Der Einfluss von Vitamin D auf die Hautalterung

Kontaktieren Sie bitteoscar.xiao@wecistanche.comfür mehr Informationen

Abstrakt:Die aktiven Metaboliten von Vitamin D3 (D3) und Lumisterol (L3) üben eine Vielzahl von Anti-Aging- und Lichtschutzwirkungen auf die Haut aus. Diese werden durch Immunmodulation erreicht und umfassen entzündungshemmende Wirkungen, Regulierung der Keratinozytenproliferation und Differenzierungsprogramme zum Aufbau der epidermalen Barriere, die für die Aufrechterhaltung der Hauthomöostase erforderlich ist. Darüber hinaus induzieren sie antioxidative Reaktionen, hemmen DNA-Schäden und induzieren DNA-Reparaturmechanismen, um vorzeitige Hautalterung und Krebsentstehung abzuschwächen. Der Wirkungsmechanismus würde die Wechselwirkung mit mehreren nukleären Rezeptoren beinhalten, einschließlich VDR, AhR, LXR, reverser Agonismus auf ROR und -, und nicht-genomische Wirkungen durch den 1,25D3-MARRS-Rezeptor und die Wechselwirkung mit der nichtgenomischen Bindungsstelle des VDR. Daher sind aktive Formen von Vitamin D3 einschließlich seiner kanonischen (1,25(OH), D3) und nichtkanonischen (CYP11A1-initiierten) D-Derivate sowie L3-Derivate vielversprechende Mittel zur Vorbeugung, Linderung oder Behandlung der vorzeitigen Hautalterung. Sie könnten oral und/oder topisch verabreicht werden. Andere Formen der parenteralen Verabreichung von Vitamin-D3-Vorläufer sollten in Betracht gezogen werden, um dessen überwiegende Metabolisierung zu 25(OH)D: zu vermeiden, das vom CYP11A1-Enzym nicht erkannt wird. Die Wirksamkeit von topisch angewendeten Vitamin D3- und L3-Derivaten muss in zukünftigen Studien weiter klinisch bewertet werden.

Schlüsselwörter:Hautalterung; Lichtalterung; Immunreaktionen der Haut; Vitamin-D; Vitamin-D-Metaboliten; Lichtschutz

1. Einleitung

Die Haut unterliegt wie jedes andere Organ im Laufe des Alterns einem fortschreitenden Rückgang ihrer physiologischen, morphologischen und funktionellen Eigenschaften[1-4]. Das Phänomen des Alterns ist natürlich und genetisch veranlagt. Die Funktionen der Haut sind entscheidend für die Homöostase und das Überleben. Als größtes Organ des menschlichen Körpers ist die Haut zusammen mit der Hypodermis (Unterhautfettgewebe) sowohl Quelle als auch Ziel mehrerer Hormone und Neuromodulatoren [5-17l, was sie zu einem eigenständigen peripheren endokrinen Organ macht [5 ,18]. Die Haut hat auch die Fähigkeit, das Prohormon Vitamin D zu produzieren und es in aktive Metaboliten umzuwandeln [19-25], die verschiedene Wirkungen auf die Haupthautzellen (Keratinozyten und Fibroblasten) ausüben können [20,25-29 ] und Immunzellen [4,28,30,31]über die Aktivierung des nukleären Vitamin-D-Rezeptors (VDR)[29,32-35].verlorenes Reich cistancheVitamin spielt eine entscheidende Rolle bei der Homöostase der Haut und trägt zu ihrer Barrierefunktion bei [20,29,36-38]. Darüber hinaus modulieren aktive Formen von Vitamin D als wesentlicher Bestandteil eines funktionierenden Immunsystems die kutane Immunität [8,30,39].

Bitte klicken Sie hier, um mehr zu erfahren

Der Goldstandard für die Analyse des Vitamin-D-Status ist die Messung seines wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3), mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC). -MS/MS)[40-42]Kürzlich wurde eine neuartige empfindliche und spezifische LC-MS/MS-Methode zur gleichzeitigen Messung von 13 zirkulierenden Metaboliten von Vitamin D und D vorgestellt [43].

Wichtig ist, subklinische (30-50 nmol/l) und klinische Vitamin-D-Mangel (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion 1000 mg verwendetDie genetischen Polymorphismen einiger an der Hautpigmentierung beteiligter Gene (TYR, TYRP1, EXOC2 und DCT) sind ebenfalls mit der 25(OH)D3-Serumkonzentration assoziiert [54]. Viele Umweltfaktoren tragen zu einem Vitamin-D-Mangel bei, wie z. B. die Wintersaison, unzureichende Sonneneinstrahlung und die Lage in hohen Breitengraden [55,56]. Sonnenvermeidung und Luftverschmutzung sind die Hauptfaktoren, die zu einer unzureichenden UVB-Exposition führen. Darüber hinaus können Ozon und Feinstaub (PM) die kutane Produktion von Vitamin D direkt beeinflussen[57]. Darüber hinaus können sich Luftschadstoffe, persistente organische Schadstoffe und Schwermetalle wie endokrine Disruptoren (EDCs) verhalten, die direkt oder indirekt einen Vitamin-D-Mangel verursachen können. Letzteres wäre sekundär zu einer Gewichtszunahme, der Dysregulation von Parathormon und Kalziumhomöostase und einer Schilddrüsenfunktionsstörung [57,58]. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Rauchen auch die Serumspiegel von 25(OH)D3 senken kann [57].

Mit fortschreitendem Alter nimmt die Fähigkeit der Haut, Vitamin D zu produzieren, ab (unabhängig von der Jahreszeit), und der Abbau seiner aktiven Formen nimmt zu [59,60]. Es wurde festgestellt, dass die Konzentration der Vorstufe von Vitamin D: in der Haut, 7-Dehydrocholesterin (7-DHC), vom 20. bis zum 80. Lebensjahr um etwa 50 Prozent abnimmt [59]. Mehrere andere Faktoren tragen zum Zustand des Vitamin-D-Mangels im beschleunigten Alter bei, einschließlich begrenzter Sonnenexposition, unzureichender Aufnahme von Vitamin D über die Nahrung oder Krankheiten, die Malabsorption verursachen. Vitamin-D-Mangel, der im fortgeschrittenen Alter üblich ist, kann die wichtigen physiologischen Funktionen der Haut wie den Schutz vor Umwelteinflüssen und die Verhinderung der Krebsentstehung beeinträchtigen [25,39,61-66]. In diesem Review wollten wir die Bedeutung von Vitamin D für den Hautalterungsprozess diskutieren.

2. Hautalterung – Ihre Haut kann Geschichten preisgeben

Die Hautalterung ist ein komplexer Prozess, der durch die Gesamtexposition sowohl intrinsischer als auch extrinsischer Faktoren über die menschliche Lebensspanne (Hautexposom) beeinflusst wird, was für die fortschreitenden morphologischen und funktionellen Veränderungen der gealterten Haut verantwortlich ist[167-69]. Zu den wesentlichen inneren Faktoren, die die chronologische (physiologische) Hautalterung beeinflussen, gehören ein hormoneller Rückgang und Veränderungen der Genexpression mit fortschreitendem Alter[1]. Darüber hinaus nimmt das Regenerationspotential der Haut mit zunehmendem Alter aufgrund der übermäßigen Seneszenz von Keratinozyten, Fibroblasten und Melanozyten im Laufe der Zeit ab, was zur Hautalterung beiträgt [70-72]. Die gealterte Haut ist durch feine Fältchen und Atrophie mit verminderter Elastizität gekennzeichnet. Diese chronologische Alterung betrifft alle Hautbereiche, zeigt jedoch phänotypische Unterschiede zwischen verschiedenen anatomischen Regionen und variiert erheblich innerhalb verschiedener Populationen [67,73]. Die Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) des MC1R-Gens (Hauptregulator der Melaninpigmentierung [74]) sind signifikant mit einem wahrgenommenen Gesichtsalter verbunden und bieten eine neue molekulare Basis für jugendliches Aussehen [75].

Cistanche kann Anti-Aging

Zu den prominentesten externen Stressoren, die die Haut beeinflussen und ihre vorzeitige Alterung verursachen, gehören ultraviolette (UV) Strahlung [76,77], Umweltschadstoffe [78-82] und Rauchen [57,83]. Die kontinuierliche Exposition der Haut gegenüber diesen Umwelteinflüssen stimuliert die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und erzeugt oxidativen Stress [84,85]. Die Umweltfaktoren können auch eine Beeinträchtigung der epidermalen Barrierefunktion [69] und Veränderungen der Hautmikroflora [86,87] verursachen, was zu einer erheblichen Morbidität führt [2,88].

UV-Strahlung (UVR) ist der schädlichste äußere Faktor, der zur Lichtschädigung der Haut in sonnenexponierten Bereichen beiträgt. Lichtgealterte Haut zeigt sich als trockene, faltige Haut mit rauer Textur, Dyschromie, senile Lentigines, vaskuläre Komplikationen usw. [68,89]. UVR verringert die Expression von Filaggrin, das zur epidermalen Hydratation beiträgt, sodass seine Herunterregulierung durch UVR die Hautxerose bei Lichtalterung erklären könnte [90]. Es wurde gezeigt, dass sowohl UVA (315-400 nm) als auch UVB (280-315 nm) zur Lichtalterung beitragen, entweder durch unausgeglichene ROS-Produktion oder durch direkte DNA-Schädigung [83]. UVA wird jedoch eine wichtige Rolle im Alterungsprozess zugeschrieben. UVA macht mehr als 80 Prozent der gesamten täglichen UV-Strahlung aus und kann 5-10-mal tiefer in die retikuläre Dermis eindringen, wo es die extrazelluläre Matrix (ECM) stärker schädigen kann als UVB [91]. Darüber hinaus erhöht die UVA-Exposition die Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMPs), insbesondere die Expression des kollagenolytischen Enzyms MMP-1 in dermalen Fibroblasten, das als wichtiger Regulator bei der Lichtalterung fungiert[92,93]Zusätzlich die chronische UVA-Bestrahlung hemmt die Hyaluronsäuresynthese und verändert so die Zusammensetzung der Proteoglykane in der Dermis [94]. Langfristige Exposition gegenüber UVA steht im Zusammenhang mit Lichtalterung und Lichtkrebs aufgrund einer Überproduktion von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (RNS), die sowohl die nukleäre als auch die mitochondriale DNA stören können [95,96]. UVB kann nur durch die Epidermis eindringen, ist aber biologisch aktiver. Es induziert auch die Umwandlung von 7-DHC zu Vitamin D:[97,98]. Von DNA und RNA absorbiertes UVB induziert eine Bildung von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren (CPDs) und anderen Photoprodukten [99], wodurch verschiedene solare Signaturmutationen in spezifischen Genen induziert werden, einschließlich des Tumorsuppressorgens p53 [100,101]. UVR induziert eine Akkumulation von p53-Protein im Zellkern, das wiederum die Transkription von Genen aktiviert, die für den Zellzyklusarrest verantwortlich sind, was die DNA-Reparatur ermöglicht, sowie die Induktion der Apoptose der Zellen mit nicht repariertem DNA-Schaden verursacht [102,103]. Spezifische p53-Mutationen können in hohen Raten gefunden werden, nicht nur bei aktinischer Keratose (Präkanzerose) und Plattenepithelkarzinomen (60-90 Prozent) mit typischer UV-Signatur, sondern auch im normalen Erscheinungsbild von UV-exponierter Haut (etwa 75 Prozent ), verglichen mit einer deutlich geringeren Rate solcher Mutationen in gesunder sonnengeschützter Haut (5 Prozent aller Fälle) [104].

Chronische Sonneneinstrahlung kann zusammen mit der Persistenz der Zellalterung zu einer beeinträchtigten Regenerationsfähigkeit der Haut, chronischen Entzündungen und Lichtalterung führen, was mit einem erhöhten Krebsrisiko korreliert [77, 105-107]. Dabei führt Photoaging zu einer vorzeitigen Hautalterung. Obwohl einige Alterungsmechanismen mehrere Ähnlichkeiten aufweisen oder sich überschneiden, unterscheidet sich photogealterte Haut von physiologisch gealterter Haut in den ECM-Veränderungen. Photogealterte Haut ist durch abgebautes Kollagen und angesammelte aberrante Elastinfasern und Glykosaminoglykane gekennzeichnet, während physiologisch gealterte Haut durch die Atrophie dermaler Strukturen dargestellt wird [108].

Die negativen Auswirkungen von Umweltschadstoffen auf die menschliche Gesundheit und die menschliche Haut geben zunehmend Anlass zur Sorge [109]. Ozon (O3) aus Smog und PM, das hauptsächlich mit der Haut in Kontakt kommt, kann die ROS-Produktion stimulieren und oxidativen Stress erzeugen, was zu phänotypischen Merkmalen der extrinsischen Alterung führt [69]. Es wurde festgestellt, dass eine chronische PM-Exposition zu Pigmentflecken und tiefen Nasolabialfalten führt [110,111]. Außerdem ultrafeine Partikel （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, überwiegend UVA, aktiviert durch die übermäßige Menge an ROS die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPKs) und Transkriptionsfaktoren wie Nuclear Factor Erythroid 2--like (Nrf2), c-Jun-N-terminale Kinase (INK) und Kernfaktor-K (NF-kB) und erhöht die Transkription von MMPs[114]. Aktivierte MMPs verursachen zusammen mit der verringerten Expression von MMP-Inhibitoren (TIMP) eine Dysregulation der ECM-Homöostase und eine fortschreitende Schädigung von Kollagen und Elastin [115]. Darüber hinaus beeinträchtigt UV-Strahlung die endogenen antioxidativen Enzyme, was zu einer erhöhten oxidativen Schädigung von Kollagen führt. Die Zerstörung der ECM-Integrität wird als Faltenbildung in lichtgeschädigter Haut visualisiert [93]. Die Aktivierung redoxsensitiver Transkriptionsfaktoren, des Aktivatorproteins -1 (AP-1) und NF-k , die an der Faltenbildung und Entzündung beteiligt sind, spielt eine entscheidende Rolle bei der Hautalterung [88]. Beide Faktoren, NF-k und AP-1, sind innerhalb von Stunden nach kutaner Exposition gegenüber niedrig dosiertem UVB erhöht. Die Hochregulierung von AP-1 unterdrückt die Rezeptoren des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF-), was die Synthese von Prokollagen weiter blockiert [116,117]. Zusätzlich stimuliert aktiviertes AP-1 den Kollagenabbau durch MMPs und löst den Hauptaktivator der Entzündungsreaktion NF-k aus [118]. Die NF-k-Signalübertragung ist ein bekannter Regulator der Gewebehomöostase und ihre zentrale Rolle bei der Hautalterung wurde kürzlich unterstrichen [119]. Die ROS-induzierte Aktivierung von NF-k treibt einen Anstieg proinflammatorischer Zytokine und MMPs voran und verringert die TGF- und Typ-I-Kollagensynthese [119]. Die proinflammatorischen Zytokine (Interleukin (IL)-1, IL-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)-c) stimulieren Entzündungsreaktionen und verstärken die Aktivierung von NF-k 93]. Es wurde festgestellt, dass die NF-k-Expression in mitochondrialen DNA (mtDNA)-Depleter-Mäusen zunehmen konnte und nach Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion die NF-k-Expression reduziert werden konnte. Diese Daten bestätigen, dass die NF-k-Signalübertragung ein Schlüsselmechanismus ist, der zu Haut- und Haarfollikelpathologien beiträgt[120]. Aufgrund der längeren Wellenlänge erreicht UVA die dermalen Fibroblasten in vivo mit der Aktivierung der Nrf2--vermittelten Expression antioxidativer Gene. Im Gegensatz zu UVA aktiviert UVB Nrf2 in Hautzellen nicht oder scheint sogar eine hemmende Wirkung zu haben [121]. Vitamin D:-Derivate, die Produkte der UVB-Wirkung sind, aktivieren jedoch die Nrf2-Signalübertragung [122]. Das endogene Nrf2 ist essentiell für den Schutz der Hautzellen vor oxidativen Angriffen und für die Regulierung des Redox-Gleichgewichts während der Hautalterung [123,124]. Viele In-vitro- und In-vivo-Studien bestätigten die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Nrf2 und seiner nachgeschalteten Signalübertragung für den UV-Schutz [125,126].

Tatsächlich wird die menschliche Hautalterung hauptsächlich durch oxidative Ereignisse vorangetrieben. Eine umfangreiche ROS-Produktion und unzureichende Auffangaktivität oder mitochondriale Dysfunktion sind entscheidende Ereignisse bei der durch oxidativen Stress induzierten Hautalterung. Die hohen ROS-Spiegel führen zu oxidativen Schäden an Lipiden, Proteinen, genomischer und mtDNA und können auch die antioxidativen Abwehrsysteme der Haut (sowohl nicht-enzymatische als auch enzymatische) erschöpfen und schädigen [85,127].

Immer mehr Beweise unterstützen einen starken Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und dem Alterungsprozess [126]. Viele Studien zeigen eine Abnahme des mtDNA-Gehalts und der Mitochondrienzahl während des Alterns. Es wird angenommen, dass die mitochondriale Dysfunktion eine Rolle bei der beschleunigten zellulären Seneszenz spielt, die im fortgeschrittenen Alter beobachtet wird [128-130]. Darüber hinaus wird angenommen, dass Mitochondrien zu 90 Prozent der in den Zellen erzeugten ROS beitragen [95]. mtDNA ist als wichtiges Ziel für ROS sehr anfällig für oxidative Schäden und besitzt ineffiziente DNA-Reparaturmechanismen [96,131]. Der Funktionsverlust der Mitochondrien führt zu einem Teufelskreiseffekt, der zu einer weiteren Steigerung der ROS-Produktion beiträgt [127,132].

3. Wirkung von Vitamin D3 auf die Haut

3.1. Wirkungspfade auf1 der Haut

Übermäßige Exposition gegenüber UV-Strahlung der Sonne beschleunigt die Hautalterung und könnte Hautkrebsentstehung auslösen [133].OteflavonoidUVR spielt jedoch eine vorteilhafte Rolle bei der Regulierung vieler Hautfunktionen [56,/7,134]. Das gleiche UVB, das für die Zunahme von hellem Hautkrebs verantwortlich ist, wird für Vitamin D benötigt: Produktion in der Haut, die mehr als 90 Prozent des Vitamin D: Körperbedarfs liefert [44,55,135]. In der Haut Vitamin D3 ist essentiell für die Bildung der epidermalen Barriere und der Haarfollikel, und sein Mangel wurde mit vielen proliferativen und entzündlichen Hauterkrankungen in Verbindung gebracht [20,2944,136].

Bei der Absorption von UVB wird 7-DHC in Vitamin D umgewandelt; in der Haut, ein durch thermische Energie beschleunigter Prozess. Längere UVB-Exposition kann auch Tachysterol (T3) und Lumisterol (L3) erzeugen24,97]. Diese Reaktionen sind nicht enzymatisch und abhängig von der UVB-Dosis und der Temperatur. Vitamin D3 kann über kanonische und nicht-kanonische Wege mit einer ähnlichen Aktivierung von L3 wie bei biologisch aktiven Metaboliten aktiviert werden (Abbildung 1). Auf dem klassischen Weg wird Vitamin Da durch CYP2R1 und/oder CYP27A1 in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D;(25(OH)D3) hydroxyliert, mit weiterer Hydroxylierung durch CYP27B1 in der Niere, Haut und anderen Geweben biologisch aktiver Metabolit 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148]. Darüber hinaus kann 20(OH)D3 aufgrund seines Vorhandenseins im Honig auch als Naturprodukt definiert werden [149]. Das L kann auch zu biologisch aktiven Derivaten [150-152] metabolisiert werden, die von der 7-DHC-Reduktase nicht erkannt werden [153].

Die wichtigsten genomischen Wirkungen und biologischen Reaktionen von Vitamin-D-Metaboliten in der Haut werden durch ihre Bindung an den nukleären VDR vermittelt [32,61,154-156]. Insbesondere wurde berichtet, dass VDR aufgrund seiner breiten Expression in allen Geweben etwa 3 Prozent des Säugetiergenoms reguliert [4,34,157,158]. Auch die Haut exprimiert den VDR und dient nicht nur als Quelle, sondern auch als Wirkort von Vitamin D3[28,39]. Darüber hinaus kann der durch klassisches 1,25(OH), D: aktivierte VDR über einen nicht-genomischen, membranassoziierten Mechanismus, der auf einer alternativen Ligandenbindungsstelle basiert [159] oder durch Wirkung auf 1,25D{ {19}}MARRS-Rezeptor [156,160,161]. Ähnliche nicht-genomische Aktivitäten für von CYP11A1- abgeleitete Hydroxyderivate sind noch nicht etabliert. SNPs können die VDR-Aktivität beeinflussen und die Entwicklung von Melanomen und anderen Hauttumoren begünstigen [162,163]. VDR fungiert als Tumorsuppressor [164] und eine Abnahme seiner Expression wird mit dem Fortschreiten des Hautmelanoms assoziiert |165,166].puritaner vitamin cIm Gegensatz dazu wurde die nukleäre VDR-Expression in Plattenepithelkarzinomen (SCCs) und Basalzellkarzinomen (BCCs) im Vergleich zu normaler Haut signifikant erhöht (mäßig bis stark) gefunden [167,168]. Daher wäre die gezielte Behandlung von VDR mit Vitamin-D-Secosteroiden (insbesondere niedrig kalzämische) bei der Prävention, Abschwächung oder Therapie von Hautkrebs sinnvoll [62,64,169].

Abbildung 1. Nichtkanonische Wege von Vitamin D; und Lumisterol(L3)-Aktivierung (Nachdruck von [61] mit Genehmigung von Springer). D, L und 7-DHC sind Substrate für CYP11A1, die die entsprechenden Hydroxyderivate produzieren. Im Fall von L und 7-DHC kann die Seitenkette durch CYP11A1 gespalten werden, um 7DHP oder pL zu produzieren, das durch steroidogene Enzyme (ES) weiter metabolisiert werden kann.In der Haut wirkt UVB auf 5,{{ 11}}Diene können zur Herstellung von D-, La- und T3-Derivaten mit einer Seitenkette voller Länge und von PD-, pL- und pT-Derivaten mit einer verkürzten Seitenkette führen. Während der Grenzwert für UVC/UVB 280 nm beträgt, zeigen wir den Bereich von 290-315 nm, da Wellenlängen unter 290 nm durch die Ozonschicht gefiltert werden und kein zusätzliches Pre-D; wird oberhalb von 315 nm erzeugt [170]. 7DHC, 7-Dehydrocholesterin;7DHP, 7-Dehydropregnenolon; PD, Preganacalciferol; pL, Preganalumisterol; D3, Vitamin D3; L3, Lumisterol; T3, Tachysterol; OH, Hydroxylgruppe; Zahl vor OH, Kohlenstoffzahl mit OH; tiefgestellte Zahl nach (OH), Zahl der Hydroxylgruppen.

Von CYP11A1- abgeleitete Hydroxyderivate können einige Hautfunktionen durch andere Kernrezeptoren wie Retinsäure-bezogene Orphan-Rezeptoren (ROR) und γ regulieren, die in der Haut exprimiert werden [171]. Das endogen produzierte nichtklassische Vitamin D; Hydroxyderivate, 20(OH)D3: und 20,23(OH)2D3 können als schwache inverse RORa- und Rory-Agonisten wirken [155,171,172]. Darüber hinaus könnten diese Hydroxyderivate eine entzündungshemmende Wirkung ausüben und über einen RORy-vermittelten Mechanismus die Tumorprogression in der Haut hemmen [173].

Alternativ können die klassischen 1,25(OH)2D3- und CYP11A1--initiierten Vitamin-D3-Derivate als Agonisten auf den Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR)[174] und Leber-X-Rezeptoren (LXR)[175] wirken. Darüber hinaus die Aktivierung von AhR im obersten kanonischen Weg für 20,23(OH)2D3[174]. Dieser Rezeptor reguliert Zellproliferation, Entzündung und Melanogenese in der Haut [176]. Obwohl viele verschiedene Liganden auf AhR abzielen können, können einige funktionelle Studien und molekulare Modellierung vorhersagen, dass die Secosteroid-Signaltransduktion weiter zu einer Herunterregulierung proinflammatorischer Reaktionen [177], Entgiftung und antioxidativer Wirkung führt [61,174].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das biologisch aktive klassische und neuartige Vitamin D; Metaboliten üben unterschiedliche Affinitäten zu mehreren Rezeptoren in der Haut aus und können durch ihre Modulation verschiedene Hautpathologien beeinflussen. Um auf den VDR einzuwirken, können die aktiven Formen von Vitamin D außerdem auf alternative Kernrezeptoren einwirken, einschließlich RORs, AhR, LXR und 1,25D3-MARRS-Rezeptoren. Die aktiven Formen von Vitamin D3 haben verschiedene Funktionen, die sich teilweise in ihrer entzündungshemmenden, antimikrobiellen, antiproliferativen, differenzierenden, antifibrotischen und antioxidativen Wirkung auf die Haut überschneiden [20,38,63,141,145,178].sistancheZusammen mit dem am besten charakterisierten 1,25(OH) weisen D, CYP11A1--abgeleitete Produkte von Vitamin D und L3 photoprotektive Eigenschaften gegen UVR-induzierte Hautschäden auf (Abbildung 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Auswirkungen auf die kutane Immunfunktion

Vitamin-D; und seine Analoga und Vorläufer spielen eine wichtige komplexe Rolle bei der Regulation sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems, einschließlich der Haut [8,184,185]. Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und dem Auftreten von Infektionen und immunvermittelten Hauterkrankungen [31, 186-188]. Die Expression des VDR wurde in fast allen Immunzellen gefunden, einschließlich T- und B-Lymphozyten (Lym), Makrophagen, Mastzellen, natürlichen Killerzellen (NK) und regulatorischen T-Zellen (Tregs), aber sie ist unterschiedlich reguliert [ 189]. Beispielsweise verlieren Monozyten während der Differenzierung zu Makrophagen und dendritischen Zellen (DCs) ihre VDR-Expressionsniveaus [190,191]. Zu den immunmodulatorischen Wirkungen aktiver Vitamin-D3-Metaboliten gehören die Induktion von Tregs [192] und T-Helfer-2(Th2)-Lym, zusammen mit der Herunterregulierung von proinflammatorischem Th1/Th17/Th9-Lym [193] 1,25(OH)2D3 kann sowohl direkte als auch indirekte Auswirkungen auf T-Lym haben [194]. Die indirekte Wirkung beruht auf DC-abgeleiteten Zytokinen, die die Th-Lym-Antwort modulieren [30]. 1,25(OH)D3 kann direkt die Immunzellproduktion von entzündlichen Zytokinen wie Interferon-gamma (IFN-y), TNF-x und IL-2 (Th1-Zytokine), IL{{38} }/21(Th17-Zytokine) und Th9-Zytokine[193,195,196], während es entweder die Spiegel von entzündungshemmendem IL-10 aus Tregs[197] oder von Th2-abgeleitetem IL-4 erhöht [198]. Infolgedessen verschiebt Vitamin D die Entzündungsreaktion in Richtung einer tolerogeneren Th2-Reaktion mit einem Anstieg von CD4 plus CD25 plus Tregs, was sich in einer Veränderung des Zytokinprofils in der Haut widerspiegelt [19]. Zusätzlich 1,25(OH)2D: beeinflusst das aktivierte B-Lym durch Induktion der Apoptose[200], Unterdrückung der Immunglobulin E (IgE)-abhängigen Mastzellaktivierung [201,202] und Hochregulierung der IL-10-Produktion [203] Eine verstärkte IL-10-Synthese trägt zu einer unterdrückten Mastzell-vermittelten Entzündung und IgE-bedingten allergischen Reaktionen bei [201].1,25(OH)2D; und seine Analoga regulieren direkt die Genexpression des antimikrobiellen Peptids (AMP) in angeborenen Immunzellen [204,205]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Vitamin D in der Lage ist, die für die antimikrobielle Abwehr essentielle Produktion von Cathelicidin (LL37)[204] zu induzieren und die phagozytische Aktivität von Makrophagen und NK-Zellen zu modulieren[193]. Zusätzlich übt Vitamin D immunsuppressive Wirkungen durch die Modulation epidermaler Langerhans-Zellen [206] und die Proliferation der Tregs-Zahl aus [184,185,197].

CYP11Al wird auch in Immunzellen exprimiert [207], wo Vitamin D weiter zu biologisch aktiven Hydroxyderivaten metabolisiert werden kann [31,39]. Über die Aktivierung von VDR oder durch die Hemmung der Rory-vermittelten Aktivierung können 20(OH)D3 und 20,23(OH)2D3 wie 1,25(OH)2D3 die Th17-Differenzierung sowie die Bildung und Aktivität abschwächen des entzündlichen Zytokins IL-17 durch Immunzellen[155,208,209]. Somit konnte eine Th17--bedingte Hautentzündung erfolgreich über inverse Rory-Agonisten wie CYP11A1--abgeleitete Dg-Hydroxy-Derivate moduliert werden, was die Regulierung des Immunsystems und die Resistenz gegen Autoimmunität bewirkt [210,211]. Über die jüngste Hemmung der Kollagen-induzierten Autoimmunarthritis durch CYP11A1--abgeleitetes 20(OH)D3 wurde berichtet [212]. 3.3.Auswirkung auf die Hautalterung

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hypercalcämisch in hohen Dosen) durch die Unterdrückung der Immunantwort durch T- und B-Lym [155,212].

Aktive Vitamin-D-Metaboliten können die Haut vor den gefährlichen Wirkungen von Hautalterung auslösenden Stoffen schützen, einschließlich UV-Strahlung, Umweltverschmutzung und mikrobiellen Infektionen [179, 226-230]. Es wurde gezeigt, dass die orale Gabe von hochdosiertem Vitamin D: kurz nach UVB-Exposition die lichtinduzierten Hautschäden schnell rückgängig machen kann, indem die Entzündung verringert und die Reparaturmechanismen der epidermalen Barriere induziert werden [38]. Es gibt starke experimentelle Beweise dafür, dass aktive Vitamin-D- und -L-Hydroxyderivate dosisabhängig antioxidative Reaktionen induzieren und die UVB-vermittelte ROS-Produktion in Keratinozyten durch die Aktivierung von Nrf2 umkehren können, das für Zytoprotektion und Entgiftung wirkt und so die Lichtalterung abschwächt [ 122]. Daher dienen sie als Schutzmittel gegen UVB-induzierten oxidativen Stress in Zellen, die mit jedem dieser aktiven Metaboliten 24 h vor der UVB-Bestrahlung (50 mJ/cm²) vorbehandelt wurden [122]. Diese Hydroxyderivate stimulieren die Expression von Antioxidans-Reaktionsgenen stromabwärts von Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1 und SOD-2) sowie die Expression von HO{{20). }}, CAT und MnSOD auf Proteinebene[122]. Der Transkriptionsfaktor Nrf2 spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von übermäßigem ROS und RNS und bei der Induktion von Mechanismen, die oxidativen Schäden und Hautpigmentierungen durch UVA entgegenwirken [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, Reduktion von UVB-induzierten CPDs und DNA-Fragmentierung in vivo [181,182] und in vitro [178]. Darüber hinaus stimulieren sowohl 20(OH)D als auch 20,23(OH),D die Differenzierung, hemmen die Proliferation und regulieren proinflammatorische Reaktionen in Keratinozyten über die Abnahme der NFk-Aktivität herunter [240,241]. Kürzlich wurde gezeigt, dass nicht nur die Vorbehandlung, sondern auch die Nachbehandlung von Keratinozyten mit CYP11A1--abgeleiteten D- und L3-Derivaten ihre UVB-induzierten Schäden rückgängig machen kann [37,230].

Darüber hinaus kann 1,25(OH)2D: eine schnelle und dosisabhängige Verringerung der Apoptose von Hautzellen induzieren, und es kann die CPD-Reparatur erhöhen und oxidative DNA-Schäden durch nicht-genomische, energiesparende Autophagie und Mitophagie verringern [227]. trägt zum intrinsischen Lichtschutzmechanismus der Haut bei [242].

4. Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Vitamin D: und seine aktiven Metaboliten üben vielfältige Anti-Aging- und (Photo-)Schutzwirkungen auf die Haut aus. Diese werden durch Immunmodulation erreicht, die entzündungshemmende Wirkungen und die Regulierung der Keratinozytenproliferation und ein Differenzierungsprogramm zum Aufbau der epidermalen Barriere umfasst, die zur Aufrechterhaltung der Hauthomöostase erforderlich ist. Darüber hinaus induzieren sie antioxidative Reaktionen, hemmen DNA-Schäden und induzieren DNA-Reparaturmechanismen, um vorzeitige Hautalterung und Krebsentstehung abzuschwächen. Ähnliche Wirkungen können Lumisterol-Metaboliten zugeordnet werden. Daher aktive Formen von Vitamin D: einschließlich seiner kanonischen (1,25(OH), D,) und nicht-kanonischen (CYP11A1--initiierten) D3--Hydroxyderivate sowie L3- Derivate, sind bei topischer Anwendung vielversprechende Mittel zur Vorbeugung, Linderung oder Behandlung vorzeitiger Hautalterung. Es wird erwartet, dass sie die Lichtalterung abschwächen und möglicherweise die bestehenden Schäden reparieren, die durch externe Stressoren verursacht wurden. Der Wirkungsmechanismus würde eine Wechselwirkung mit nukleären Rezeptoren, einschließlich VDR, umfassen. AhR, LXR, umgekehrter Agonismus auf ROR und Rory und nichtgenomische Wirkungen durch den 1,25D3-MARRS-Rezeptor und Wechselwirkung mit der nichtgenomischen Bindungsstelle des VDR. Der durch D:- und L3-Derivate beeinflusste Regulationsmechanismus würde die Aktivierung von Nrt2 und p53 und die Herunterregulierung von NFk-Signalwegen oder die Regulation von Mitochondrienfunktionen beinhalten. Um der Hautalterung vorzubeugen, könnten Vitamin D3 und Lumisterol oder ihre Derivate oral und/oder topisch verabreicht werden. Andere Formen der parenteralen Verabreichung des Vitamin-D3-Vorläufers sollten in Betracht gezogen werden, um zu vermeiden, dass sein Metabolismus auf 25(OH)D gelenkt wird, das vom CYP11A1-Enzym nicht erkannt wird[243]. Die Wirksamkeit von topisch angewendetem Vitamin D; und L3-Derivate müssen in zukünftigen Studien weiter klinisch bewertet werden.

Dieser Artikel ist aus Int. J.Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms