Die endotheliale Glykokalyx als Ziel von Ischämie und Reperfusionsverletzung bei Nierentransplantationen – Wo sind wir bisher?

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anila Duni¹, Vassilios Liakopoulos², Vasileios Koutlas³, Charalampos Pappas¹, Michalis Mitsis³ undEvangelia Dounousi^1,*

Abstrakt:

Die Schädigung der endothelialen Glykokalyx als Folge einer folgenden Ischämie und/oder Reperfusionsverletzung (IRI).NiereTransplantationist aufgrund möglicher Assoziationen mit verzögerter Transplantatfunktion, akuter Abstoßung sowie langfristiger Allotransplantat-Dysfunktion in den Fokus der Forschung gerückt. Der durch IRI induzierte Zerfall der endothelialen Glykokalyx ist das entscheidende Ereignis, das die denudierten Endothelzellen weiteren entzündlichen und oxidativen Schäden aussetzt. Ziel unserer Überprüfung ist es, die derzeit verfügbaren Daten bzglKomplexVerbindungen zwischen der Ausscheidung der Glykokalyx-Komponenten wie Syndecan-1, Hyaluronan, Heparansulfat und CD44 mit der Aktivierung komplizierter Reaktionen des Immunsystems, einschließlich Toll-like-Rezeptoren, Zytokinen und entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren. Nachweise über Schutzmechanismen der endothelialen Glykokalyx und die anschließende Aufrechterhaltung der endothelialen Permeabilität sowie neuartige nephroprotektive Moleküle wie Sphingosin-1-phosphat (S1P) werden ebenfalls dargestellt. Obwohl technologische Fortschritte die Visualisierung und Analyse der endothelialen Glykokalyx möglich machen, sind die derzeit verfügbaren Beweise meist experimentell. Laufende Fortschritte beim Verständnis des komplexen Einflusses von IRI auf die endotheliale Glykokalyx eröffnen eine neue Ära der Forschung auf dem Gebiet derOrganTransplantationund klinische Studien sind für die Zukunft von größter Bedeutung.

Schlüsselwörter: NiereTransplantation; endotheliale Glykokalyx; Ischämie und/oder Reperfusionsverletzung; Entzündung; Immunantworten

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1. Einleitung

NiereTransplantation, die Behandlung der Wahl im EndstadiumNiereKrankheit, ist im Vergleich zur Dialyse mit bemerkenswerten Verbesserungen der Prognose der Patienten verbunden, einschließlich Überleben, kardiovaskulärer Folgen und Lebensqualität [1,2]. Trotz vertretbarer Verbesserungstendenzen in Bezug auf das langfristige Überleben von Nieren-Allotransplantaten, die Raten des chronischen Transplantatverlusts nach dem ersten Jahr danachTransplantationbleiben beträchtlich [3,4]. Abgesehen von immunologischen Übeltätern wie Human Leukocyte Antigen (HLA) Mismatching und Sensibilisierung, der Art des Nierenspenders, langfristiger Immunsuppression sowie Komorbiditäten wie arterieller Hypertonie und Dyslipidämie deuten große Studien darauf hin, dass perioperative Faktoren mit dem erhöhten Risiko von in Verbindung gebracht werden langfristiges Transplantatversagen [5–11]. Ischämie und/oder Reperfusionsschaden (IRI) in der NiereTransplantationsteht als kritischer Risikofaktor im Vordergrund, der nicht nur mit frühen Komplikationen wie verzögerter Transplantatfunktion im Rahmen einer postischämischen akuten Tubulusnekrose, sondern auch mit akuter Abstoßung und langfristiger Allotransplantat-Dysfunktion assoziiert ist [12]. IRI ist zumindest bis zu einem gewissen Grad ein unvermeidliches Phänomen, das während einer Nierentransplantation auftritt. Obwohl der Begriff im Kern eine Störung des Blutgenusses bezeichnet, gibt es dennoch eine Vielzahl ineinandergreifender pathophysiologischer Wege, die den komplexen pathologischen und klinischen Implikationen dieser Entität zugrunde liegen [13–15].

Hierzu gibt es in der Literatur reichlich InformationenNiereIRI, einschließlich zahlreicher experimenteller und klinischer Studien, die versuchen, die komplizierten Mechanismen, die an seiner Pathogenese beteiligt sind, sowie seine Hauptziele, das vaskuläre Endothel und die renalen tubulären Epithelzellen, zu beleuchten. Unter anderem ist die negativ geladene, kohlenhydratreiche, gelartige Struktur, die als endotheliale Glykokalyx bekannt ist und an der Grenzfläche zwischen Blut und Endothel liegt, aufgrund ihrer grundlegenden Rolle bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Homöostase ins Rampenlicht umfangreicher Forschung gerückt . Glycocalyx sollte nicht als bloße Mischung aus Proteoglycanen, Glycoproteinen und Glycolipiden betrachtet werden. Es spielt eine zentrale modulierende Rolle bei der Endothelfunktion, nicht nur aufgrund seiner biomechanischen Eigenschaften, die die Übertragung von Scherspannungen auf das Endothel regulieren, sondern auch aufgrund seiner Zusammensetzung, die an der Zellanhaftung und -migration beteiligte Proteine, Wachstumsfaktoren, Chemokine, Mediatoren von oxidativer Stress und Gerinnungsfaktoren [16].

2. Ziele und Methoden

Das Ziel unserer Überprüfung ist es, die derzeit verfügbaren Daten zu komplexen Zusammenhängen zwischen der Ausscheidung von Glykokalyx-Komponenten wie Syndecan-1, Hyaluronan, Heparansulfat und CD44 mit der Aktivierung komplizierter Immunsystemreaktionen, einschließlich Toll- wie Rezeptoren, Zytokine und entzündungsfördernde Transkriptionsfaktoren. Beweise für Schutzmechanismen der endothelialen Glykokalyx und die anschließende Aufrechterhaltung der endothelialen Permeabilität sowie neuartige nephroprotektive Moleküle wie Sphingosin-1phosphat (S1P) werden ebenfalls dargestellt. Dementsprechend durchsuchten wir die elektronischen Datenbanken einschließlich PubMed, Medline und Cochrane nach allen Veröffentlichungen zu soliden OrganenTransplantationoderNiere/Nierentransplantation und Ischämie und Reperfusionsverletzung und akutNiereVerletzungen und endotheliale Glykokalyx, Syndecan, Hyaluronan, Heparansulfat, CD44, bis November 2020. Wir schlossen sowohl experimentelle als auch ursprüngliche klinische Studien ein. Darüber hinaus haben wir die Referenzen aller relevanten Studien von Hand durchsucht und Artikel für weitere Veröffentlichungen überprüft.

3. IRI auf einen Blick

Ischämie und Reperfusionsschaden stellen eine unveränderliche und große Herausforderung während der perioperativen Phase darNiereTransplantation. Der zeitliche Verlauf der Ereignisse, die das Ausmaß der IRI in dieser Situation bestimmen, vom Hirntod und der damit verbundenen Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems über die warme Ischämie nach dem Abklemmen der Nierengefäße und die kalte Ischämie nach der Transplantatkühlung bis zur Transplantatimplantation und Reperfusion, haben einen gemeinsamen Nenner Nenner, der durch eine verminderte Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Nierengewebes definiert ist [13]. Die darauffolgende Umstellung auf anaerobe Glykolyse wird den energetischen Anforderungen der Nierenzellen nicht gerecht, was zu einem Austreten von lysosomalen Enzymen aufgrund einer Störung der lysosomalen Membran, einer Hemmung der Na plus /K plus /ATPase-Aktivität und einer Kalziumüberladung im Zytoplasma führt [ 14,17–19]. Paradoxerweise entzündet der Prozess der Reperfusion selbst in der Umgebung dieses ischämischen Milieus die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und die Aktivierung von intrazellulären kalziumabhängigen proteolytischen Enzymen, wodurch weitere Schäden aufrechterhalten werden [20,21]. Der oben dargestellte vereinfachte Ansatz ist ein universeller Prozess, der allen Zellen gemeinsam ist, die einer ischämischen Umgebung ausgesetzt sind; es beinhaltet jedoch die Beteiligung und Integration mehrerer unterschiedlicher zellulärer und molekularer Wege, einschließlich Zelltodprogrammen wie Autophagie, Nekroptose und Apoptose, der Aktivierung der entzündungsfördernden Kaskade, endothelialer Dysfunktion, die sich als verstärkte Expression von vasoaktiven und vaskulären Adhäsionsmolekülen manifestiert und Verstärkung des oxidativen Stresses [22–28].

Das angeborene Immunsystem und insbesondere die Aktivierung des Toll-like-Rezeptors (TLR)-4 auf weißen Blutkörperchen sowie auf endothelialen und renalen Tubuluszellen spielt eine Schlüsselrolle bei IRI, was zu einer Kaskade erhöhter Expression von entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren führt , NF-kB und Aktivatorprotein 1. Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen, einschließlich des intrazellulären Zelladhäsionsmoleküls (ICAM-1), des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 und E-Selectin, die die Migration und Infiltration von Leukozyten erleichtern , verstärken die Entzündungsreaktion und die Aktivierung des Immunsystems weiter [15,29–31]. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von TLR-4 die Freisetzung wichtiger entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin (IL)-6, IL-1, Tumornekrosefaktor (TNF) und chemotaktischer Mediatoren fördert wie Makrophagen-Entzündungsprotein -2 (MIP-2) und Monozyten-Chemoattractant-Protein -1 (MCP-1) [32]. Darüber hinaus besteht eine Wechselwirkung zwischen der TRL-Signalübertragung und dem Komplementsystem bei IRI, wobei mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKs) als Verbindungsketten zwischen den beiden Systemen dienen [15,33]. Darüber hinaus aktivieren TLRs nach der Erkennung von Zelltrümmern, die im Rahmen einer Zellverletzung freigesetzt werden, den sogenannten Hazard-Associated Molecular Patterns (DAMPs), nicht nur die oben dargestellte Entzündungsreaktion, sondern induzieren die dendritischen Zellen, ihre Antigen-Präsentation durchzuführen Rolle für die B- und T-Lymphozyten des adaptiven Immunsystems [34]. Bei IRI erkennt renaler TLR-4 neben anderen endogenen Liganden Moleküle der extrazellulären Matrix und der Glykokalyx wie Biglycan, Hyaluronan und Heparansulfat [35–37].

Reaktive Sauerstoffspezies sind zentrale Komponenten der Pathogenese von IRI. Die ischämische Deregulierung der mitochondrialen Funktion verursacht höchstwahrscheinlich einen Ausbruch der ROS-Freisetzung aufgrund der Aktivierung von Xanthinoxidase und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase nach Reperfusion und Wiederherstellung der richtigen Sauerstoffversorgung des Gewebes. Es kommt zu einem Ungleichgewicht zwischen der Bildung von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) und den Reaktionen des endogenen Antioxidanssystems, was zu oxidativen Schäden und einer weiteren Aktivierung von Entzündungen sowie einer pro-apoptotischen Mediatorexpression führt und so einen Teufelskreis aufrechterhält [28,38–41]. . Es wurde gezeigt, dass intrazelluläre metabolische Nebenprodukte, die sich während der Ischämiephase ansammeln, wie Succinat, den mitochondrialen Elektronentransport weiter stören und die Superoxidbildung induzieren [42].

Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF), HIF-1 und HIF-2, sind Transkriptionsfaktoren, die aufgrund ihrer potenziell vorteilhaften Rolle bei IRI viel Aufmerksamkeit erlangt haben [15,43]. Von Hippel-Lindau- und Prolylhydroxylasedomänen (PHD)-Proteine ​​sind mit dem HIF-Abbau unter Normoxie-Bedingungen assoziiert [43]. Andererseits wird HIF durch Hypoxie stabilisiert, wodurch die Anpassung des Gewebes an solche Bedingungen durch die Transkription von Zielgenen reguliert wird, einschließlich derjenigen, die mit der Glykolyse, der Produktion von angiogenen Faktoren wie VEGF und der Erythropoietinproduktion assoziiert sind [43]. Es sollte beachtet werden, dass HIF-1 die TLR4-Expression in Makrophagen als Reaktion auf hypoxischen Stress hochreguliert, während ROS die HIF-1-Regulierung über verschiedene Wege vermitteln, einschließlich der Hemmung von Propylhydroxylasen und der posttranslationalen Modifikation von HIF{{11 }}ein Protein durch den Prozess der Nitrosierung sowie indirekt durch die Beteiligung von miR-21, miR-210 und Entzündungsmediatoren [44,45].

Ein Hauptziel von IRI und den damit verbundenen pathogenen Prozessen ist die vaskuläre endotheliale Dysfunktion, die sich als Endothelzellschwellung, Abbau des endothelialen Zytoskeletts, Verlust der Integrität der Endothelschicht sowie Abbau der Glykokalyx manifestiert, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll [46,47]. Das kulminierende Ereignis ist die Endothelial-to-Mesenchymal-Transition (EndMT), während der die Endothelzellen einen ähnlichen Phänotyp wie mesenchymale Zellen aufweisen, was sich in einer erhöhten Neigung zu einer erhöhten Produktion extrazellulärer Matrix und Migrationseigenschaften zeigt [48,49].

4. Ein Überblick über die endotheliale Glykokalyx

Das Rückgrat der endothelialen Glykokalyx besteht aus Proteoglykanen zusammen mit ihren Polysaccharidketten aus Glykosaminoglykanen (GAGs) sowie Glykoproteinen und Glykolipiden [16,50]. Die Hauptbestandteile von GAG sind Heparansulfat (HS) und Chondroitinsulfat (HS), die an Proteoglykane gebunden sind, während Hyaluronsäure (HA) direkt an CD44, ein Transmembran-Glykoprotein, bindet. Die Familie der Syndecane (einschließlich Syndecan-1, Syndecan-2, Syndecan-3 und Syndecan-4) stellt Proteoglykane mit einer einzelnen Transmembrandomäne dar, während Glypican-1 ein extrazelluläres ist Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-verankertes HS-Glykoprotein [51]. Außerdem sind Perlecan und Biglycan lösliche Formen von Proteoglycanen, die sich in der Glycocalyx-Matrix befinden, ohne an die Endothelzellmembran gebunden zu sein. Es wurde gezeigt, dass sich die Glykokalyx-Dicke und -Zusammensetzung zwischen verschiedenen Organen, vaskulären anatomischen Stellen und sogar innerhalb gefensterter und nicht gefensterter Kapillarbetten unterscheidet, was wiederum heterogene Glykokalyx-Eigenschaften bestimmen könnte [16,52]. Gefäßscherspannung und Sphingosin-1-phosphat (S1P), ein Phospholipid, das an Signalwegen beteiligt ist, die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt werden, scheinen signifikante Determinanten und Regulatoren der Glykokalyxstruktur und -funktion zu sein [53].

Darüber hinaus gelten Glykoproteine ​​auch als wesentliche funktionelle Bestandteile der Glykokalyx, da sie zu ihren vielfältigen biologischen Funktionen beitragen [51]. Zu den Hauptklassen der Glykoproteine ​​gehören die Endothelzelladhäsionsmoleküle und Komponenten des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems [51]. Dementsprechend vermitteln E-Selektin und P-Selektin die Wechselwirkung zwischen weißen Blutkörperchen und Endothelzellen, während Integrine die Endothel-Wechselwirkung mit Komponenten der extrazellulären Matrix vermitteln [54,55]. ICAM-1 und -2 sowie VCAM-1 gehören zur Immunglobulin-Superfamilie der Transmembran-Glykoproteine, die als Liganden für Integrine auf weißen Blutkörperchen und Blutplättchen dienen und somit am Leukozytentransport beteiligt sind. einschließlich Rekrutierung und Extravasation an entzündeten Stellen [51,56]. Der von-Willebrand-Faktor-Rezeptor oder anderweitig Glykoprotein-Ib-IX-V-Komplex und Thrombomodulin, ein Thrombin-Cofaktor und natürliches Antikoagulans, stellen unter anderem membrangebundene Proteine ​​der endothelialen Glykokalyx dar, die eine regulatorische Rolle bei der Gerinnung und Fibrinolyse spielen.

Abgesehen von Zellmembran-verankerten Proteinen gibt es eine Fülle zahlreicher Moleküle unterschiedlichen Ursprungs (z. B. Plasma, Endothelzellen usw.), die sich in der Glycocalyx-Mikroumgebung befinden. Zu diesen löslichen Bestandteilen gehören Enzyme, die zum Abwehrsystem des Organismus gegen ROS (Superoxid-Dismutase) gehören, Interleukine, Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und transformierender Wachstumsfaktor b (TGFb), LDL-Lipase und Mitglieder der Gerinnungskaskade wie Antithrombin III und Tissue Pathway Factor Inhibitor [51].

Die Anerkennung der Komplexität der endothelialen Glykokalyx macht es einfach, ihre pleiotropen Eigenschaften als Wandler vaskulärer Scherstresskräfte in die Endothelzellen, als Regulator der Gefäßpermeabilität, als Modulator von Entzündungsreaktionen und oxidativem Stress sowie als Regulator von zu verstehen Hämostase [51].

Experimentelle Daten in der Literatur deuten darauf hin, dass die endotheliale Glykokalyx ein wesentlicher Bestandteil der glomerulären Filtrationsbarriere ist [16]. Somit bietet sein Netz aus negativ geladenen GAG- und Sialinsäureresten von Glykoproteinen nicht nur eine ladungs- und größenselektive Barriere, es wurde auch gezeigt, dass die glomerulären Endothelfenster mit HA gefüllt sind, was verhindert, dass Albumin die glomeruläre Kapillarwand durchdringt [52,57]. Die endotheliale Deletion der Hyaluronansynthase 2 (Has2) bei Mäusen ist mit Mesangiolyse, glomerulärer Kapillarrarifikation, Glomerulosklerose und Albuminurie verbunden, Befunde mit direkten Auswirkungen auf mehrere Krankheitsmodelle, einschließlich diabetischer Nephropathie [57].

Ebenso scheinen Mäuse, denen das Enzym N-Deacetylase-N-Sulfotransferase (Ndst), das die HS-Struktur moduliert, defizient sind, in einem experimentellen Modell der antiglomerulären Basalmembrannephritis vor dem Einstrom von glomerulären Leukozyten geschützt zu sein [58].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass HA, HS und Glypican-1 für die vasoaktive Reaktion der Endothelzellen auf Scherstress und insbesondere durch die Übertragung von Kräften auf das Aktin-Zytoskelett sowie durch die endotheliale Stickoxid-Synthase ( eNOS)-Aktivierung und Stickoxid (NO)-Erzeugung [53,59,60].

Es sollte beachtet werden, dass der Prozess der Untersuchung der endothelialen Glykokalyx ex vivo und in vitro aufgrund ihrer Zerbrechlichkeit der Struktur sowie technischer Schwierigkeiten bei der Aufbereitung der Ergebnisse eine herausfordernde Aufgabe ist. Zirkulierende Marker der endothelialen Glykokalyx könnten als attraktive Alternativen dienen, wie sie bei pathologischem Glykokalyx-Shedding in verschiedenen Krankheitsmodellen auftreten [16].

5. IRI- und Glykokalyx-Schäden bei Nierentransplantationen

Die Schädigung der endothelialen Glykokalyx und die damit verbundene endotheliale Dysfunktion als Folge von IRI ist mehreren Krankheitsmodellen gemeinsam. Dementsprechend sind sowohl generalisierte Ischämiezustände, wie sie bei Herzstillstand auftreten, als auch verschiedene Arten von Schocks oder lokalen Organischämien, wie im Rahmen von Myokardinfarkten und Revaskularisierungsverfahren, durch direkte oder indirekte Hinweise auf einen Abbau der endothelialen Glykokalyx gekennzeichnet [61]. Ebenso akut IschämieNiereVerletzungen (AKI) und IRI bei Nierentransplantationen, die sich als verzögerte Transplantatfunktion manifestieren, haben gemeinsame pathophysiologische Merkmale, wobei die Schädigung der Glykokalyx eine davon ist (Abbildung 1).

5.1. IRI-induzierte Ausscheidung der renalen endothelialen Glykokalyx

Der durch IRI induzierte Zerfall von Glykokalyx ist das entscheidende Ereignis, das die denudierten Endothelzellen weiteren entzündlichen und oxidativen Schäden aussetzt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Ausscheidung von Glykokalyx häufig vorkommt und mit Transplantatverletzungen bei Leber- und Lungentransplantationen korreliert [62–65]. Somit steigt der Syndecan-1-Spiegel im Plasma nach der Reperfusion während einer orthotopen Lebertransplantation signifikant an und sagt darüber hinaus eine Überlagerung von AKI-Stadium 2 oder 3 nach der Transplantation innerhalb von 48 h nach der Reperfusion voraus [62]. Jüngsten Daten zufolge wird die Glykokalyx-Schädigung in menschlichen Lebertransplantaten bereits während der Transplantatkonservierung installiert, was durch erhöhte Syndecan- 1-Spiegel in Abflüssen von Lebertransplantaten angezeigt wird, die weiter mit den Abflusskonzentrationen von Markern für Leberschäden korrelierten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer frühen Allotransplantat-Dysfunktion [63].

Ebenso wurden erhöhte Konzentrationen von endothelialen Glykokalyx-Abbauprodukten wie Syndecan-1, Hyaluronan, Heparansulfat und CD44 im Perfusat von Menschen- und Schweinelungen nachgewiesen, die einer Ex-vivo-Lungenperfusion unterzogen wurden, einer neuen Technik, die darauf abzielt, die Transplantation zu verbessern Funktion bei der Lungentransplantation [64]. Es wurde gezeigt, dass verringerte Hyaluronan-Spiegel im peripheren Blut von Lungenspendern unabhängig voneinander mit der Wahrscheinlichkeit assoziiert sind, dass Lungen für eine Transplantation akzeptabel sind, während hohe Spiegel von Plasma-Sydecan-1 sowohl bei Lungenspendern als auch bei Empfängern mit einer primären Funktionsstörung des Transplantats in Verbindung gebracht wurden [ 65]. Ein Lungenautotransplantationsexperiment bei Schweinen zeigte verringerte Lungengewebespiegel von Syndecan-1 und Heparansulfat zusammen mit erhöhten Spiegeln in den Plasmaproben nach Verklumpung der Lungenarterie und anschließend nach Reperfusion, die zusätzlich von Neutrophilenaktivierung und erhöhter Expression von begleitet wurden Adhäsionsmoleküle [66].

Die Aktivierung der Komplementkaskade wurde direkt mit der Schädigung des Nierengewebes im Zusammenhang mit IRI in Verbindung gebracht, was eine endotheliale Aktivierung mit erhöhter VCAM-1-Expression und Rekrutierung von Entzündungszellen verursacht [67–69]. In einem Modell von IRI, das einzeln induziert wirdNiereMäusen führte die pharmakologische C5-Blockade zu einer verringerten renalen endothelialen Glykokalyx-Ausscheidung, was sich in einer erhaltenen Expression von renalem vaskulärem HS und verringerten Spiegeln von zirkulierendem Syndecan-1 und Hyaluronan manifestiert [69].

ImNiereTransplantation, Messung der Syndecan-1- und Heparansulfatkonzentrationen 5 min nach Reperfusion der Nieren von DCDs zeigten erhöhte Spiegel in der transplantierten Nierenvene im Vergleich zum systemischen arteriellen Kreislauf [70]. Bemerkenswerterweise war die Transplantatfunktion am ersten Tag nach der Transplantation umgekehrt mit dem renalen Efflux von Syndecan-1 5 min nach der Reperfusion assoziiert.

Glycocalyx-Komponenten werden von der Endothelzelloberfläche durch eine Vielzahl von Matrixproteinasen, die als "Sheddasen" bekannt sind, abgespalten. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine große Familie proteolytischer Endopeptidasen, die Kollagen und andere extrazelluläre Matrixproteine ​​abbauen und somit eine Vielzahl wesentlicher physiologischer Funktionen ausüben, von der Wundheilung bis zur Angiogenese [71]. Es gibt eine große Menge an Beweisen, die MMP mit akuten Erkrankungen in Verbindung bringenNiereVerletzungen und fibrotischeNiereKrankheitsmodelle sowohl in nativen als auch in transplantierten Nieren [72–76]. Verschiedene MMPs wurden als frühe Biomarker einer schweren AKI identifiziert, während sie andererseits vermutet werden, dass sie die renale tubuläre Regeneration nach einer AKI fördern [73]. In einem experimentellen Modell von IRI-assoziiertem AKI, das in Mäusen induziert wurde, nahmen die MMP- 2- und MMP-9-Aktivitäten sowie die Schwere des AKI mit zunehmender Ischämiedauer zu. Zusätzlich korrelierte die MMP-2-Expression in den peritubulären Kapillaren der äußeren Medulla mit Apoptose und Nekrose der äußeren Medulla [73]. In ähnlicher Weise hat die Untersuchung des Perfusats von human perfundierten Nieren signifikant höhere Konzentrationen von MMP-2 und MMP-9 in Perfusaten von Donation after Circulatory Determination of Death (DCDD)-Spendern im Vergleich zu Spendern nach Hirntod (DBD) gezeigt ) [77]. Darüber hinaus sollte beachtet werden, dass die Spiegel von MMP-2 und MMP-9 in DGF-Nieren etwa doppelt so hoch waren wie in Nicht-DGF-Nieren [77]. Vergleichbare Ergebnisse von Lungenperfusaten während Ex-vivo-Lungenperfusionen beim Menschen haben eine starke positive Korrelation zwischen MMP-2-Aktivität und erhöhtem Syndecan-1- und Hyaluronan-Konzentrat gezeigt [65].

Erhöhte MMP-9-Konzentration im Urin am ersten postoperativen Tag nach der OperationNiereEs wurde gezeigt, dass die Transplantation nicht nur mit tubulärer Atrophie und Fibrose in Nierenbiopsien korreliert, die 3 und 12 Monate nach der Transplantation durchgeführt wurden, sondern auch mit einer frühen sowie langfristigen Transplantatdysfunktion [78]. Zusätzlich zeigen Patienten mit DGF, was ein direktes klinisches Ergebnis von IRI ist, höhere Urinspiegel von Gewebeinhibitoren der Matrix-Metalloproteinase (TIMP)-1 und TIMP-2 [78].

Abgesehen vom Abbau der extrazellulären Matrix, der endothelialen Glykokalyx und der Basalmembran des Typ-IV-Kollagens der Glomeruli scheint MMP-9 durch die Aktivierung von IL-8 auch direkte entzündungsfördernde Eigenschaften zu besitzen Neutrophilen-aktivierendes Peptid (ENA) -78 [79], das aus Epithelzellen stammt und aus Endothelzellen stammt.

Es sollte beachtet werden, dass festgestellt wurde, dass die MMP-vermittelte Freisetzung von Syndecanen zur Störung der endothelialen Glykokalyx beiträgt, wie sie bei verschiedenen Entitäten auftritt, einschließlich Diabetes mellitus und anderen entzündungsfördernden Zuständen [80,81]. Darüber hinaus wurde ein bilateraler renaler IRI bei Mäusen mit Syndecan-1-Mangel im Vergleich zu Wildtypmäusen mit einer erhöhten Anzahl von Makrophagen und Myofibroblasten sowie einer tubulären Verletzung in Verbindung gebracht [82]. Darüber hinaus unterstützen mehrere experimentelle Daten, dass die MMP-7-Ausscheidung von Syndecan-1/CXCL1-Komplexen von verschiedenen Zelloberflächen die Aktivierung und Migration von Neutrophilen in verschiedenen Geweben stimuliert [83].

GAG-Ketten von Syndecan-1 wirken als Bindungsstellen für einen Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und vermitteln die Wechselwirkung von HGF mit seinem spezifischen Rezeptor, dem mesenchymal-epithelialen Übergangsfaktor (c-Met). Im Gegenzug wurde gezeigt, dass der HGF-Rezeptor zusammen mit seinen nachgeschalteten Effektoren, AKT und Glykogen-Synthase-Kinase -3 (GSK-3 ) eine renoprotektive Rolle bei AKI spielt [81,84]. Die pharmakologische Hemmung der Ausscheidung von Syndecan-1 bei IRI aktiviert die Phosphorylierung des c-Met/AKT/GSK-3-Signalwegs und unterstützt damit die wichtige Rolle von Syndecan-1 als Korezeptor für HGF zur Abschwächung von Apoptose und Entzündung bei IRI [85]. Somit schwächte die Verabreichung von GM6001, einem Sheddase-Inhibitor bei Mäusen mit IRI-induzierter AKI, die stimulierende Wirkung von IRI auf die IL-6- und TNF-mRNA-Spiegel sowie die Hemmung der Syndecan-1-Ausscheidung und Apoptose des proximalen Tubulus Zellen [85].

In Anbetracht dessen, dass reaktive Sauerstoffspezies eine entscheidende und gemeinsame Position in der Pathogenese mehrerer Modelle von einnehmenNiereKrankheit, wäre es einfach, ihre Rolle bei der durch IRI induzierten Verdünnung und Degradation der mikrovaskulären endothelialen Glykokalyx anzuerkennen [86–88]. Daher deuten verfügbare experimentelle Beweise darauf hin, dass ROS die Biosynthese der Glykokalyx-Komponenten nicht beeinflussen, sondern vielmehr direkt die Freisetzung von Heparansulfat, das Glykosaminoglykane enthält, verursachen. Dementsprechend war die Exposition von bedingt immortalisierten menschlichen Endothelzellen gegenüber Wasserstoffperoxid mit erhöhten Konzentrationen radioaktiv markierter Glykosaminoglykanfraktionen im Zellüberstand verbunden, wie durch Flüssigkeitschromatographie und Immunfluoreszenztechniken gezeigt wurde [87]. In ähnlicher Weise wurde die Verstärkung von oxidativem Stress mit der Stimulierung der Expression und Aktivität von MMP-2 und MMP-9, der Herunterregulierung von TIMP-1 und TIMP-3 und der Ausscheidung von Stress in Verbindung gebracht die extrazelluläre Domäne von Syndecan-1 von der Endothelzelloberfläche [88].

Syndecan-Moleküle und insbesondere Syndecan-1 wurden ausführlich in der Karzinogenese auf ihre pro-angiogenen Eigenschaften untersucht, die durch die Modulation der VEGF-VEGFR-2-Signalgebung vermittelt werden [89]. Immunfluoreszenzfärbung und Co-Immunpräzipitationsanalyse von glomerulären Kulturen zeigten, dass Syndecan-1 in Endothelzellen in vivo und in vitro kolokalisiert und mit dem VEGFR-Rezeptor (VEGFR)-2 interagiert und somit tatsächlich als dient e VEGFR-Korezeptor [90]. Bemerkenswerterweise zeigte die Western-Blotting-Analyse von Tiermodellen mit Hypoxie-induzierter ischämischer AKI eine reduzierte Syndecan-1-Expression in den glomerulären Endothelzellen, die mit der Aktivierung von Caspase-3, vermittelter Apoptose von Endothelzellen, assoziiert war. Die Herunterregulierung von Syndecan-1 in den ischämischen Glomeruli verhinderte die Clathrin-vermittelte VEGF-abhängige Endozytose von VEGFR-2 und als Folge davon die VEGF-Signalübertragung, was zu einer Dysfunktion der Endothelzellen und Apoptose führte [90]. VEGF-Signalisierung, die für den Schutz der mikrovaskulären Struktur desNierenwird in der Einstellung des renalen IRI herunterreguliert [91,92]. Jüngste Erkenntnisse aus einer Längsschnittstudie mit Nierentransplantatempfängern sowie Tiermodellen zeigten, dass erhöhte Konzentrationen von löslicher fms-ähnlicher Tyrosinkinase 1 (sFlt-1), einem natürlichen zirkulierenden Antagonisten von VEGF, mit einer verringerten peritubulären Kapillarfläche nach IRI korrelieren sowie mit dem höheren Risiko einer verzögerten Transplantatfunktion und Transplantatabstoßung, einer beeinträchtigten Transplantatfunktion und des Todes [93].

In Anbetracht der Eigenschaft von Syndecan-1, Wachstumsfaktoren und Zytokine zu binden, wäre es einfach, die aktuellen Beweise zu verstehen, die einen Zusammenhang zwischen erhöhtem epithelialem Syndecan-1 in Nieren-Allotransplantaten und niedrigeren interstitiellen Entzündungen, Proteinurie und Serum-Kreatininspiegeln herstellen als verbessertes Allotransplantat-Überleben [83].

Dennoch sollte beachtet werden, dass die verfügbaren Beweise bezüglich der Beteiligung der Glycocalyx-Komponenten an der Pathogenese von IRI ofNiereTransplantation bleibt umstritten und im Allgemeinen nicht direkt. Daher zeigten neuere Daten aus Nierenprotokollbiopsien sowie aus einem Versuchsmodell einer Nierentransplantation bei Ratten, denen monoklonale Ratten-Anti-Maus-Syndecan-1-Antikörper injiziert wurden, eine sehr geringe Expression von Syndecan-1 im vaskulären Endothel. Dementsprechend schlagen die Autoren vor, dass erhöhte Plasma-Sydecan-1-Spiegel nach einer Transplantatverletzung der Hochregulierung von tubulärem Syndecan-1 und seiner teilweisen Spaltung durch Sheddasen wie ADAM17 und MMP-9 zugeschrieben werden sollten [ 94]. Andererseits haben Lu et al. nachgewiesene Syndecan-1-Expression hauptsächlich in der renalen kortikomedullären Verbindung, die die anfälligste Zone für IRI-Verletzungen ist, sowie sowohl auf der basolateralen als auch auf der luminalen Seite der renalen Tubuluszellen durch die immunhistochemische Untersuchung vonNierenaus scheinoperierten und IRI-Mäusen. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass trotz des Fehlens direkter Beweise, die Syndecan-1 in ihrer Studie mit der renalen Endothelstruktur in Verbindung bringen, zukünftige Untersuchungen angesichts der technischen Schwierigkeiten, denen wir derzeit für eine angemessene Glykokalyx-Studie gegenüberstehen, sowie der Wichtigkeit als notwendig erachtet werden schützende Rolle der endothelialen Glykokalyxschicht bei IRI [85]. Die Anerkennung, dass zirkulierende Erythrozyten die endotheliale Glykokalyx vorübergehend durchdringen können, was sich als dynamischer Bereich der Breite der Erythrozytensäule widerspiegelt, kann es uns ermöglichen, die Glykokalyx-Dimensionen indirekt abzuschätzen. Dementsprechend zeigte die Microscan-Nebenstrom-Dunkelfeld-Bildgebung der kortikalen peritubulären Mikrozirkulation menschlicher Nierentransplantate einen reduzierten dynamischen Bereich der Erythrozytensäulenbreite bei 5 min nach der Reperfusion in Nieren von DCD im Vergleich zu lebenden Spendernieren. Es wäre für uns einfach, diese Tatsache als signifikanten Verlust der Glykokalyxschicht früh im Verlauf der renalen Ischämie und Reperfusion nach Nierentransplantation zu interpretieren [70].

5.2. Eine nähere Untersuchung von Heparansulfat und Hyaluronan

Es wird vermutet, dass die HS-Einheiten der endothelialen Glykokalyx eine funktionelle Schlüsselposition bei Gesundheit und Krankheit einnehmen, wenn man ihr Potenzial für die Bindung einer großen Reihe von Proteinen berücksichtigt, einschließlich endothelialer Superoxiddismutase und Xanthinoxidase sowie Komponenten der Komplementkaskade [95–98 ].

Es wurde gezeigt, dass Heparansulfat enthaltende Proteoglykane der Basalmembran des Nierenendothels L-Selectin und Monozyten-Chemoattractant-Protein (MCP)-1 binden und die Monozytenadhäsion induzierenNiereassoziierter IRI [99]. In ähnlicher Weise wurde in Nierentransplantatbiopsien unmittelbar nach der Transplantation eine verstärkte MCP- 1-Bindung an die HS-Proteoglykane identifiziert, die zu den Basalmembranen der peritubulären Nierenkapillaren gehören [99]. Die laufende Forschung wird zeigen, ob HS-Einheiten der endothelialen Glykokalyx ähnliche Eigenschaften aufweisen. Ebenso wurde ein Mangel an N-Deacetylase-N-Sulfotransferase-1 (Ndst1), einem HS-modifizierenden Enzym, das die Sulfatkonjugation an Kohlenhydrate katalysiert, im Nieren-Allotransplantat mit einer verringerten akuten Abstoßung korreliert, höchstwahrscheinlich durch Störung der Wechselwirkung von Glykosaminoglykane und Chemokine [100]. Sowohl erhöhte als auch mangelhafte Sulfatierung von Heparineinheiten in der Glykokalyx vonNiereGrafts wurde mit chronischer Fibrose bzw. potenziell entzündlichem Endoglykosidase-Heparanase-Abbau der Glykokalyx in Verbindung gebracht [100,101].

Heparanase ist das Enzym, das die glykosidische Bindung innerhalb der HS-Einheiten spaltet, die an Glykokalyx-Proteoglykane sowie an die extrazellulären Matrixproteine ​​gebunden sind [102]. Die Heparanase-Aktivität wird streng durch Syndecan-1 reguliert und umgekehrt regulieren HS und Heparanase die Ausscheidung von Syndecan-1 [103,104]. Es wird angenommen, dass Heparanase eine zentrale pro-inflammatorische und pro-fibrotische Rolle bei verschiedenen Krankheitsprozessen spielt, einschließlich AKI und ProteinurieNiereErkrankungen, teilweise als Ergebnis der Freisetzung einer Reihe von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die normalerweise nach seinem Abbau an HS gebunden werden [105–107]. Somit spielt Heparanase eine direkte Rolle bei der FGF-2-induzierten EMT von tubulären Zellen durch Syndecan-1-vermittelte Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-2-Signalgebung [106]. Bei Empfängern von Nierentransplantaten sind signifikant erhöhte Heparanasespiegel im Urin sowohl mit Proteinurie als auch mit Funktionsstörungen des Transplantats assoziiert [108]. Eine erhöhte Expression von Heparanase nicht nur durch das vaskuläre Endothel, sondern auch durch das Infiltrieren von CD4-plus- und CD8-plus-T-Zellen wurde mit akuter zellulärer Abstoßung in murinen Herz-Allotransplantaten in Verbindung gebracht. Ebenso wurden erhöhte Heparansulfat-Plasmaspiegel bei menschlichen Nierentransplantatempfängern festgestellt, bevor die Diagnose einer Abstoßung von Nierentransplantaten durch Biopsie gestellt wurde, was die Rolle von Heparansulfat als frühem Marker für zelluläre Abstoßung unterstützt [109].

Die Immunfluoreszenzfärbung von Nierengewebe aus einem Mausmodell, in dem IRI durch bilaterales Abklemmen von Nierenarterien induziert wurde, zeigte 72 Stunden nach der Reperfusion Hinweise auf eine Heparanase-Hochregulierung sowohl an glomerulären als auch an tubulointerstitiellen Stellen [110]. Darüber hinaus induzierte IRI bei transgenen Mäusen, die Heparanase überexprimieren, nicht jedoch bei Wildtypmäusen, eine signifikante Hochregulierung von EMT-Markern wie Alpha-Glattmuskel-Aktin ( -SMA) und Vimentin [110]. Die Behandlung mit einem Heparanase-Inhibitor sowohl von Wildtyp (WT) als auch Heparanase-silenced renaler tubulärer Zellen, die einer Hypoxie und Reoxygenierung unterzogen wurden, induzierte keine signifikanten Veränderungen in der Syndecan-1-Expression. Dennoch ist weitere Forschung erforderlich, um einen sicheren und direkten Beweis für den Zusammenhang zwischen der Heparanase-Hochregulierung im Rahmen der IRI-Folge zu erbringenNiereTransplantation, ihre Spaltprodukte und klinische Ergebnisse [110].

Experimentelle Beweise legen nahe, dass Heparanase eine Schlüsselposition im Prozess der Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen als Reaktion auf IRI und insbesondere im M1-Makrophagen-Polarisationsprofil einnimmt [111]. M1-Makrophagen exprimieren proinflammatorische Zytokine wie IL-1b, IL-6 und TNF- und induzieren den Mechanismus der EMT in renalen Tubuluszellen. Darüber hinaus erhöht Heparanase die Expression von TLRs in tubulären Epithelzellen, vaskulären Endothelzellen und in infiltrierenden Leukozyten während renaler IRI und erzeugt so eine positive entzündungsfördernde Rückkopplung, die schließlich zu tubulärer Zellapoptose, Immunaktivierung, Transplantatabstoßung und schließlich zu chronischem Allotransplantat führt Nephropathie [111]. Die Inhibierung von Heparanase sowohl in vivo als auch in vitro verringert die Reaktionswege der M1-Makrophagen, ohne die M2-Makrophagen oder die Expression der M2-Marker wie Arginase1 und des Makrophagen-Mannose-Rezeptors (MR) zu beeinträchtigen. M2-Marker sind mit entzündungshemmenden und immunmodulierenden Reaktionen sowie der Förderung der Gewebereparatur verbunden. Dies würde sich folglich in verbesserten histologischen Mustern und einer verbesserten Nierenfunktion niederschlagen, wie experimentelle Beweise von Mäusen zeigen, die einer IRI unterzogen wurden [111].

In ähnlicher Weise induziert IRI eine langfristige Überexpression von Heparanase durch die Nieren nach dem anfänglichen Insult, was mit der Etablierung einer chronischen Allotransplantat-Nephropathie in vereinbar istNiereTransplantation. Genexpressionsanalyse und Immunfluoreszenzfärbung vonNiereGewebe von Mäusen mit einseitig induziertem Nieren-IRI zeigte eine verstärkte Expression von Heparanase in den Glomeruli und in den interstitiellen Zellen sogar 8 Wochen nach dem Verfahren der einseitigen Nierenarterienklemme [112]. Dies war jeweils mit einer erhöhten Kollagenakkumulation, einer Hochregulierung von MMP-2 und MMP-9 sowie einer erhöhten TNF-, IL-1b- und IL-6-Genexpression verbunden B. höhere Miet- und Plasmaspiegel von Malondialdehyd, einem Lipidperoxidationsprodukt [112]. Andererseits beseitigte die Verabreichung von Roneparstat, einem Heparanasehemmer, alle oben genannten Wirkungen

Experimentelle Daten zeigen, dass IRI in derNierenist mit einer reduzierten Expression von endothelialen NOS (eNOS) und gleichzeitig mit einer erhöhten induzierbaren NOS (iNOS) und Endothelin-1-Expression durch das Nierenendothel und die Entzündungszellen assoziiert [113–116]. Es scheint eine enge Beziehung zwischen den Mediatoren der Endotheldynamik wie Endothelin-1 und Stickoxid-Synthasen (NOS) mit Heparanase zu geben. Dementsprechend scheint eNOS die Heparanase-Induktion in einem Proteinurie-Modell zu verhindernNierewährend Heparanasehemmung die induzierbare NOS (iNOS)- und Endothelin-1-Produktion durch das renale Endothel bei IRI dämpft [113,114].

Wie bereits zuvor beschrieben, ist Hyaluronan ein allgegenwärtiges Glykosaminoglykan, das nicht nur die extrazelluläre Matrix, sondern auch die endotheliale Glykokalyx betrifft, obwohl es weniger als 20 Prozent seines Glykosaminoglykangehalts ausmacht. Hyaluronan trägt wesentlich zur Dicke der endothelialen Glykokalyx und zum Erhalt der Struktur bei. Es reguliert die mechanische Signalübertragung zu den Endothelzellen durch kollegial vermittelte NO-Produktion sowie die endotheliale Permeabilität für weiße Blutkörperchen und Blutplättchen [117–119].

Tiermodelle von schwerer renaler IRI zu einem einzigenNiere, die somit die Bedingungen einer allogenen Nierentransplantation simulieren, deuten auf eine sequentielle biphasische Induktion der Hyaluronansynthasen 1 und 2 im Nierengewebe hin, die sich durch eine vorübergehende Zunahme der Hyaluronanablagerung mit hohem Molekulargewicht, gefolgt von einer verzögerten Akkumulation von Hyaluronanprodukten mit geringerer Größe manifestiert [120 ]. Hyaluronanfragmente mit niedrigem Molekulargewicht scheinen an der Entzündungskaskade durch Aktivierung des Toll-like-Rezeptors -4 (TLR4) und -2 (TLR2) sowie an der Genese der Nierenfibrose beteiligt zu sein [32,120]. Hyaluronanfragmente mit niedrigem Molekulargewicht verursachen nach Interaktion mit dem CD44-Hyaluronanrezeptor eine verstärkte Aktinfaserbildung in den Endothelzellen und eine Störung der Endothelbarriere, die durch Kapillarballonbildung, Mesangiolyse und Verlust der Endothelfensterung gekennzeichnet ist [117,121,122].

Die Inaktivierung des Hyaluronans synthetisierenden Enzyms Hyaluronansynthase 2 in Endothelzellen von Mäusen führte zu mehr als 50 Prozent Verlust der Glykokalyxstruktur im Vergleich zu Kontrollmäusen, wie durch kationische Ferritinabdeckung geschätzt wurde, obwohl der Rest der Glykokalyxbestandteile nicht betroffen war [57] .

Die Wechselwirkung von Hyaluronan mit seinem Rezeptor CD44 wurde in die Pathophysiologie von IRI mit Stimulierung der Makrophagenrekrutierung verwickelt, indem die Expression von Monozyten-Chemoattractant-Protein -1 (MCP-1) durch die tubulären Nierenzellen sowie durch induziert wird Förderung der Nierenfibrose über den Transforming Growth Factor (TGF)-Weg [122–124]. In Rattenmodellen von IRI wurde eine signifikante ektopische Hochregulierung der Hyaluronansynthase-2-Expression durch die Nierenrinde zusammen mit einer Akkumulation von kortikalem Hyaluronan bis zum Zehnfachen seiner normalen Menge beobachtet [125].

Obwohl CD44 im Nierengewebe unter normalen Bedingungen kaum exprimiert wird, wird es in den infiltrierenden weißen Blutkörperchen sowie den kapillaren Endothelzellen und dem renalen tubulären Epithel bei der Postischämie deutlich und schnell hochreguliertNieren[126–129]. Verfügbare experimentelle Beweise deuten darauf hin, dass die Adhäsion und Migration von Neutrophilen im Rahmen von IRI durch die Wechselwirkung von membrangebundenen Hyaluronan-Einheiten, die von den Neutrophilen exprimiert werden, mit dem de novo exprimierten CD44 auf den Nierenendothelzellen vermittelt wird [126].

Es ist anzumerken, dass sowohl unter normalen Bedingungen als auch bei akuter Abstoßung eine kontinuierliche prominente Expression von CD44 durch die Endothelzellen von Nieren-Allotransplantaten erfolgt, was sonst bei Nativ nicht nachweisbar istNieren[130]. Der Mangel an Hyaluronidasen, den Enzymen, die für den Abbau von Hyaluronsäure verantwortlich sind, verschlimmert die Nierenschädigung in der postischämischen PhaseNiere[131]. Die pharmakologische Hemmung der Hyaluronsäuresynthese bei IRI ist mit einer deutlichen Abnahme des Hyaluronsäuregehalts und der CD44-Expression im Nierengewebe sowie des entzündlichen Infiltrats in der postischämischen Niere verbunden, was sich in einer verbesserten Nierenfunktion niederschlägt [132]. Ebenso führt das Fehlen von CD44 oder seine pharmakologische Hemmung zu einem verringerten Einstrom von Neutrophilen, einer abgeschwächten Nierenschädigung und einer erhaltenen Nierenfunktion nach IRI [126].

Hyaluronan-Einheiten in der endothelialen Glykokalyx binden auch spezifisch an Agiopoetin 1 durch eine Lektin-ähnliche Faltung, eine Verknüpfung, die eine Voraussetzung für die Bindung von Angiopoetin 1 an das glomeruläre Endothel über seinen Tie2-Rezeptor ist [57]. Angiopoietin 1 ist ein angiogener Faktor, der von einer Vielzahl von Zellen, einschließlich Endothelzellen, vaskulären glatten Muskelzellen und mesenchymalen Zellen, sezerniert wird, die sowohl entzündungshemmende als auch antiapoptotische Eigenschaften besitzen. Nach IRI beginnt die renale Angiopoetin1-Expression nach 7 Tagen anzusteigen und hält mindestens 14 Tage nach IRI an, was auf seine Rolle bei der Neo-Angiogenese des Reparaturprozesses hindeutet [133]. Experimentelle Modelle des renalen IRI weisen darauf hin, dass Angiopoietin-1 die Mobilisierung und Rekrutierung von endothelialen Vorläuferzellen fördertNieren, wodurch die Wirkungen von IRI abgeschwächt werden [134]. Darüber hinaus reduzierte die Verabreichung von COMP-Ang1, einer gentechnisch veränderten Variante von Angiopoietin-1, bei Mäusen mit Nieren-IRI die Infiltration von Neutrophilen und Makrophagen in dieNieren, erhaltene Durchblutung des Nierengewebes und mikrovaskuläre Permeabilität sowie verringerte interstitielle Fibrose [135].

5.3. Neuartige Erkenntnisse: Sphingosin-1--Phosphat-Signaltransduktion in IRI und der endothelialen Glykokalyx

Sphingosin-1--phosphat (S1P) ist ein Sphingolipid mit einer Fülle von physiologischen Funktionen, die hauptsächlich durch die Wechselwirkung mit seinen fünf Subtypen von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (S1PR1-S1PR5) vermittelt werden, die spezifisch unterschiedlich verteilt sind Gewebe [136]. S1P wirkt sowohl als intrazellulärer Botenstoff, der Prozesse wie Zellproliferation und Apoptose reguliert, als auch als autokriner und parakriner Wirkstoff. Der Hauptträger von S1P im Plasma ist das HDL-Molekül. Bei IRI wird S1P von einer Vielzahl von Zellen freigesetzt, darunter Blutplättchen, Endothelzellen und Leukozyten, wo es die Endothelpermeabilität und die Infiltration von Immunzellen über seine S1PR-Signalwege moduliert [15,136,137]. Es wurde gezeigt, dass S1P selbst und S1P-Agonisten eine schützende Rolle in verschiedenen IRI-Modellen spielen, einschließlich Myokard-, Lungen- und Leber-IRI [138–140]. S1P entfaltet seine pleiotrope nephroprotektive Wirkung inNiereIRI durch Regulation der endothelialen Hämodynamik, Schutz tubulärer Epithelzellen vor Apoptose und vor allem Immunmodulation [141–143]. Es wurde gezeigt, dass die Expression des S1PR in renalen Endothelzellen 3 h nach IRI ihren Höhepunkt erreicht [144].

Bei ischämischer AKI zeigten Mäuse mit Deletion des endothelialen S1P1R eine erhöhte Expression von entzündungsfördernden Mediatoren wie ICAM-1, MCP-1 und TNF-, eine beeinträchtigte Gefäßpermeabilität sowie eine schwerere Muster von renaler tubulärer Nekrose und Apoptose im Vergleich zu Mäusen mit normaler S1P-Expression [145,146]. Es wurde vermutet, dass die schützende Rolle, die der endotheliale S1P1R gegen ischämische AKI ausübt, zumindest teilweise durch die Regulierung der Expression des Hitzeschockproteins (HSP) 27 vermittelt wird, das für seine zytoprotektiven Funktionen bekannt ist [145,146].

Es gibt substanzielle Hinweise, die eine Rolle für den S1P-Schutz der endothelialen Glykokalyx und die anschließende Aufrechterhaltung der endothelialen Permeabilität sowie die Förderung der Glykokalyx-Erholung nach einer Verletzung unterstützen [147,148]. In einem Zellkulturmodell von Fettpolster-Endothelzellen der Ratte wurde nicht nur die protektive Wirkung von Plasmaproteinen auf die strukturelle Stabilität der endothelialen Glykokalyx bestätigt, sondern auch gezeigt, dass diese Wirkung tatsächlich durch Plasmaprotein-gebundene S1P-Interaktion vermittelt wird mit seinem S1P1-Rezeptor [147]. Dementsprechend hemmt die Aktivierung und Phosphorylierung des S1P1-Rezeptors durch S1P die Aktivität von MMP-9 und MMP-13 möglicherweise über Rac-1--abhängige Wege. Als Ergebnis wird die Ausscheidung der Syndecan-1-Ektodomäne, wie sie sich durch Chondroitinsulfat- und Heparinsulfatverluste manifestiert, unterdrückt [147].

Es sollte beachtet werden, dass selbst in Abwesenheit von S1P-Trägerproteinen die exogene Verabreichung von S1P die Glykokalyx vor Ausscheidung zu schützen scheint [147]. Darüber hinaus deuten Beweise aus Zellkulturstudien darauf hin, dass S1P die Synthese von Glykokalyx über den Phosphatidylinositol-3-kinaseabhängigen (PI3K) Signalweg induziert und somit seine Erholung nach einer Verletzung fördert. Die PI3K-Akt-Signalachse wird durch mehrere Mediatoren in den Endothelzellen induziert, darunter VEGF und S1P, und ist entscheidend für die Regulation der eNOS-Aktivität sowie für das Überleben und die Migration von Endothelzellen [149,150]. In-vitro-Experimente zum Glykokalyxabbau haben gezeigt, dass die exogene Verabreichung von Heparinsulfat zusammen mit S1P sowohl die Glykokalyxstruktur als auch Gap Junctions zwischen Endothelzellen wiederherstellt [151].

Die Zugabe von S1P zu einem funktionellen Tissue-Engineering-Blutgefäß, das aus menschlichen Endothelzellen und aus menschlichem Nabelschnurblut stammenden endothelialen Vorläuferzellen auf einem dezellularisierten menschlichen Nabelvenengerüst konstruiert wurde, führte zu einer verstärkten Syndecan-1-Expression auf den menschlichen Endothelzellen, die von abgeschwächten Blutplättchen begleitet wurden Adhärenz am Endothel [152]. In ähnlicher Weise zeigten humane Nabelvenen-Endothelzellen, die Schockbedingungen ausgesetzt waren, eine erhöhte Ausscheidung von Syndecan-1 und Hyaluronsäure, die nach der Verabreichung von S1P-angereichertem Plasma abnahm [153].

Dennoch stützt sich die Verbindung zwischen S1P-Signalisierung und Glykokalyx-Status während IRI hauptsächlich auf experimentelle Daten, die manchmal umstritten sind. So zeigten jüngste Beweise aus einem Rattenmodell von Herz-IRI, dass, obwohl IRI zweifellos die Freisetzung von Syndecan-1 in den koronaren Ausfluss erhöhte, die Behandlung mit S1P vor der Entwicklung einer Ischämie keine sichtbare Wirkung auf Syndecan hatte-1 loslassen [154]. Dennoch schlagen die Autoren der Studie vor, dass die Konzentration und der Zeitpunkt der S1P-Verabreichung die oben genannten Ergebnisse beeinflusst haben könnten.

6. Schlussfolgerungen

Die endotheliale Glykokalyx ist eine einzigartige Mikroumgebung und ihre Integrität ist von entscheidender Bedeutung für die Organfunktion. Laufende Fortschritte beim Verständnis des komplexen Einflusses von IRI auf die endotheliale Glykokalyx eröffnen eine neue Ära der Forschung auf dem Gebiet der Organtransplantation. Obwohl jüngste Fortschritte in der Technologie die Visualisierung der endothelialen Glykokalyx und die aufwändige Analyse ihrer Bestandteile möglich machen, stützen sich die derzeit verfügbaren Beweise hauptsächlich auf experimentelle Daten, und es können nicht immer einfache Schlussfolgerungen gezogen werden. Klinische Studien zur Bewertung des diagnostischen und prognostischen Werts von Markern für endotheliale Glykokalyxschädigung entweder im peripheren Kreislauf oder inNiereAllograft-Biopsien sind in Zukunft von größter Bedeutung. Darüber hinaus soll die zukünftige Forschung die ineinandergreifenden pathophysiologischen Wege beleuchten, die den Veränderungen der endothelialen Glykokalyx in der Umgebung zugrunde liegenNiereTransplantation, was für die Erforschung potenzieller therapeutischer Ziele entscheidend wäre.

Autorenbeiträge:AD, Überprüfung der Literatur, Schreiben – Erstellung des Originalentwurfs, Überprüfung, Bearbeitung des endgültigen Manuskripts. VL, Gestaltung der Arbeit, Sichtung der Literatur, Sichtung, Bearbeitung des endgültigen Manuskripts. VK, Literaturrecherche, Schreiben – Originalentwurfserstellung. CP, Literaturrecherche, Schreiben – Begutachtung, Überarbeitung des endgültigen Manuskripts. MM, Konzeption der Arbeit – Betreuung, Review, Lektorat eines finalen Manuskripts. ED, Konzeption und Gestaltung der Arbeit –Betreuung –Rezension, Überarbeitung des endgültigen Manuskripts. Alle Autoren haben die eingereichte Version des Manuskripts genehmigt.

Finanzierung:Diese Überprüfung erhielt keine Drittmittel.

Interessenskonflikte:Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

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