 Abteilung für Biologie und Bioingenieurwesen, California Institute of Technology, Pasadena, California 91125,

4 Université de Toulouse, Centre de Recherche Cerveau et Cognition, Toulouse, 31052, Frankreich,

5 Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, 31052, Frankreich,

6 Klinik für Epileptologie, Universitätsklinikum Bonn, 53105 Bonn, Deutschland,

7 Klinik für Neurochirurgie, Universitätsspital und Universität Zürich, 8091 Zürich, Schweiz, und

8 Zentrum für Neurowissenschaften Zürich, Universität Zürich und ETH Zürich, 8057 Zürich, Schweiz

Die Entschlüsselung der Mechanismen des menschlichen Gedächtnisses ist ein zentrales Ziel der Neurowissenschaften, sowohl aus Sicht der Grundlagenbiologie des Gedächtnisses als auch hinsichtlich seiner translationalen Relevanz. Hier überprüfen wir einige Beiträge, die Aufzeichnungen von Neuronen bei Menschen, denen Elektroden für klinische Zwecke implantiert wurden, zu diesem Ziel geleistet haben. Aufzeichnungen aus dem medialen Temporallappen, einschließlich des Hippocampus, zeigen die Existenz von zwei Klassen von Zellen: diejenigen, die hochselektive und unveränderliche Darstellungen abstrakter Konzepte codieren, und gedächtnisselektive Zellen, deren Aktivität mit Vertrautheit und episodischem Abruf zusammenhängt. Erkenntnisse aus der Beobachtung dieser Zellen beim Verhalten von Menschen beinhalten, dass semantische Repräsentationen vor episodischen Repräsentationen aktiviert werden, dass Gedächtnisinhalt und Gedächtnisstärke getrennt sind und dass die Aktivität beider Zelltypen mit subjektivem Bewusstsein zusammenhängt, wie es von einem Substrat für deklaratives Gedächtnis erwartet wird . Visuell selektive Zellen können mehrere Sekunden lang dauerhaft aktiv bleiben und damit ein zelluläres Substrat für das Arbeitsgedächtnis beim Menschen offenbaren. Eine übergreifende Erkenntnis ist, dass der neuronale Code des menschlichen Gedächtnisses auf der Ebene einzelner Neuronen interpretierbar ist. Gemeinsam beginnen Studien zur intrakraniellen Aufzeichnung, Aspekte der Bausteine ​​des menschlichen Gedächtnisses auf Einzelzellebene aufzudecken. Diese Arbeit schlägt einerseits eine Brücke zur Arbeit auf zellulärer Ebene bei Tieren und andererseits zur umfangreichen Literatur zur nichtinvasiven Bildgebung beim Menschen. Im weiteren Sinne ist diese Arbeit ein Schritt in Richtung eines detaillierten mechanistischen Verständnisses des menschlichen Gedächtnisses, das für die Entwicklung von Therapien für menschliche Gedächtnisstörungen erforderlich ist.

Schlüsselwörter: Einzelneuron; menschliches Gedächtnis; Hippocampus; Amygdala; entorhinaler Kortex; episodisches Gedächtnis

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Einführung

Wie kommt es, dass das Erinnern an markante autobiografische Ereignisse zu der phänomenologischen Erfahrung des „Erinnerns“ (Tulving, 2002) führt, die von einer Vielzahl von damit verbundenen Erinnerungen an das, was wir damals fühlten, was wir rochen und was jemand gesagt hat, begleitet wird? zu uns? Ein einzigartiger Einblick in diese grundlegenden Fragen wurde durch die Aufzeichnung einzelner Neuronen bei menschlichen Patienten gewonnen, denen Elektroden für klinische Zwecke implantiert wurden (Engel et al., 2005; Suthana und Fried, 2012; Johnson und Knight, 2015; Rutishauser, 2019). Diese Technik ermöglicht es Forschern, die Aktivität einzelner Neuronen in Bereichen des menschlichen Gehirns zu beobachten, die für das Gedächtnis entscheidend sind (Fried et al., 2014), während Patienten Aufgaben ausführen, bei denen sie ihre subjektiven Erfahrungen berichten, z. B. mit welcher Zuversicht sie glauben, dass ein Gesicht gezeigt wird ist vertraut. Diese Arbeit beginnt damit, die Bausteine ​​des menschlichen Gedächtnisses aufzudecken (Quiroga, 2012, 2019; Rutishauser, 2019) und dadurch Merkmale der Gedächtnisorganisation zu identifizieren, die möglicherweise einzigartig menschlich sind, und andere, die mit anderen Arten geteilt werden, wodurch eine Brücke zur breitere Literatur.

Bei der Beschreibung dieser Studien heben wir auch die Nützlichkeit von Verhaltensberichten hervor. Deklarative Erinnerungen sind Erinnerungen, deren Inhalt ins Bewusstsein steigt, sodass ihre Existenz „erklärt“ werden kann, ein Merkmal des Gedächtnisses, das direkt am Menschen untersucht werden kann. Die Bedeutung der phänomenologischen Erfahrung des Abrufens eines episodischen Gedächtnisses (dh „mentale Zeitreise“) (Boyer, 2008; Suddendorf et al., 2009) für die menschliche Kognition wird durch die tiefgreifende Wirkung seines Verlusts aufgrund von Läsionen oder neurodegenerativen Erkrankungen deutlich Störungen. Die Aufzeichnung von einzelnen Neuronen beim Menschen bietet eine einzigartige Gelegenheit, die zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln, sodass wir schließlich in der Lage sein könnten, neue Behandlungsmethoden für diese gefürchteten Störungen des menschlichen Geistes zu entwickeln.

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Bausteine ​​des episodischen Gedächtnisses: gedächtnisselektive Zellen

Neuronen innerhalb des menschlichen MTL signalisieren, ob Stimuli neu oder vertraut sind (Fried et al., 1997; Rutishauser et al., 2006, 2008; Viskontas et al., 2006), wodurch ein einzelnes Neuronensubstrat für dieses Kernmerkmal von episodisch offenbart wird Erinnerung. Die detaillierte Charakterisierung dieser Neuronen war aus mehreren Gründen ein Hauptaugenmerk. Erstens tritt ein bestimmtes Ereignis nur einmal auf und erfordert daher eine schnelle Plastizität. Zweitens ist die erfolgreiche Erkennung von Neuheit eine Voraussetzung für die Kodierung, wodurch Neuheitssignale (Knight, 1996) als Signale dienen können, die eine Kodierung anzeigen. Drittens wird die Vertrautheit abgestuft: Ein Stimulus kann entweder vage vertraut sein ohne assoziierte Attribute oder sehr vertraut mit vielen assoziierten Attributen (Erinnerung). Viertens müssen Subjekte, damit eine Erinnerung deklarativ ist, in der Lage sein, das Vorhandensein oder Fehlen einer Erinnerung zu erklären. Daher müsste eine neuronale Neuheits-/Vertrautheits-bezogene Reaktion das Bewusstsein oder das subjektive Vertrauen vorhersagen, um für das deklarative Gedächtnis relevant zu sein. Einzelne Neuronkorrelate vieler dieser Eigenschaften wurden nun identifiziert.

Die Antwort gedächtnisselektiver Zellen unterscheidet zwischen neuen und vertrauten Stimuli. Solche Zellen wurden im gesamten MTL identifiziert, einschließlich des Hippocampus, der Amygdala, des entorhinalen Cortex und des parahippocampalen Cortex. Zwei Arten von gedächtnisselektiven Zellen wurden identifiziert: ein Neuheitstyp und ein Vertrautheitstyp, die ihre Reaktion im Vergleich zur Grundlinie auf neue bzw. vertraute Reize erhöhen (Abb. 1A). Die Antworten dieser Zellen sind mit den vier oben umrissenen Kriterien kompatibel. Erstens drücken sie Single-Trial Learning aus (Rutishauser et al., 2006; Kaminski et al., 2018). Zweitens zeigt die Phasenkopplung an Theta-Oszillationen des neuartigen Typs von gedächtnisselektiven Zellen den Erfolg oder Misserfolg der Kodierung an (Rutishauser et al., 2010). Drittens wird ihre Reaktion abgestuft, wobei Antworten, die sowohl von Vertrautheit als auch von erfolgreichem Abrufen eines assoziierten Stimulus begleitet werden, größer sind als diejenigen, die nur von Vertrautheit, aber keinem Abrufen einer zuvor erlernten Assoziation begleitet werden (Abb. 1D). Dieser Effekt wurde sowohl für den Cued Recall von gepaarten Items (Staresina et al., 2019; Derner et al., 2020) als auch für den Cued Recall von räumlichen Quellen (Rutishauser et al., 2008) nachgewiesen. Viertens unterscheidet die Reaktion gedächtnisselektiver Zellen zwischen ansonsten identischen richtigen Entscheidungen, die entweder mit hoher oder niedriger subjektiver Sicherheit getroffen werden (Abb. 1B) (Rutishauser et al., 2015). Zusammengenommen zeigt dies, dass die Reaktion von gedächtnisselektiven Zellen im menschlichen MTL wahrscheinlich das episodische Gedächtnis widerspiegelt. Ein wichtiges nächstes Ziel ist es, zu bestimmen, wie das von gedächtnisselektiven Zellen getragene Signal berechnet wird und wo die von diesen Zellen ausgedrückte Plastizität auftritt.

Die Antworteigenschaften von speicherselektiven Zellen stellen Einschränkungen dafür bereit, wie das Signal, das sie tragen, berechnet werden könnte. Erstens ist ihre Reaktionslatenz lang: ihre Reaktion unterscheidet sich zwischen den neuen und vertrauten Stimuli, beginnend bei 450 ms nach Beginn des Stimulus. Im Vergleich zu den Antwortlatenzen von Neuronen im sensorischen Neocortex ist dies langsam und für einige Verhaltensweisen wie grundlegende Kategorisierung zu spät (Thorpe et al., 1996). Stattdessen deutet diese lange Latenz darauf hin, dass das von gedächtnisselektiven Zellen übertragene Signal mit dem deklarativen Gedächtnis zusammenhängt, das auf einer langsameren Zeitskala arbeitet. Untermauert wird diese Ansicht, dass mit dem Kopfhaut-EEG aufgezeichnete evozierte Potenziale, die mit dem deklarativen Gedächtnis zusammenhängen (z. B. N400 oder die späte negative Komponente), mit ähnlich langen Latenzen auftreten (Mormann et al., 2005). Zweitens sind die meisten Neuronen mit Vertrautheits-/Neuheitsreaktionen in der MTL nicht auf Gedächtnisinhalte abgestimmt (Abb. 1C).

Zusätzlich zur Codierung von Neuheit/Vertrautheit im Wiedererkennungsgedächtnis wurden auch gedächtnisselektive Reaktionen während des Cued-Retrieval in assoziativen Gedächtnisaufgaben beobachtet (Abb. 1D). Bei dieser Aufgabe wurde eine Art von gedächtnisselektiver Zelle identifiziert, die signalisiert, ob ein mit einem Hinweis verbundener Stimulus abgerufen wurde oder nicht, aber nicht, welche Identität das abgerufene Element hatte (Staresina et al., 2019). Eine Gesamtschlussfolgerung aus diesen Aufzeichnungen ist, dass das menschliche MTL einen orthogonalen Code für Gedächtnisinhalte und Vertrautheit enthält (Rutishauser et al., 2015; Staresina et al., 2019; Derner et al., 2020).

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Bausteine ​​des episodischen Gedächtnisses: semantisch invariante Konzeptzellen

Die Reaktion vieler Neuronen in der menschlichen Amygdala, im Hippocampus, im entorhinalen Kortex und im parahippocampalen Kortex hängt mit der visuellen Interpretation von Stimuli auf hoher Ebene zusammen. Es wurde ein Kontinuum solcher Zellen entdeckt (siehe z. B. Abb. 2A–C), von relativ breit abgestimmten Kategoriezellen über spärlich abgestimmte Zellen, die semantische Konzepte signalisieren, bis hin zu sehr spärlichen und invarianten Konzeptzellen, die reagieren, wann immer a Bild zeigt eine bestimmte Person. Wir bezeichnen solche Zellen zusammenfassend als „visuell selektiv“, was jedoch nicht implizieren soll, dass diese Zellen nicht auch auf andere Modalitäten ansprechen (Quiroga et al., 2009). Der am breitesten abgestimmte Typ visuell selektiver Zellen sind Kategorieneuronen (Abb. 2C), die jedes Mal reagieren, wenn ein Bild gezeigt wird, das zu einer bestimmten breiten visuellen Kategorie gehört (Kreiman et al., 2000). Beispiele für Kategorieneuronen sind Neuronen, die auf Gesichter (Minxha et al., 2017), Tiere (Mormann et al., 2011), Außenaufnahmen (Mormann et al., 2017), Früchte (Minxha et al., 2020) und verschiedene andere Objektkategorien (Reber et al., 2019). Die Reaktion von Kategoriezellen ist unempfindlich dafür, ob ein Stimulus neu oder vertraut ist und ob ein Stimulus mit hoher oder niedriger Zuverlässigkeit abgerufen wurde (Rutishauser et al., 2015); dies schließt eine kurzzeitige Wiederholungsunterdrückung nicht aus (Pedreira et al., 2010; Minxha et al., 2020). Das andere Extrem von Selektivität und Invarianz sind „Konzeptzellen“, die nur kurz aktiv werden, wenn ein bestimmtes Konzept auf hoher Ebene gezeigt wird (Quiroga et al., 2005). Solche Zellen können sich relativ schnell entwickeln, wie durch Zellen gezeigt wird, die auf Experimentatoren reagieren, die dem Subjekt zuvor unbekannt waren (Abb. 2B). Die meisten Konzeptzellen reagieren auf Konzepte, die der Person, von der das Neuron stammt, persönlich bekannt sind (Viskontas et al., 2009). Während die Reaktion von Konzeptzellen spärlich ist, sind diese Zellen nicht selten: Es wurde geschätzt, dass 2–5 Millionen MTL-Zellen auf ein bestimmtes Konzept ansprechen (Waydo et al., 2006).

Die Reaktion visuell selektiver Zellen zeigt an, ob ein bestimmter Stimulus in das bewusste Bewusstsein des Subjekts eingetreten ist, wie im subjektiven Bericht angegeben (Kreiman et al., 2002; Quiroga et al., 2008, 2014; Rey et al., 2014; Reber et al., 2017). Je weiter vorne in der MTL sich eine Konzeptzelle befindet, desto wahrscheinlicher ist es, dass ihre Aktivität mit dem Bewusstsein kovariiert (Reber et al., 2017; Fu und Rutishauser, 2018). Die Ansicht, dass Reaktionen visuell selektiver Zellen mit dem aktuellen Inhalt des Bewusstseins zusammenhängen, wird zusätzlich durch den Befund gestützt, dass Kategoriezellen in dichten Szenen die kategoriale Identität des aktuell wahrgenommenen Stimulus signalisieren, ein Befund, der sowohl offen als auch verdeckt gilt Aufmerksamkeit (Minxha et al., 2017). Visuell selektive Zellen scheinen daher gut geeignet zu sein, deklarative Erinnerungen zu kodieren, also Erinnerungen, die ins Bewusstsein gestiegen sind

Die Zeit, die zwischen dem Einsetzen eines Stimulus und einer unterschiedlichen Reaktion visuell selektiver Zellen vergeht, beträgt 300 ms (Mormann et al., 2008; Rutishauser et al., 2015). Die Latenz, bis eine einzelne Zelle zu reagieren beginnt, ist umgekehrt proportional zu ihrer Selektivität, wobei selektivere Reaktionen später auftreten (Mormann et al., 2008). Dies ist spät im Vergleich zu Reaktionen in sensorischen Bereichen, die mit ähnlichen Techniken gemessen wurden (Self et al., 2016), aber früher als die von gedächtnisselektiven Zellen (oben diskutiert). Diese lange Latenz wird auch von einem Reiz erwartet, der ins Bewusstsein gestiegen ist (Mashour et al., 2020) und stimmt mit den bekannten Reaktionslatenzen von gedächtnisbezogenen ERPs überein (Mormann et al., 2005).

Diese Daten haben zu der Hypothese geführt, dass visuell selektive Zellen semantische Erinnerungen darstellen (Rutishauser, 2019), die wiederum die Bausteine ​​episodischer Erinnerungen sind (Quiroga, 2012). Weitere Belege für diesen Vorschlag liefert die Analyse einer großen Anzahl einzelner Neuronen auf Populationsebene (Reber et al., 2019). Diese Analyse ergab, dass die Reaktion visuell selektiver Zellen zwischen Instanzen eines gegebenen semantischen Konzepts verallgemeinert wurde. Während einige durch Zellen repräsentierte semantische Konzepte relativ weit gefasst waren ("Nahrungsmittel"), waren andere enger ("Käse", siehe Fig. 2A). Ob eine gegebene Zelle auf einen gegebenen Stimulus reagiert oder nicht, konnte in der Tat mit hoher Genauigkeit aus der semantischen Bezeichnung eines Stimulus vorhergesagt werden (Abb. 2A). Bemerkenswerterweise war die Antwort der Zellen nicht „alles oder nichts“. Vielmehr lässt sich die Reaktion am besten als Abstimmkurve im semantischen Raum mit abgestuften Reaktionen auf verschiedene Instanzen (Stimuli) aus einer bestimmten semantischen Kategorie beschreiben (z. B. eine Zelle, die unterschiedlich stark auf ein Bild mit kurzen Hosen und einer roten Jacke reagiert; vgl Abb. 2A, obere Reihe). Dies ist eine wichtige neue Erkenntnis, die die Hypothese stützt, dass visuell selektive Zellen semantische Erinnerungen darstellen und als solche ein zentraler Bestandteil des Engramms sind. Diese Ansicht wird jedoch durch zwei neuere Studien in Frage gestellt, die die Reaktionen von Konzeptneuronen auf unterschiedliche persönliche Identitäten als binär und nicht als abgestuft beschreiben (Rey et al., 2018, 2020). Zukünftige Arbeiten sind erforderlich, um ein besseres Verständnis der Therapien zu entschlüsseln, unter denen visuell selektive Zellreaktionen als binär oder abgestuft konzipiert werden können, insbesondere, ob diese funktionell unterschiedliche Untergruppen von Zellen darstellen und ob diese beiden Zelltypen eine unterschiedliche Rolle bei der Erklärung spielen Erinnerung.

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Kodierung von Assoziationen

Das Gedächtnis verbindet verschiedene Aspekte des Erlebens miteinander. Eine episodische Erinnerung könnte beispielsweise sein, dass ich Person X am Ort Y zum Zeitpunkt Z getroffen habe. Visuell selektive Zellen stellen für sich genommen eine Codierung von Assoziationen dar: Wenn zwei Reize konzeptionell verwandt sind, aktivieren sie dieselbe Zelle (dh alle zugehörigen Reize). auf das gleiche semantische Konzept). Diese Eigenschaft gilt auch für weniger stark abgestimmte Zellen: Wenn eine solche Zelle auf mehrere scheinbar nicht verwandte Stimuli reagiert (z. B. zwei verschiedene Basketballspieler, die in derselben Mannschaft spielen), sind diese Stimuli tatsächlich konzeptionell verwandt, wie eine Analyse zeigt, wie oft die zwei semantische Konzepte treten gemeinsam auf (De Falco et al., 2016). Diese Stimmungsverbreiterung kann experimentell induziert werden: Die wiederholte Paarung eines responsiven und eines nicht-responsiven Konzepts führt zu einer Verbreiterung der Stimmung einer einzelnen Zelle, die als Ergebnis des Lernens beginnt, auch auf das nicht-antwortauslösende Konzept zu reagieren (Ison et al., 2015). Assoziative Codierung wurde auch im zeitlichen Bereich beobachtet: Wenn eine Versuchsperson lernt, dass auf ein Bild von Konzept X immer das von Konzept Y folgt, beginnt die auf Y reagierende Zelle bereits in der Verzögerungszeit zu feuern, bevor Bild Y erscheint (Reddy et al ., 2015). Zu beachten ist, dass die Zeitskala der Plastizität in den oben diskutierten Daten relativ lang ist (mehrere Studien). Somit treten diese Änderungen auf der zeitlichen Skala auf, die von semantischen, aber nicht episodischen Erinnerungen erwartet wird, die auf Lernen durch einmalige Versuche beruhen. Zusammen zeigen diese Daten, dass die von visuell selektiven Zellen gebildeten Repräsentationen plastisch sind, wie es von einer semantischen Repräsentation erwartet wird, die das episodische Gedächtnis unterstützt.

Die zweite Form des assoziativen Gedächtnisses, die untersucht wurde, ist der Cued Retrieval: Nach dem Lernen von Paaren (z. B. Gesicht-Name-Paaren) wird eines der Elemente (z. B. das Gesicht) gezeigt und die Versuchsperson versucht, den gepaarten Stimulus abzurufen (z. B. der Name). Aufzeichnungen im entorhinalen Kortex (Staresina et al., 2019) zeigen Zellen, die den Inhalt des abgerufenen Stimulus (der Name im obigen Beispiel) signalisieren (Abb. 2D, E). Die Wiederherstellung des abgerufenen Speicherinhalts, nachdem der Hinweis gezeigt wurde, ist ausreichend stark, um eine Dekodierung der abgerufenen Erinnerung zu ermöglichen. In der Tat haben frühere Arbeiten gezeigt, dass die Wiederherstellung über Neuronen hinausgeht, die speziell auf abgerufene Gedächtnisinhalte abgestimmt sind: Der neuronale Zustand ("neuronaler Kontext"), der zum Zeitpunkt der Codierung vorhanden war, wird bei erfolgreicher Erinnerung tendenziell wiederhergestellt (Jang et al., 2017). Folkerts et al., 2018. Zusammengenommen enthüllt diese Arbeit ein einzelnes Neuron-Korrelat der Wiederherstellung und liefert damit eine empirische Grundlage für eine Schlüsseltheorie darüber, wie das episodische Gedächtnis organisiert ist (Howard et al., 2005; Polyn et al., 2009).

Anhaltende Aktivität als Mechanismus für das Arbeitsgedächtnis (WM)

Einige MTL-Zellen können mehrere Sekunden lang anhaltend aktiv bleiben, während die Probanden den bevorzugten Stimulus der Zelle bei MW aktiv halten, ein Befund, der erstmals 2017 unabhängig voneinander von zwei Gruppen berichtet wurde (Kaminski et al., 2017; Kornblith et al., 2017). Die Dekodierung aus solchen dauerhaft aktiven Zellen ermöglicht die Dekodierung des Inhalts von WM (Kaminski et al., 2020). Auch nimmt die Aktivität der Zellen in Abhängigkeit von der Gedächtnisbelastung ab, wie es von einer Darstellung des Kurzzeitgedächtnisses erwartet wird (Kaminski et al., 2017), und ihre Reaktionsstärke sagt voraus, ob das Gedächtnis später erfolgreich abgerufen wird (Kornblith et al ., 2017). Dieses Aktivierungsmuster unterscheidet sich von dem, das in einem typischen Experiment zu sehen ist, in dem diese Zellen eine transiente Aktivierung zeigen, die 500 ms nach Beginn des Stimulus andauert. Während WM-Aufgaben behalten anhaltend aktive visuell selektive Zellen ihre Selektivität und Präferenz bei, sodass der Stimulus, für den sie während der Stimuluspräsentation selektiv sind, während der Aufrechterhaltung mehrere Sekunden lang gleich bleibt, wenn kein Bild gezeigt wird (Abb. 3A–C). Etwa 50 Prozent der Konzeptzellen weisen eine solche kontinuierliche inhaltsselektive Aktivierung auf. Der zweite Typ persistent aktiver Zellen wurde im Hippocampus entdeckt: Zellen, deren persistente Aktivität als Funktion der Belastung zunimmt, die aber ansonsten nicht inhaltsselektiv sind (Abb. 3D). Zusammen zeigen diese Studien, dass das Substrat für das Langzeitgedächtnis auch MW unterstützen kann. Allgemeiner gesagt enthüllt diese Arbeit ein zelluläres Substrat für menschliches MW: das von dauerhaft aktiven Zellen. Die elektrophysiologischen Eigenschaften dieser menschlichen Zellen scheinen denjenigen zu ähneln, über die seit den frühesten Studien dieser Art im Makaken-Frontallappen (Fuster und Alexander, 1971) oder kürzlich in Nagetier-MTL (Masuda et al., 2020) berichtet wurde, außer dass hier ihre Abstimmung gilt eher semantische Konzepte auf hoher Ebene als räumliche Orte.

Es mag paradox erscheinen, dass Zellen im menschlichen MTL MW unterstützen würden, da das MTL für MW nicht unbedingt notwendig ist. Während dies für viele Aufgaben gilt (Squire et al., 2004), weisen Menschen mit MTL-Läsionen unter schwierigeren Umständen, wie z. B. Störungen durch Ablenker oder hohe Gedächtnisbelastung, MW-Defizite auf (Jeneson und Squire, 2012). Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die MTL die Aufrechterhaltung visuell-räumlicher Beziehungen zwischen Objekten mit ausreichender Genauigkeit bei WM unterstützen kann (Alvarez und Cavanagh, 2004). Beweise für die Rolle des MTL bei der Aufrechterhaltung des MW können auch auf Feldpotentialebene gesehen werden: Sowohl anhaltende Theta-Band-Aktivität im MTL als auch Theta-vermittelte PFC-MTL-Interaktionen sind im MTL während der Aufrechterhaltung des MW prominent (Johnson et al. , 2018). Auf dieser Grundlage stellen wir die Hypothese auf, dass die anhaltend aktiven MTL-Zellen beim Menschen MW unter diesen herausfordernderen Umständen unterstützen, in denen rein sensorische Repräsentationen nicht mehr ausreichen, um ein Gedächtnis aufrechtzuerhalten. Die Assoziation von visuell selektiver MTL-Zellaktivität mit bewusster Wahrnehmung lässt eine weitere Hypothese zu: dass diese Zellen WM-Inhalte darstellen, die derzeit im Bewusstsein aktiv sind, eine aktive Form von WM, die seit langem als von anderen Formen von WM, wie z aktiviertes Langzeitgedächtnis in theoretischen Modellen von MW (Cowan, 1988; Kaminski und Rutishauser, 2020). Während viele Aspekte dieser Beziehung noch untersucht werden müssen, bietet diese Identifizierung eines zellulären Substrats von MW, das semantisch selektiv ist, viele Möglichkeiten, diese wichtigen kognitiven Modelle direkt zu testen und zu verfeinern.

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Von Erinnerungen zu Entscheidungen

Wie werden Repräsentationen von Erinnerungen in der MTL verwendet, um Entscheidungen zu treffen? Neuroimaging zeigt mehrere kortikale Bereiche, die gedächtnisbezogene Wahlsignale tragen könnten (Simons und Spiers, 2003; Rugg und Vilberg, 2013), einschließlich des medialen frontalen Kortex (MFC) und des linken hinteren parietalen Kortex (Wagner et al., 2005); unser Fokus liegt hier auf der MFC (für Ergebnisse zur PPC siehe Rutishauser et al., 2018). Bei Nagetieren erhält die MFC monosynaptische Verbindungen von hippocampalen Neuronen, und diese Verbindungen sind kausal relevant für das Treffen von gedächtnisbasierten Entscheidungen während der räumlichen Navigation (Spellman et al., 2015; Tamura et al., 2017).

Neuronen innerhalb des menschlichen präsupplementären motorischen Bereichs und des dorsalen ACC signalisieren Entscheidungen darüber, ob ein Stimulus in einer Erkennungsgedächtnisaufgabe neu oder vertraut ist (Minxha et al., 2020), eine Rolle, die sich von der traditionell untersuchten Rolle der MFC bei der kognitiven Kontrolle unterscheidet und Leistungsüberwachung (Fu et al., 2019). Die Neuronen signalisierten diese Entscheidungen unabhängig von der Modalität der motorischen Ausgabe in einem abstrakten Format, was darauf hinweist, dass ihre Reaktion eher eine abstrakte Wahlrepräsentation als motorische Aktionen widerspiegelt. Die Neuronen, die gedächtnisbasierte Entscheidungen signalisierten, unterschieden sich weitgehend von denen, die Wahrnehmungsentscheidungen signalisierten. Außerdem passten Neuronen, die gedächtnisbasierte Wahlsignale trugen, ihre Phasenkopplung flexibel an hippocampale Theta-Oszillationen an: Sie erhöhten ihre Phasenkopplung nur dann, wenn eine Entscheidung Zugriff auf das Gedächtnis erforderte. Schließlich signalisieren gedächtnisbasierte Wahlzellen eher die Entscheidung über die Erinnerung als über die Erinnerung selbst: Bei Fehlern sagte die Aktivität der Zellen die Wahl der Versuchsperson voraus, unabhängig davon, ob sie wahr oder falsch war. Zusammen zeigt diese Arbeit einen Mechanismus, durch den kortikale Entscheidungsprozesse flexibel mit der MTL interagieren.

Ausblick: Neue Technologie zur Aufzeichnung einzelner menschlicher Neuronen?

Die oben diskutierten Aufzeichnungen stützen sich auf Hybridelektroden (Cash und Hochberg, 2015), die eine Aufzeichnung von Mikrodrähten bei Patienten mit Epilepsie ermöglichen, bei denen Tiefenelektroden zur Lokalisierung ihres Anfallsherdes platziert werden (Babb et al., 1973). Die Mehrzahl der Studien verwendet Varianten der Behnke-Fried-Elektrode (Fried et al., 1999), die seit vielen Jahren im Routineeinsatz ist. Diese Elektrode besteht aus 8 oder 9 Mikrodrähten, die aus der Spitze einer Tiefenelektrode herausragen. Diese Drähte treten unkontrolliert aus dem Träger aus, wodurch ihre Verwendung als Tetroden zur Verbesserung der Spike-Sortierung oder zur Berechnung der Stromquellendichte verhindert wird. Eine bemerkenswerte Entwicklung in diese Richtung sind Tetroden beim Menschen (Despouy et al., 2020), die eine verbesserte Ausbeute und Isolationsqualität versprechen. Ein wichtiger nächster Meilenstein wird darin bestehen, neuere Aufzeichnungsmethoden mit hoher Dichte anzupassen und sicher einzusetzen, die es ermöglichen, gleichzeitig Hunderte oder Tausende von Neuronen aufzuzeichnen (Juavinett et al., 2019). Dieser große Schritt ist eine zentrale Herausforderung für das Gebiet, da erhebliche Anstrengungen erforderlich sind, um die Sicherheit dieser Technologie für den menschlichen Gebrauch nachzuweisen.

Zusammenfassend haben wir in diesem Review zwei große Klassen von Zellen in der menschlichen MTL diskutiert: diejenigen, die selektiv auf bestimmte Teilmengen von Stimuli reagieren, und diejenigen, die zwischen verschiedenen Aspekten des Gedächtnisses unterscheiden. Letztere Gruppe ist nicht inhaltsselektiv: Sie signalisiert beispielsweise, ob ein Stimulus neu oder vertraut ist oder ob ein zugehöriges Attribut abgerufen wurde oder nicht. Die Aktivität dieser Zellen ändert sich nach einer einmaligen Exposition und sagt Aspekte deklarierter subjektiver menschlicher Erfahrungen voraus, wie z. B. das Vertrauen und das Erinnerungserlebnis. In Modellen des deklarativen Gedächtnisses (Yonelinas, 2001; Wixted, 2007) werden häufig Entscheidungsvariablen angenommen, die ansonsten inhaltslose „Erinnerungsstärke“ signalisieren. Die von speicherselektiven Zellen in der MTL übertragenen Signale teilen viele der Eigenschaften, die von solchen Modellen vorhergesagt werden, wodurch eine enge Wechselwirkung zwischen Theorie und Experimenten auf Schaltungsebene ermöglicht wird.

Sind visuell selektive Zellen im menschlichen MTL eine Art „Ortszelle“ (wie sie bei Nagetieren zu finden ist) im kognitiven Raum, der von unseren semantischen Erinnerungen gebildet wird (Lisman et al., 2017)? Während es viele auffällige Ähnlichkeiten gibt (für Details siehe Quiroga, 2012), gibt es auch auffällige Unterschiede, die diese Analogie in Frage stellen. Ein bemerkenswertes Merkmal visuell selektiver Zellen beim Menschen ist ihre Kontextunabhängigkeit, einschließlich der Aktivität während der allerersten Exposition gegenüber einem neuartigen Stimulus. Dies unterscheidet sich von Ortszellen in Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten, die stark kontext- und verhaltensabhängig sind (Anderson und Jeffery, 2003; Courellis et al., 2019). Beispielsweise hängt das Abfeuern von Ortszellen von der Bewegungsrichtung ab, und Änderungen der Umgebung oder der Aufgabenziele können zu einer vollständigen Neuzuordnung führen. Während diese Frage systematischer untersucht werden muss, gibt es entscheidende Unterschiede zwischen den Eigenschaften dieser beiden Zelltypen.

Ganzhirn-fMRT-Studien haben bemerkenswerte Muster der semantischen Abstimmung offenbart, die den menschlichen Kortex kacheln (Huth et al., 2016). Diese Muster werden auf verschiedenen Ebenen semantischer Abstraktion gesehen, was daran erinnert, wie visuell selektive Zellen auf semantische Konzepte reagieren. Eine faszinierende offene Frage ist, ob diese beiden Ergebnisse, die auf sehr unterschiedlichen Beobachtungsebenen gemacht wurden, Ausdruck derselben Phänomene sind. Zukünftige Arbeiten sind erforderlich, um festzustellen, ob die Versuche, auf die eine semantisch abgestimmte Zelle in der MTL reagiert, die gleichen Versuche sind wie diejenigen, auf die die entsprechenden Teile des Kortex aktiv werden, wie durch fMRT bewertet. Wenn dies der Fall ist, könnte dies darauf hindeuten, dass VS-Zellen in der MTL, die semantisch abgestimmt sind, Zellen sind, die auf kortikale Aktivitätsmuster „indizieren“ oder „zeigen“, die Gedächtnisinhalte darstellen, eine seit langem theoretisierte Funktionsweise des Hippocampus (Teyler und Rudy, 2007). .

Abschließend ist unbedingt darauf hinzuweisen, dass ohne Arbeiten im Tiermodell die seltenen und erlesenen Möglichkeiten der invasiven Erfassung beim Menschen (die zu allen hier diskutierten Ergebnissen geführt haben) nicht sinnvoll genutzt werden könnten. Tatsächlich ergänzen sich diese beiden Ansätze: Eine Schlüsselrolle für invasive Experimente beim Menschen besteht darin, eine Brücke zwischen den Arten zu schlagen, indem die Relevanz bestimmter Phänomene für das menschliche Gedächtnis, Verhalten und Krankheiten festgestellt wird. Als Ergebnis solcher Verknüpfungen können die identifizierten Mechanismen dann im Detail auf molekularer und zellulärer Ebene in Modelltieren (Kandel et al., 2014) auf eine Weise angelegt werden, die beim Menschen unmöglich oder unethisch ist, es aber gleichzeitig ist aufgrund der nachgewiesenen Verbindungen zwischen den Arten von unmittelbarer Bedeutung.

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