Das Dopaminsystem: Erkenntnisse zwischen Niere und Gehirn Ⅲ

Modifikationen der Gehirn-DA in Tiermodellen

DerVerringerung der Nierenfiltration bei CKDführt zu einemAnsammlung der gelösten Stoffedie normalerweise über das Blut ausgeschieden würden: die urämischen Toxine. Letzteres könnte damit zusammenhängenneurologische Manifestationen[124]. Im Jahr 2012 wurden von der European Uremic Toxin Work Group (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) 146 gelöste Urämie-Retentionsstoffe identifiziert und in kleine wasserlösliche Verbindungen, proteingebundene Verbindungen und Zwischenmoleküle eingeteilt (Peptide) bei Patienten mit CKD.

Für die Untersuchung urämischer Toxine und Auswirkungen auf das Gehirn stehen mehrere CNI-Tiermodelle zur Verfügung. Einige davon wurden getestetkognitive LeistungUndDA-System. Hier werden wir die folgenden Daten kurz diskutierenModelle von CKD: (i) 5/6 Nephrektomie, (ii) adeninreiche Ernährung, (iii) DOCA-Salzhypertensive Tiere, (iv) Doxorubicin-Injektion, (v)diabetische Tiere,(vi) BBS-Tiermodelle. Darüber hinaus (vii) werden wir kurz die Auswirkungen von urämischen Toxinen diskutieren, die in Tiermodellen auf DA-Neuronen injiziert wurden.

NEUE HERBAL CISTANCHE-FORMULIERUNG – NATÜRLICHE ART ZUR BEHANDLUNG VON CNI

1.Nierennephrektomiehat nur geringe Auswirkungen auf Noradrenalin, DA oder Serotonin im Gehirn [125]. Gehirnsynaptosomen von Tieren mit Nierennephrektomie zeigten jedoch einen niedrigeren Vmax von Tyrosinhydroxylase (TH), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzymschritt für die DA-Synthese [126]. Darüber hinaus zeigen Tiere mit Nephrektomie eine Veränderung der Gehirnaktivität (indiziert durch die cFOS-Expression) im SN, wo DA-Neuronen vorhanden sind [127]. Im Gegensatz dazu zeigten nephrektomierte Mäuse einen signifikant erhöhten Noradrenalin- und DA-Wert im Gehirn (128).

2. Adeninreiche Ernährung, ein CKD-Modell, veränderte die TH-Färbung im Mittelhirn und im Striatum nicht [129].

3. DOCA-Salz- und renal hypertensive Ratten zeigten leicht verringerte Aktivitäten von TH- und DA-Beta-Hydroxylase im Gehirn [130].

4. Eine einzelne Injektion von Doxorubicin (ein CKD-Modell) führte zu einer Hemmung der Aktivität des DA-Systems, insbesondere im Hippocampus, mit möglichen Störungen der kognitiven Funktionen [131].

5. Tiermodelle für Prädiabetes wie transgene PED/PEA- und Prep1-KO-Mäuse entwickeln eine Form des Parkinson-ähnlichen Syndroms [102, 103] und Veränderungen in einem dopaminergen Subsystem, d. h. dem olfaktorischen System [106]. tritt bei olfaktorischen Defiziten auf, die sowohl bei PD [107, 108] als auch bei CKD [109] beobachtet werden.

6. Die BBS-Mutation führt zu einer kognitiven Beeinträchtigung der Nierenerkrankung und zu einem veränderten Handel mit DA-Rezeptoren [121–123].

7. Homocystein, ein wichtiges urämisches Toxin [132], ist ebenfalls eines der Abbauprodukte von DA [133]. Bei den astrozytären Prozessen im Stripatum erwachsener Ratten können die Rezeptoren Adenosin (A2A) und DA (D2) interagieren und so den A2A-D2-Komplex bilden, der die Freisetzung von Glutamat moduliert. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Plasma-Homocystein zusätzlich zur Hemmung der A2A-Aktivierung auch die Wirkung der DA-D2-Rezeptoren hemmen kann [134]. Indoxylsulfat (IS), ein weiteres urämisches Toxin [135], reichert sich aufgrund einer Veränderung des organischen Anionentransporters 3 ebenfalls im Gehirn an, indem es die Blut-Hirn-Schranke passiert [136]. IS trägt zur Störung der ZNS-Homöostase und neuronalen Schäden durch Mechanismen bei, die Entzündungen und oxidativen Stress in Gliazellen verstärken [137]. Mit IS behandelte Ratten zeigten Veränderungen im monoaminergen System und kognitive Beeinträchtigungen [129, 138]. Chronische IS-Exposition führte zu Veränderungen der DA-Konzentration mit einer Verschlechterung der motorischen Aktivität und des räumlichen Gedächtnisses aufgrund einer erhöhten Stressempfindlichkeit [138].

CNI und Gehirn-DA: Die Rolle von Ca und Spurenelementen

CKD geht mit Erkrankungen des Gehirns einher, an denen die DA-Neuronen beteiligt sind. Tatsächlich haben Patienten mit CKD ein erhöhtes Risiko für Parkinson (gekennzeichnet durch den Verlust mesenzephaler DA-Neuronen) [139]. Darüber hinaus ist ein DA-Mangel für kognitive Beeinträchtigungen verantwortlich [140]. Der Zusammenhang zwischen CKD- und DA-Neuronen ist jedoch unklar und könnte eine Folge der Ansammlung mehrerer Elektrolyte, Spurenelemente und Moleküle bei CKD sein.

Tatsächlich geht eine chronische Nierenerkrankung mit mehreren Komplikationen einher. Unter diesen sind Vitamin-D-Mangel und Hyperparathyreoidismus häufig, was zu einer Veränderung des Ca- und Phosphorstoffwechsels führt. Darüber hinaus können sich bei CNI-Patienten Spurenelemente (Aluminium [141], Mangan, Kupfer) [142, 143] in Hirnregionen ansammeln. Der Anstieg des Parathormons (PTH) korreliert schwach mit dem kognitiven Rückgang in der Bevölkerung mit primärem Hyperparathyreoidismus [144]. Derzeit gibt es keine Verbindung zwischen PTH- und DA-Neuronen. Allerdings korrelieren die PTH-Spiegel mit den Plasma-Ca-Spiegeln, was, wie unten erläutert, mit kognitiven Defiziten in Zusammenhang stehen könnte.

Umgekehrt ist eine Verringerung des Vitamin-D-Spiegels mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden [145], seine Ergänzung verbessert möglicherweise die Kognition [146], obwohl genetische Studien diesen Zusammenhang nicht bestätigen [147]. Darüber hinaus wirkt Vitamin D in Tiermodellen neuroprotektiv für DA-Neuronen [148]. Daher könnte ein Vitamin-D-Abfall bei chronischer Nierenerkrankung zu einer dopaminergen Dysfunktion führen. Die Korrektur eines Vitamin-D-Mangels bei chronischer Nierenerkrankung (mit Cholecalciferol oder ähnlichen Behandlungen) kann zu hohen Ca-Spiegeln im Plasma führen (insbesondere bei Vorhandensein eines hohen PTH). Fallberichte zeigen, dass erhöhte Plasma-Ca-Spiegel mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden sind und dass die Behandlung mit Cinacalcet (im Fall eines erhöhten PTH) die Beeinträchtigung umkehrt [149]. Darüber hinaus kann ein erhöhter Ca-Gehalt unerwünscht für das Risiko von Gefäßverkalkungen im Gehirn sein, insbesondere bei hohen Phosphatwerten.

In der Vergangenheit kam es in Einzelfällen von Nierenerkrankungen im Endstadium zu einer Aluminiumanreicherung in Knochen, Gehirn und anderen Geweben, die möglicherweise auf aluminiumreduzierende Medikamente oder kontaminiertes Dialysewasser zurückzuführen war [142]. Es wurde angenommen, dass dies für ein neurologisches Syndrom namens „Dialyse-Enzephalopathie“ oder „Dialyse-Demenz“ verantwortlich ist [14, 141] und möglicherweise für neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit [150]. Es wurde auch vorgeschlagen, dass Aluminium durch eine Fehlregulation der Katecholamin-Neurotransmission, einschließlich DA, zu Funktionsstörungen des Gehirns führen kann [151], allerdings nicht durch direkte Bindung [152]. Ein weiterer oft weniger beachteter Mineralstoff, der sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung anreichern kann, ist Mangan [143]. Der Überschuss an Mangan kann für den Menschen neurotoxisch sein und bestimmte Bereiche des ZNS, einschließlich der Basalganglien, beeinträchtigen und das Auftreten extrapyramidaler Symptome verursachen, die auf eine Degeneration dopaminerger Neuronen hinweisen [153].

CKD und Gehirn-DA: Die Rolle von Harnsäure

Harnsäure ist ein sehr interessantes Kapitel im Zusammenhang zwischen chronischer Nierenerkrankung und dopaminerger Dysfunktion. Da etwa 70 % der Harnsäure über die Nieren ausgeschieden werden, kommt es bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu einer Hyperurikämie. Es ist unwahrscheinlich, dass Hyperurikämie beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung eine Rolle spielt. Serumharnsäure ist bei Patienten mit Hyperurikämie mit dem Auftreten von Bluthochdruck verbunden. Hyperurikämie ist mit CKD verbunden und stellt in der Allgemeinbevölkerung einen Risikofaktor für Nierenversagen dar; Es ist auch ein schlechter Prognosefaktor für die Nierenfunktion bei IgA-Nephropathie [154].

Harnsäure steht in Zusammenhang mit der Mikroarchitektur der Nierentubuluszellen [116]. Diese Zellen zeigen besondere Aspekte wie die Expression hoher Mengen des UCP2-Proteins, das an der mitochondrialen Entkopplung beteiligt ist. Die Expression von UCP2 in proximalen Tubuluszellen könnte ihre relative Neigung zur Schädigung bei pathologischen Zuständen, einschließlich hypertensiver Erkrankungen, erklären [155], die durch Hyperurikämie verursacht werden können [156]. Diese Tubuluszellen verfügen über ein einzigartiges Stoffwechselregulierungssystem: Zusätzlich zu UCP2 beherbergen sie auch ein DPP-4-Enzym [157], das für den Abbau von Inkretinen, Chemokinen, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Neuropeptiden verantwortlich ist [158]. Sie können durch Stammzellen ersetzt werden [159], eine Population unreifer Zellen, die in den meisten Geweben wie Knorpel [160], Knochenmark und Gehirn [161] vorhanden sind. Angesichts der komplexen Rolle dieser tubulären Zellen ist es nicht verwunderlich, dass der Anstieg der Harnsäure eines der ersten Symptome einer chronischen Nierenerkrankung ist.

Der Harnsäurespiegel scheint in einem U-förmigen Funktionszusammenhang mit den Gehirnfunktionen zu stehen. Hohe Harnsäurewerte können zu vaskulärer Demenz führen [162], wohingegen niedrige Werte zu Alzheimer- und Parkinson-Demenz führen können [162]. Derzeit ist unklar, ob eine Hypourikämie, die durch hohe Dosen hypourikämischer Medikamente (z. B. Allopurinol) bei chronischer Nierenerkrankung hervorgerufen wird, die Degeneration von DA-Neuronen begünstigen kann, insbesondere angesichts der antioxidativen und neuroprotektiven Rolle dieser Substanz [115, 163].

Periphere Wirkung von DA und die Rolle von Vasopressin

Neben der Regulierung verschiedener zentraler Funktionen hat DA auch eine wichtige periphere Wirkung. Es hat einen deutlichen Einfluss auf die eGFR. Tatsächlich wirken sich dopaminerge Medikamente bei Patienten mit Nierenversagen auch positiv auf die Nierenfunktion aus, indem sie zu einem Rückgang des Kreatininspiegels im Blut und einem Anstieg der GFR führen. Eine positive Wirkung selektiver D1-Agonisten (insbesondere Fenoldopam) wurde gezeigt [164]. Die Mechanismen sind unklar, aber einer aktuellen Studie zufolge sollten selektive D1-Rezeptor-Agonisten in der Lage sein, die Expression des nlrp3-Gens, das ein Inflammasom-Protein kodiert, herunterzuregulieren. Darüber hinaus könnten sie das entzündliche Infiltrat in der Niere und die Produktion von entzündlichen Zytokinen (TNF-a, IL6, IL1b) reduzieren und so eine Steigerung der Nierenfunktion ermöglichen [165]. Interessanterweise wird nlrp3 bei Patienten mit diabetischer Nephropathie stärker exprimiert, sodass seine Herunterregulierung die Nierenschädigung bei Diabetikern verzögern könnte [166].

Darüber hinaus kann DA durch die Vasodilatation der Nierenarterie bei Patienten mit unzureichender Herzleistung und fortgeschrittener Herzinsuffizienz das Nierenfiltrat erhöhen [167]. Es ist leicht zu verstehen, dass sich bei CNI-Patienten ein Teufelskreis befindet, der eine dopaminerge Dysfunktion und eine Verschlechterung der Nierenfunktion umfasst. Der durch DA verursachte Anstieg der eGFR wird als „renale Reserve“ bezeichnet und ist ein Mechanismus, den DA im Zusammenspiel mit anderen Substanzen, darunter mehreren in der Nahrung vorhandenen Aminosäuren und Vasopressin, dem antidiuretischen Hormon, das vom Hypothalamus produziert und von der hinteren Hypophyse ausgeschüttet wird, zusammenführt [168]. Es wurde festgestellt, dass es zu den verschiedenen Funktionen von Vasopressin gehört, die Freisetzung von DA aus dopaminergen Neuronen zu erhöhen [169]. Sogar DA kann einen Anstieg des Vasopressinspiegels verursachen [170]. Dies ist interessant, da neueren Studien zufolge die Veränderung der eGFR nicht nur auf eine bloße Abnahme der Anzahl der Glomeruli zurückzuführen ist, sondern auch auf funktionelle Veränderungen [171]. In diesem Zusammenhang könnte eine Dopamin-Dysfunktion von Bedeutung sein. Zu den weniger bekannten Funktionen von Vasopressin in der Niere gehört die Regulierung der Ca-Sekretion in den Tubuli, die neueren Studien zufolge bei niedrigen Spiegeln des antidiuretischen Hormons erhöht ist [172]. Diese Veränderung der Ca-Homöostase könnte auch für hyperkalziurische Syndrome wie Nierensteine ​​relevant sein [173].

DA-Medikamente und Nierenerkrankungen

Dopaminerge Agonisten werden zur Behandlung der Parkinson-Krankheit [174] und anderer Erkrankungen eingesetzt, die häufig mit einer chronischen Nierenerkrankung einhergehen, wie zum Beispiel dem Restless-Legs-Syndrom (RLS) [175]. Tatsächlich sind DA-Agonisten für einige der neurologischen Komplikationen einer chronischen Nierenerkrankung wie RLS und Schlafstörungen indiziert [176, 177]. Unter den Medikamenten, die zur Behandlung dieser Komplikationen eingesetzt werden, scheint Pramipexol, ein Agonist, der auf den DA-D3-Rezeptor abzielt, die größte Wirksamkeit bei der Behandlung von RLS zu haben [178]. Daher könnte eine Dysfunktion der DA-Neuronen mit dieser häufigen neurologischen Dysfunktion bei CKD in Zusammenhang stehen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von DA-Agonisten bei kognitiven Beeinträchtigungen bei CKD-Patienten zu bewerten.

Schlussfolgerungen

DA vermittelt sowohl motorische als auch kognitive Funktionen, was auf seine Wirkung auf dendritische Stacheln in großen Hirnregionen zurückzuführen ist. Einige Hinweise in der Literatur deuten darauf hin, dass dopaminerge Neuronen bei chronischer Nierenerkrankung möglicherweise dysfunktional sind. Dennoch sind die Daten aus Tiermodellen nicht eindeutig und viele Beobachtungen deuten auf eine geringe Relevanz des dopaminergen Systems bei CKD-bedingten kognitiven Beeinträchtigungen hin. Allerdings bessert sich eine häufige Schlafstörung bei chronischer Nierenerkrankung, das RLS, durch dopaminerge Medikamente. CKD führt zu kognitiven und körperlichen Beeinträchtigungen, insbesondere bei älteren Erwachsenen. Es muss noch geklärt werden, welche Rolle das DA-System bei subtilen motorischen Dysfunktionen spielt, die bei chronischer Niereninsuffizienz beobachtet werden, wie z. B. Zittern, Gangveränderungen und zentrale Schlafapnoe.

Erklärung zum Interessenkonflikt

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu melden.

Finanzierungsquellen Für diese Studie gab es keine Finanzierung.

Autorenbeiträge PM und AdD haben das Manuskript geschrieben und bearbeitet; VB und GB: Datenerfassung und -interpretation; PM und GM: Studienrevision; PM, AdD und VB: Überarbeitung und Bearbeitung der Studie. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

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