Die Niere bei normalem Altern Ein Vergleich mit chronischer Nierenerkrankung
Mar 22, 2022
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Alexander Denic,1Richard J. Glassock,2und Andrew D. Regel1
Die Prävalenz der diagnostizierten CKD ist bei Personen über 65 Jahren hoch. Da die GFR mit normalem Alter abnimmt, ist dieses Phänomen teilweise auf die Verwendung eines einzigen, absoluten Schwellenwerts von eGFR, 60 ml/min pro 1,73 m2 zurückzuführen, der mindestens 3 Monate anhält, um CKD unabhängig vom Alter oder dem gleichzeitigen Vorhandensein von zu definieren andere Anzeichen vonNiereVerletzung, einschließlich abnormer Albuminurie. Die eGFR-Kriterien für die CNE-Diagnose sollten wohl altersangepasst sein, um den normalen physiologischen altersbedingten Rückgang der eGFR zu berücksichtigen und eine Überdiagnose von CNE bei älteren Menschen zu vermeiden (1). Viele ältere Patienten mit einer stabilen eGFR zwischen 45 und 59 ml/min pro 1,73 m2 und ohne begleitende abnorme Albuminurie werden fälschlicherweise als Patienten mit CKD bezeichnet (1). Jedoch kann „bona-fife“-CKD unterschiedlicher Ätiologien auch mit den physiologischen Veränderungen in der Niere koexistieren, die durch normales Altern hervorgerufen werden. Hier versuchen wir, die altersbedingten Veränderungen in den Nieren zu beschreiben, die bei ansonsten gesunden Personen im Vergleich zu denen mit CNI auftreten.
Als Reaktion auf Stress und/oder Schäden können Zellen entweder Apoptose durchlaufen oder in einen Zustand der Seneszenz eintreten, was durch Veränderungen in der Morphologie und im Transkriptionsprofil, einem sekretorischen Phänotyp und Resistenz gegen Apoptose belegt wird. Da die Fähigkeit, neue Zellen und Gewebe zu regenerieren, mit zunehmendem Alter tendenziell abnimmt, nimmt die Wiederherstellung eines Gleichgewichts zwischen zellulärer Dysfunktion und Reparatur während des normalen Alterns zunehmend ab. Die Überlagerung verschiedener schädlicher Faktoren wie oxidativer Stress (Sauerstoffradikale und profibrogene Mediatoren) und mitochondriale Schädigung auf die intrinsischen altersbedingten Veränderungen, wie sie bei Krankheiten auftreten, kann den Zell- und Organabbau weiter fördern (2). Andere krankheitsspezifische Schädigungsprozesse wie Entzündungen und Ischämie können diese Veränderungen weiter verstärken. Daher koexistieren physiologisches Altern und krankheitsbedingte Verletzungen häufig, und ihre Wechselbeziehungen sind komplex und nicht leicht zu untersuchen. Daher eine ausführliche Darstellung derNiereVeränderungen im physiologischen Altern bei scheinbar gesunden Personen sind von unschätzbarem Wert, um die Beiträge des Alterns an sich zu den beobachteten Veränderungen im Zusammenhang mit CKD zu analysieren.
Mehrere Studien haben verschiedene Aspekte mikro- und makrostruktureller Veränderungen und funktioneller Veränderungen des Menschen untersuchtNierebei normaler, physiologischer Alterung, selbst bei den gesündesten Bevölkerungsgruppen. Gesunde lebende Nierenspender verlieren im Alter von über 70 Jahren bis zur Hälfte der funktionsfähigen Nephrone, mit denen sie geboren wurden (Nephronausstattung). Dieser Nephronabrieb wird begleitet von einer Zunahme der globalen Glomerulosklerose, aber nicht der segmentalen Glomerulosklerose, und die Zunahme der interstitiellen Fibrose/tubulären Atrophie (IF/TA) ist im Vergleich zu CKD minimal (3). Dieser Nephronverlust führt letztendlich zu einer Verringerung des Kortexvolumens mit zunehmendem Alter. Die GFR der gesamten Niere folgt diesem Rückgang der Nephronzahl eng, wobei die GFR des einzelnen Nephrons mindestens vor dem 70. Lebensjahr unverändert bleibt (4). Eine Hypertrophie der verbleibenden funktionellen Glomeruli wird bei gesundem Altern nicht beobachtet. Dementsprechend ist Albuminurie im Gegensatz zu CKD auch kein Merkmal des gesunden Alterns.
Studien an Patienten, die sich einer Nephrektomie wegen Nierenkrebs unterziehen, belegen einen Rückgang insgesamtNiereGFR mit Alterung über 70 Jahre auch bei minimalen Mengen an IF/TA (5). Während IF/TA weniger auffällig zu sein scheint, wenn es eher auf Nephronverlust durch Alterung als auf CKD zurückzuführen ist, ist das Muster von IF/TA mit Alterung ebenfalls informativ. Analyse großer Keile von nicht betroffenenNiereGewebe von Patienten, die sich einer radikalen Nephrektomie wegen Tumoren unterziehen, zeigt, dass ältere Patienten ein stärker verstreutes IF/TA-Muster bei jüngeren Patienten mit dem gleichen IF/TA-Prozentsatz aufweisen (6). Dies deutet auf Folgendes hin: (1) IF/TA-Fociatrophie in kleinere IF/TA-Herde mit Kontraktion des Kortex, was ihre Dichte erhöht; und (2) diese Atrophie hilft bei der Erklärung des minimalen Ausmaßes von Prozent IF/bei älteren Personen trotz signifikantem Verlust von Nephronen. Diese Befunde stimmen auch mit altersbedingter globaler Glomerulosklerose überein, bei der Atrophie und Verschwinden von sklerosierten Glomeruli dazu führen, dass Nephronverluste nicht erkannt werden (3). Eine erhöhte IF/TA-Dichte unabhängig vom prozentualen IF/TA ist auch prognostisch für eine progressive CKD (6). Zusammengenommen hat bei gleichem IFTA-Prozentsatz ein länger andauernder Prozess mit mehr Nephronverlust eine schlechtere Prognose als ein „akuterer“ Prozess mit größeren IF/TA-Herden (6)
Während des letzten Jahrzehnts gab es ein erhöhtes Interesse an Podozyten-Dysfunktion inNiereAltern. Podozyten sind voll differenzierte, langlebige, postmitotische Zellen mit minimaler Regenerationsfähigkeit. Hodgin und Kollegen fanden eine abnehmende Podozytendichte mit zunehmendem Alter, von 0,300 pro 106 mm3 bei jungen MenschenNierenzu,100 pro 106 mm3 in altNieren(7). Außerdem werden Podozyten im höheren Alter mit einer höheren Ablöserate belastet. Wichtig ist, dass die untersuchten Nieren nicht auf gesunde Personen beschränkt waren und die Auswirkungen von Komorbiditäten mit dem Alter diesen Befund beeinflusst haben könnten. Wenn die glomeruläre Hyperfiltration den normalen Alterungseffekten überlagert wird, können sich die Podozytenablösungsraten beschleunigen, was zu einer signifikanteren Verringerung der GFR und einem Anstieg der Albuminurie führt.
Ein konzeptionelles Diagramm von Prozessen, die sich auf das Altern auswirken oder zu beschleunigtem Altern und Nephronverlust führen, ist in Abbildung 1 dargestellt. Ischämie und fortschreitende zelluläre Seneszenz können ein weiterer wichtiger Aspekt von seinNiereAltern. Die primären Ereignisse, die der Ischämie-bezogenen Hypothese für zugrunde liegenNiereAlterung sind, dass Arterio- und Arteriolosklerose einen Ischämie-bedingten Zusammenbruch der glomerulären Architektur und schließlich eine globale Glomerulosklerose verursachen. Als Ergebnis einer chronischen Ischämie folgt eine Reihe von molekularen Veränderungen, wie beispielsweise eine Hochregulierung der p16-, p19- und p21-Expression in tubulären Zellen (8). Mesangialexpansion und IF/TA bei alternden Mäusen können mit Entzündung, Apoptose und oxidativem Stress in Verbindung gebracht werden (9). Der Beweis für oxidativen Stress als potenzieller ursächlicher Faktor wurde durch eine systematisch verringerte Expression von Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa und Klotho bei den ältesten Mäusen (24 Monate alt) gestützt. . Es wurde vorgeschlagen, dass neue therapeutische Ansätze, die auf diese Signalmoleküle abzielen, Prozesse lindern könnten, die die Alterungsrate in den Nieren beeinflussen. Wichtig ist, dass Ischämie-bezogene zelluläre Seneszenzmarker unmenschlich akkumulierenNierenversorgt durch stenotische Nierenarterien (8). Senolytika (Dasatinib und Quercetin) versprechen eine ReduzierungNiereAtrophie, Schädigung und nachlassende Funktion durch Beseitigung p21--positiver seneszenter Zellen (8). Zukünftige Studien könnten eine Rolle für senolytische Wirkstoffe bei der Behandlung altersbedingter Veränderungen in der Niere bestimmen (10).
Molekulare Beweise deuten darauf hinNiereDas Altern und einige Ursachen von CNI haben gemeinsame biologische Prozesse. Die proteomische Profilierung der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix in den Nieren von Mäusen und Menschen hat eine für beide gemeinsame proteomische Signatur ergebenNiereAltern und Krankheit (11). Die wichtigsten Ergebnisse waren eine Verringerung der Bestandteile der Basalmembran (wie Laminine und Kollagene Typ IV und VIII) und erhöhte Mengen an extrazellulären Matrixproteinen (Kollagen I, III, VI und XV sowie Fibrinogene und Nephronektin). Kollagen VI stieg sowohl in Alterungs- als auch in Krankheitsmodellen früh an, möglicherweise als Versuch, die Verdünnung der Basalmembranen zu verstärken, die der Progression von IF/TA zugrunde liegt.
Das Fehlen von Albuminurie bei normaler altersbedingter Abnahme der eGFR legt nahe, dass diese funktionelle Abnahme nicht eng und kausal mit Podozytopenie verbunden ist; bei Krankheitsprozessen, die zu glomerulärer Hyperfiltration führen, deutet das Vorhandensein von Albuminurie jedoch auf einen direkten Zusammenhang mit Podozytendysbiose hin. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um diese unterschiedlichen Wege als Mechanismen für die fortschreitende Abnahme der Nephronzahl zu klären. Es bestehen viele Herausforderungen, aber auch ein großer potenzieller klinischer Nutzen kann sich ergeben, wenn wir leichter zwischen altersbedingten und krankheitsbedingten Veränderungen in der Haut unterscheiden könnenNiere. Eine Überschneidung in der Zellbiologie von normalem Altern und zumindest einigen Formen von progressiver CKD ist offensichtlich. Die Entwicklung senolytischer Therapeutika verspricht hoffentlich eine Verlangsamung der Auswirkungen des Alterns per se und der beschleunigten Alterungsformen, die mit einigen Formen von CKD einhergehen können.
Offenlegung
A. Denic meldet eine Anstellung bei der Mayo Clinic. RJ Glassock berichtet über Beratungsvereinbarungen mit dem American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace und Walden; Eigentumsanteil an Reata, Inc; Erhalt von Honoraren von Aurinia, EcoR1, Karger Publications und Wolters-Kluwer (UpToDate); als wissenschaftlicher Berater oder Mitglied des American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, UniversityNiereForschungsorganisation und UpToDate; Sprecherbüro für Aurinia; und andere Interessen/Beziehungen zu ASN-Open Forum Communities. AD Rule meldet Anstellung bei Mayo Clinic; als Mitherausgeber von JASN und Abschnittsherausgeber von Mayo Clinic Proceedings; Tätigkeit als wissenschaftlicher Berater oder Mitglied des NIDDK – CKD Biomarker Consortium External Expert Panel; und andere Interessen/Beziehungen zu UpToDate.
Finanzierung
Diese Studie wurde vom US Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Institute of Diabetes and Digestive and unterstütztNiereKrankheiten gewähren R01- DK90358.
Danksagungen
Der Inhalt dieses Artikels spiegelt die persönlichen Erfahrungen und Ansichten des Autors/der Autoren wider und sollte nicht als medizinischer Rat oder Empfehlung betrachtet werden. Der Inhalt spiegelt nicht die Ansichten oder Meinungen der American Society of Nephrology (ASN) oder CJASN wider. Die Verantwortung für die hierin geäußerten Informationen und Ansichten liegt vollständig bei den Autoren.
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