Der Kynurenin-Signalweg – Neue Verbindung zwischen angeborener und adaptiver Immunität bei autoimmunen Endokrinopathien Teil 2

3.4. Kynurenine und die Komponenten des angeborenen Immunsystems

IFN- und andere Th1-Zytokine wie IL-1, TNF- und IL-2 können die Aktivität von IDO1 stimulieren [138]. Die Expression anderer KP-Enzyme – KMO, KYNU und 3-HAAO – steht ebenfalls unter der Kontrolle von IFN- [139]. Professionelle APCs wie DCs, Monozyten und Makrophagen können nach IFN-Exposition IDO1 exprimieren [61,75] und unter diesen Bedingungen möglicherweise auch andere KP-Enzyme exprimieren. Tatsächlich wurde gezeigt, dass alle Enzyme des KP in Makrophagen exprimiert werden [140] und dass diese Zellen einige Kynurenine produzieren können, darunter AA, 3-HK, 3-HAA, PA und QUIN. nach Aktivierung [141].

Die Expression von QUIN wurde in peripheren Monozytenzellen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit beobachtet [142]. Darüber hinaus produzierte die mit IFN behandelte und mit TRP ergänzte Monozytenkultur KYN und 3-HKYN, und auch Neutrophile produzierten KYN [63]. In ähnlicher Weise wurde die Expression von KP-Enzymen in von menschlichen Monozyten abgeleiteten DCs nachgewiesen, die nach Stimulation mit IFN- die Apoptose von Th-Zellen vermitteln konnten [143]. McIlroy et al. [144] zeigten, dass die Reifung von DCs zur Bildung von KYN, 3-HKYN und 3-HAA führt. Zusammengenommen können die zur angeborenen Immunität gehörenden Zellen, insbesondere APCs, zum TRP-Abbau und zur Akkumulation von Kynureninen beitragen – den von TRP abgeleiteten Metaboliten in der Nähe anderer Zellen des Immunsystems.

Es wurde gezeigt, dass KYN-Metaboliten, insbesondere KYN selbst, die Aktivität von NK-Zellen und APCs unterdrücken. Loughman et al. [145] zeigten, dass KYN, 3-HKYN und 3-HAA die Chemotaxis von Neutrophilen beeinträchtigten und ihre durch UPEC induzierte transepitheliale Migration direkt unterdrückten. Darüber hinaus wirkt sich der TRP-Katabolismus über KP negativ auf die Lebensfähigkeit der Zellen aus. Die Akkumulation von TRP-abgeleiteten Metaboliten ist toxisch für NK-Zellen und von Monozyten abgeleitete TPH-1-Zellen und kann den Zelltod durch Apoptose auslösen [110,146]. Diese Effekte werden zumindest teilweise durch die KYN-Aktivierung von AhR vermittelt, die in allen Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert wird.

Die Alzheimer-Krankheit ist eine sehr häufige neurologische Erkrankung bei älteren Menschen, die zu unerwünschten Folgen wie Gedächtnisverlust und kognitivem Verfall führen kann. In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass die Immunität eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielt.

Erstens ist die Immunität direkt an der Beseitigung von mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Proteinen aus dem Gehirn beteiligt. Unter normalen Umständen beruht die Reinigung des Gehirns von Müll hauptsächlich auf dem glymphatischen System. Bei Alzheimer-Patienten ist jedoch häufig die Funktion des Lymphsystems beeinträchtigt, sodass auf Immunzellen zurückgegriffen werden muss, um überschüssiges Amyloid zu beseitigen.

Zweitens kann die Immunität das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen, indem sie das Ausmaß der Entzündung reduziert. Entzündungen sind einer der Gründe für das Fortschreiten vieler neurologischer Erkrankungen, und die Alzheimer-Krankheit bildet da keine Ausnahme. Studien haben ergeben, dass bestimmte Komponenten des Immunsystems das Auftreten von Entzündungsreaktionen hemmen und dadurch die Krankheitssymptome lindern können.

Darüber hinaus trägt die Immunität auch zur Verbesserung des Gedächtnisses und der kognitiven Fähigkeiten bei. Immunmoleküle spielen auch eine wichtige Rolle bei der neuronalen Kommunikation im Gehirn. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein einiger Immunzellen die Interaktion zwischen Neuronen erleichtern und dadurch die Lern- und Erinnerungsfähigkeit des Gehirns verbessern kann.

Insgesamt spielt die Immunität eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Neben physiologischen Reaktionen spielen auch psychologisch positive Emotionen eine positive Rolle bei der Stärkung der Immunität. Um die Alzheimer-Krankheit zu verhindern und zu behandeln, sollten wir ein gutes Immunsystem aufrechterhalten und eine positive Einstellung und Optimismus in unserem Herzen bewahren, um unseren Körper und unser Gehirn besser zu unterstützen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir die Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern, denn Cistanche ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen, wie Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren. Verbessern Sie die Widerstandskraft des Immunsystems.

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KYN kann die Produktion von intrazellulärem IDO1 durch die positive Rückkopplungsschleife induzieren. Beispielsweise kann KYN AhR im Zytosol von DCs aktivieren, und die KYN-AhR-Wechselwirkung führte zu einer Verstärkung der IDO1-Expression [87] bei gleichzeitiger Unterdrückung stimulierender und Co -stimulierende Molekülexpression in DCs und fördern die Produktion entzündungshemmender Zytokine durch diese Zellen [147]. In ähnlicher Weise wurde auch festgestellt, dass KYNA AhR aktiviert, jedoch anders als KYN. Die Interaktion von KYNA/AhR führte zur Produktion von proinflammatorischem IL-6 [148]. KYNA ist jedoch auch ein Ligand für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 35 (GPR35), der in menschlichen Monozyten, Neutrophilen, DCs, Eosinophilen, NK-Zellen und T-Zellen exprimiert wird. Die Interaktion KYNA-GPR35 reduziert die durch Stimulation mit LPS induzierte Entzündungsreaktion in Monozyten und Makrophagen und kontrolliert die Zytokinfreisetzung in NK-Zellen [149].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die IDO1-vermittelte KP-Aktivierung in den Zellen der angeborenen Immunität einen positiven Beitrag zur Begrenzung der übermäßigen Entzündungsreaktion leisten könnte und lokales Gewebe vor entzündungsbedingten Schäden schützt.

3.5. IDO1, KYN-Signalweg-Metaboliten und die Komponenten des adaptiven Immunsystems 3.5.1. T-Zellen-Untergruppen

T-Zellen werden in zwei Haupttypen unterteilt: zytotoxische T-Zellen und T-Helferzellen. T-Zellen, die das CD4-Molekül exprimieren (CD4 plus T-Zellen), sind Helfer-T-Zellen (Th), während T-Zellen, die das CD8-Molekül exprimieren (CD8 plus T-Zellen), zytotoxische T-Zellen sind, die bösartige, infizierte und seneszente Zellen direkt zerstören können [ 150]. Die Zellen sind entscheidend für Immunantworten bei der Abwehr schädlicher Krankheitserreger des Wirts, können aber auch eine wichtige Rolle als Auslöser von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen spielen [151]. Derzeit können Th-Zellen in mehrere Subpopulationen unterteilt werden: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikuläre Helfer-T-Zellen (Tfh) und Tregs, abhängig vom Profil der Zytokine, die sie produzieren [150,151]. Die Differenzierung jeder Th-Untergruppe hängt von der Expression spezifischer Transkriptionsfaktoren ab: T-bet für die Th1-Zellen, GATA-bindendes Protein 3 (GATA3) für die Th2-Zellen, Retinsäurerezeptor-verwandter Orphan-Rezeptor-t (ROR t). , AhR für Th17- und Th22-Zellen, B-Zell-Lymphom-6 (Bcl-6) für Tfh-Zellen und Foxp3 für Tregs [152]. Th-Zelluntergruppen werden durch die von ihnen exprimierten Signaturzytokine und ihre speziellen Effektorfunktionen definiert.

Th1-Zellen zeichnen sich durch ihre Produktion von IL-2 und IFN- aus, sie produzieren aber auch mehrere Zytokine, darunter TNF-, Lymphotoxin und GM-CSF. Th1-Zellen sind besonders wirksam bei der Aktivierung der mikrobiziden Mechanismen von Makrophagen gegen intrazelluläre Krankheitserreger. Sie sind an zellvermittelten Entzündungen und Überempfindlichkeitsreaktionen vom Spättyp beteiligt [150,152].

Th2-Zellen sind am bekanntesten für die Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 sowie IL-9 und IL-10. Diese Zellen spielen eine Rolle bei der Beseitigung extrazellulärer Parasiten und sind an Allergien und atopischen Erkrankungen beteiligt [150,153]. Sie sind hauptsächlich für die humorale Immunität durch die Aktivierung von B-Zellen, Mastzellen und die Produktion von Immunglobulin E verantwortlich. Es wurde gezeigt, dass die IL-4-Expression in vivo autoreaktive B-Zellen vor Apoptose schützen und ihr Überleben verbessern kann. und induzieren die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen [154]. Andererseits können Th2-Zytokine einen Schutz gegen Th1-abhängige Entzündungen vermitteln oder die Th1/Th17-Entwicklung über IL-4/IL-13 direkt unterdrücken [150].

Th17-Zellen sind die Hauptquelle für IL-17A (allgemein als IL-17 bezeichnet) und IL-17F, obwohl gezeigt wurde, dass auch andere Zellen, einschließlich NK-Zellen und Makrophagen, exprimieren IL-17. Die IL-17-Familie der Zytokine umfasst mehrere Verbindungen, die am Schutz der Schleimhautoberflächen vor extrazellulären Krankheitserregern beteiligt sind. Derzeit sind sechs Mitglieder der IL-17-Familie bekannt, die mit Buchstaben von A bis F gekennzeichnet sind [155]. IL-17A und IL-17F sind an einem breiten Spektrum von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen beteiligt – nach der Verknüpfung mit ihren Rezeptoren – IL-17RA und IL-17RC. Beide Zytokine können die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie IL-6, IL-1, IL-8, TNF- und des Chemokins CXCL1 induzieren und so Gewebeentzündungen, die Rekrutierung von Neutrophilen und die Aktivierung begünstigen der angeborenen Immunzellen und die Verbesserung der B-Zell-Funktionen [156]. Darüber hinaus induziert die IL-17-Signalübertragung die Freisetzung anderer Entzündungsmediatoren, wie des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1), des Prostaglandins E2 und der Matrixmetalloproteinasen, die mehrere positive Rückkopplungsschleifen auslösen können, die sich weiter verstärken IL-17-Sekretion, die chronische Entzündungen und Gewebeschäden verursacht [157]. Neben IL-17 können Th17-Zellen auch IL-21, IL-22, IL-25 und IL-26 (beim Menschen) sezernieren; Allerdings stehen die meisten pathogenen Funktionen von Th17-Zellen mit der Sekretion von IL-17 in Zusammenhang [158]. Aufgrund der wichtigen Rolle von IL-17A und IL-17F bei der Auslösung von Gewebeentzündungen wurde gezeigt, dass Th17-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Ätiopathogenese vieler Autoimmunerkrankungen spielen, bei denen Th1 ursprünglich berücksichtigt wurde ein dominierender Faktor. Die Th17-Funktion hängt von den Kombinationen von Zytokinen ab, die in der lokalen Umgebung exprimiert werden, und die Regulierung der Differenzierung dieser Zellen wird durch einen komplexen Zytokin- und Transkriptionsfaktor vermittelt, was sowohl zu pathologischen als auch zu schützenden Funktionen dieser Zellen bei Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen führen kann.

Es wurde gezeigt, dass Th17-Zellen das entzündungshemmende Zytokin IL-10 produzieren können, wenn sie mit IFN- oder IFN- stimuliert wurden [159]. Im Gegenteil, es wurde gezeigt, dass IL-23 die Expression von IL-10 in sich entwickelnden Th17-Zellen reduziert und eine proinflammatorische Th17-Untergruppe induziert, die IL-17 produzieren kann [160]. Darüber hinaus weisen Th17-Zellen eine hohe Plastizität auf – sie können sich in anderen T-Zell-Untergruppen in anderen Umgebungen differenzieren, zum Beispiel können reife Th17-Zellen durch IL-6 in Th1-Zellen umgewandelt werden, die IFN- produzieren [161].

Tregs spielen eine entscheidende Rolle bei der Immuntoleranz und der Kontrolle von Autoimmunität [162]. Tregs exprimieren den Signaturtranskriptionsfaktor Foxp3, der für ihre Entwicklung, Differenzierung und regulatorischen Funktionen wichtig ist [163]. Foxp3-exprimierende Treg-Untergruppen umfassen sowohl natürlich vorkommende Tregs (nTregs), die im Thymus erzeugt werden, als auch durch postthymische Reifung induzierte Tregs (iTregs), die sich weiter in Foxp3-Plus-Zellen (Th3) und Foxp3−-Zellen, auch Tr1 genannt, differenzieren können [164]. . Die Th3-Differenzierung erfolgt hauptsächlich nach oraler Aufnahme exogener Antigene, und diese Zellen unterstützen die Sekretion von IgA durch die Freisetzung von TGF- und zeigen unterdrückende Eigenschaften gegenüber Th1- und Th2-Zellen [165]. Tr1-Zellen spielen als dominante IL-10-Quelle im Immunsystem eine wichtige Rolle bei der Hemmung von Autoimmunität und Entzündungen [166]. Die immunsuppressive Wirkung von IL-10 wird durch seinen Einfluss auf die Herunterregulierung der Expression von MHC-II und co-stimulierenden Molekülen: CD80, CD86 und CD28 auf APCs sowie die Abschwächung aktivierter Moleküle vermittelt Mastzellen, Makrophagen sowie eine Verringerung der Freisetzung ihrer proinflammatorischen Zytokine [167].

TGF- wird von nTreg- und Th3-Zellen produziert; Allerdings können auch viele Immun- und Nichtimmunzellen dieses Zytokin synthetisieren. TGF- wird für die Erzeugung von iTregs benötigt, da die durch TGF- gesteuerte Induktion der Foxp3-Expression naive T-Zellen in Tregs umwandelt. Dieses positive Feedback zwischen TGF- und Foxp3 spielt eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz und der Aufrechterhaltung von Tregs [168]. In vivo wurde gezeigt, dass TGF-produzierende Tregs autoimmune T-Zell-Reaktionen unterdrücken, die IL-17-Produktion hemmen und die Expression von Foxp3 in Th-Zellen steigern [169].

Heutzutage gelten Tregs als wichtige Immunregulatoren bei vielen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, und Zelltherapien, die diese Zellen verwenden, werden derzeit zur Behandlung dieser Pathologien klinisch getestet [170,171]. Es ist jedoch zu bedenken, dass einige der von Tregs produzierten Zytokine, darunter IL-10 und TGF-, möglicherweise nicht immer ein entzündungshemmendes Potenzial haben und unter bestimmten Bedingungen die Funktion und Aktivität pathogener Zellen verbessern können . Es wurde gezeigt, dass IL-10 B-Zellen aktivieren kann, ihre Funktion als APCs erhöht und die Reifung von B-Zellen zu Plasmazellen vorantreibt [172]. TGF- wird auch mit mehreren entzündungsfördernden Wirkungen in Verbindung gebracht, wie der Entwicklung von IL-17-produzierenden Th17-Zellen, die Entzündungen fördern [158]. TGF- kann IL-9-produzierende Th-Zellen erzeugen, die die Gewebepathologie fördern. Sowohl TGF- als auch IL-10 verbessern das Überleben von CD8 plus T-Zellen und erhöhen ihre Produktion von IL-17 und IFN- [173,174]. Dieses Phänomen scheint wahrscheinlich ein Mechanismus zu sein, durch den das Immunsystem sein Gleichgewicht aufrechterhält.

3.5.2. IDO1, Kynurenine und T-Zellen

Wie oben dargestellt, führte die IDO1-Induktion in Zellen der angeborenen Immunität zum Abbau von TRP und zur Bildung von KYN und seinen Metaboliten (Abbildung 2), die wichtige Regulatoren der adaptiven Immunität sind [25] und zur langen Immunität beitragen -Anhaltende Immuntoleranz durch mehrere unterschiedliche Mechanismen (Abbildung 3).

Eine der früheren Theorien geht davon aus, dass der TRP-Abbau die T-Zell-Proliferation durch eine erhebliche Verringerung der Ressource dieser Aminosäure in der lokalen Gewebemikroumgebung unterdrückt. Es wurde postuliert, dass TRP-defiziente T-Zellen nach der Antigenpräsentation durch APCs nicht genügend Proteine ​​für die Proliferation synthetisieren können [175]. Der IDO1--abhängige TRP-Abbau aktiviert den Aminosäuresensor – GCN2K in CD4 plus T-Zellen [176] – der Transkriptions- und Translationsprogramme steuert, die das Zellwachstum mit der Aminosäureverfügbarkeit koppeln [177]. Durch die GCN2K-Aktivierung kann IDO1 Enzyme herunterregulieren, die an der Fettsäuresynthese in CD4- und T-Zellen beteiligt sind [176]. Die Fettsäuresynthese wird bei der T-Zell-Aktivierung hochreguliert und ist notwendig, um den Tod proliferierender Zellen zu verhindern [178].

Somit beeinträchtigt die IDO1-abhängige Aktivierung von GCN2K und die Verringerung der Fettsäuresynthese die Proliferation und Differenzierung von CD4-plus-T-Zellen in Effektorzelllinien. Fallarino et al. [81] bewiesen, dass sowohl der TRP-Abbau als auch die Mischung der wichtigsten TRP-Metaboliten: KYN, 3-HKYN und 3-HAA die GCN2K-abhängige Herunterregulierung des T-Zell-Rezeptor (TCR)-Komplexes Zeta induzieren können -Kette in CD8 plus T-Zellen, was zu einer beeinträchtigten zytotoxischen Effektorfunktion dieser Zellen führte. Während CD4 plus CD25--T-Zellen unter diesen Bedingungen durch einen Prozess, der GCN2K erforderte, in einen Treg-Phänotyp umgewandelt wurden, kam es zu einer Abnahme der IL-2-Produktion und einem Anstieg von IL-10 und TGF- . Der TRP-Mangel über IDO1 erfolgt nicht ausschließlich über die TCR-Inaktivierung, sondern vermittelt in Verbindung mit der Induktion von Fas den Stillstand des Zellzyklus in der mittleren G1-Phase, was zu T-Zell-Apoptose, klonaler Anergie und Hemmung antigenspezifischer T-Zell-Antworten führt [ 56].

Die neuere Studie von Eleftheriadis et al. [179] zeigten, dass IDO1 durch GCN2K-Aktivierung die Spiegel der Zeta-Kette und des cMyc des TCR-Komplexes herunterreguliert, was zu einer Reduzierung der Schlüsselenzyme führt, die an der aeroben Glykolyse und Glutaminolyse beteiligt sind und für die schnell proliferierenden, aktivierten T-Zellen erforderlich sind. Die angegebene Studie verwendete ein KKYN-freies APC-freies System aus isolierten und aktivierten T-Zellen, und die Autoren zeigten, dass die direkte Aktivierung des GCN2K durch TRP zur Hemmung der T-Zell-Proliferation ausreicht und dass dies ein intrinsischer Zellmechanismus dafür sein könnte Kontrolle der Verbreitung. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass 3-HAA eine Immunsuppression verursacht, indem es Apoptose in T-Zellen durch Glutathionmangel induziert [80]. Hayashi et al. [180] identifizierten einen weiteren möglichen Mechanismus der 3-HAA-Wirkung, der die Hemmung der 3-Phosphoinositid-abhängigen Proteinkinase-Signalübertragung in T-Zellen beinhaltet, was zur T-Zell-Apoptose führte.

In den meisten der genannten Studien wurden die immunsuppressiven Eigenschaften von IDO1 in einem Kulturmedium ohne Fettsäuren untersucht. Wenn jedoch freie Fettsäuren zu Zellkulturen hinzugefügt wurden, erhöhte IDO1 die Oxidation freier Fettsäuren und obwohl es die Treg-Differenzierung förderte, induzierte es weder Apoptose noch hemmte es die Proliferation von CD4 plus T-Zellen [181]. Obwohl IDO1 durch die Aktivierung von GCN2K die Glykolyse und Glutaminolyse verringert, kann es durch die Aktivierung von AhR die Oxidation freier Fettsäuren erhöhen und so die notwendige Energie für das Überleben und die Proliferation von CD4- und T-Zellen bereitstellen [182]. Im Gegensatz zur vorherigen Hypothese, dass IDO1--vermittelte Wege die Funktion von CD4 plus T-Zellen unterdrückten, indem sie Apoptose induzierten, die Proliferation hemmten und die Differenzierung hin zu einem regulatorischen T-Zell-Phänotyp förderten, zeigten die neueren Daten, dass dies in einer normalen Umgebung der Fall ist Enthält Fettsäuren, kann die immunsuppressive Wirkung von IDO1 nicht auf eine Verringerung der Proliferation und des Überlebens von CD4-plus-T-Zellen zurückgeführt werden.

IDO1-, Kynurenin- und Th1/Th2-Zellen-Gleichgewicht

Experimentelle Daten haben gezeigt, dass IDO1 wichtige immunsuppressive Eigenschaften besitzt, die an der Immuntoleranz und der Th1/Th2-Regulation beteiligt sind. Die Expression von IDO1 in DCs führte zu einer Unterdrückung der Proliferation menschlicher T-Zellen und schuf so ein lokales Immunprivileg [75]. Die IDO1-Aktivität in pDCs blockiert die Expansion naiver CD4-plus- und CD8-plus-T-Zellen sowie die Bildung zytotoxischer T-Lymphozyten (CTLs) und Th1-Zellen, während sie weniger Auswirkungen auf Th2-Zellen hat [80]. Ein ähnlicher Mechanismus wurde bei IDO1-exprimierenden menschlichen Eosinophilen beobachtet, die bevorzugt Th1-Zellen hemmten, aber Th2-Zellen förderten [62]. Darüber hinaus wurde in murinen Milzzellen nach pharmakologischer Hemmung von IDO1 eine Abnahme der Th1-Zytokinproduktion und ein Anstieg der Th2-Zytokinspiegel gezeigt [183]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die bevorzugte Induktion der Apoptose in Th1-Zellen, jedoch nicht in Th2-Zellen, auf eine erhöhte Anfälligkeit von Th1-Zellen für die IDO1--induzierte KYN-Produktion oder die Bildung nachgeschalteter Metaboliten von KP zurückzuführen ist [184].

Allerdings lieferten In-vivo-Studien zu Ovalbumin-induziertem Asthma bei Mäusen widersprüchliche Ergebnisse. Tiere mit IDO1--Mangel zeigten schwächere Th2-Reaktionen im Vergleich zu Kontrollen, wenn Probanden mit inhaliertem Antigen und deren Serumspiegel an Antigen-spezifischem IgE niedriger waren, was darauf hindeutet, dass ein IDO1--Mangel vor Ovalbumin-induziertem Asthma schützte [ 185]. Während in einem anderen Mausmodell für Asthma unter Verwendung derselben Sensibilisierung die Induktion der IDO1-Expression das Th2-induzierte Asthma hemmte [186]. Die umfassende Erklärung dieser widersprüchlichen Effekte stammt von MacKenzie et al. [187], der herausfand, dass sich naive Th-Zellen während der Präsentation von Antigenen und Krankheitserregern durch DCs für T-Zellen in Th1-Untergruppen umwandeln und die INF-Produktion eine Th1-dominante Mikroumgebung schafft, die die Th2-Differenzierung hemmt. Da IFN- DCs dazu veranlasst, IDO1 zu exprimieren, führt eine Verringerung des TRP-Spiegels, verbunden mit einem Anstieg der Kynurenine, zur Apoptose von Th1-Zellen und zum ausgewählten Überleben von Th2-Zellen und fungiert als Regelkreis zur Begrenzung überaktiver Th1-Zellen-Reaktionen.

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die immunmodulatorischen Eigenschaften von IDO1 größtenteils auf die Akkumulation von KYN-Metaboliten in Verbindung mit der TRP-Depletion zurückzuführen sind [32]. Es wurde gezeigt, dass KP-Kataboliten wichtige biologische Mediatoren bei der Regulierung der Th1- und Th2-Zellfunktion sind, obwohl Th2-Zellen weniger empfindlich gegenüber TRP-Metaboliten sind [188]. Die Zugabe der exogenen KYN-Metaboliten KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN und PA zu T-Zellkulturen zeigte, dass Verbindungen die Proliferation hemmen und die Apoptose aktiver T-Zellen bei physiologisch relevanteren TRP-Werten induzieren können Die bisherige „TRP-Depletion“-Theorie würde nahelegen [59,110,183,189]. HAA und QUIN induzierten in vitro selektive Apoptose von murinen Th1-Zellen, jedoch nicht von Th2-Zellen. Dieser Prozess wurde bei relativ geringen Konzentrationen dieser Kynurenine beobachtet, erforderte keine Fas/Fas-Ligand-Wechselwirkungen und war mit der Aktivierung von Caspase-8 und der Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien verbunden [80]. Orihara et al. [190] zeigten, dass QUIN in der Lage war, die Produktion von Th1-Zytokinen, den Ca2-Plus-Fluss, die Proliferation und das Überleben von Th1--ähnlichen Zellen durch eine erhöhte Induktion des Zelltods zu reduzieren, während Th2--ähnliche Zellen verschont blieben. was zu einer erhöhten Th2-ähnlichen Dominanz führt. Insgesamt scheint die durch die KP-Aktivierung hervorgerufene Verschiebung des Th1/Th2-Gleichgewichts zugunsten des Überlebens von Th2-Zellen die unkontrollierte Aktivierung der adaptiven Immunität zu begrenzen.

Es sollte betont werden, dass die beschriebenen Wirkungen von KP-Metaboliten auf die Funktion und Lebensfähigkeit von Zellen des adaptiven Immunsystems teilweise durch AhR vermittelt werden können, das in bestimmten Subtypen von T-Zellen, wie naiven Th-, Th17- und Treg-Zellen, fehlexprimiert wird. wohingegen vollständig differenzierte Th1-Zellen AhR nach der Aktivierung nicht hochregulieren können und nicht direkt durch AhR-Ligation moduliert werden können [191]. Der aktivierte AhR unterdrückt unter normalen Bedingungen Immunreaktionen, wohingegen die Verringerung der AhR-Aktivität diese Reaktionen verstärkt [192]. Die Ergebnisse der Studien, die die Rolle von AhR bei der Modulation der Immunantwort untersuchen, weichen jedoch teilweise voneinander ab. Die Aktivierung des AhR durch Umweltgifte unterscheidet sich von der Aktivierung nach Stimulation mit seinen natürlichen Liganden. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die AhR-Aktivierung von T-Zellen durch Dioxin die Immunität durch die Bildung von Tregs hemmt, wohingegen sie die Immunität nach der Aktivierung durch {{5} verschlechtert. }formylindolo [3,2-b]carbazol (FICZ), ein endogener Ligand, der von TRP abgeleitet ist [193].

In Übereinstimmung mit dieser Theorie haben Ambrosio et al. [194] fanden heraus, dass die Dioxinbehandlung einer Trypanosoma-cruzi-Infektion bei Mäusen zu einem erhöhten Tod aktivierter T-Zellen und einer erhöhten Anzahl von TGF-produzierenden Tregs führte. Der schwache AhR-Ligand – 3-HKYN – war ebenfalls in der Lage, Tregs zu induzieren und das unausgeglichene Verhältnis zwischen aktivierten T-Zellen und Tregs während der chronischen Phase der Infektion zu verbessern, ist jedoch bei der Kontrolle der Parasitämie nur teilweise wirksam und nicht in der Lage um es auszurotten. Darüber hinaus wurde auch ein negativer Effekt einer starken AhR-Aktivierung auf die Entwicklung von Gedächtnis-CD8-plus-T-Zellen beobachtet. Die AhR-Ligation schränkte die Differenzierung von CD8-plus-Gedächtnis-T-Zellen ein, wahrscheinlich durch indirekte, AhR-abhängige Regulierung von DCs, ähnlich wie dies bei Th1-Zellen beobachtet wurde [193].

IDO1, Kynurenine und Tregs/Th17-Zellen-Gleichgewicht

IDO1 trägt zur Immunregulierung bei, indem es die Effektorfunktion von Treg unterstützt. In murinen pDCs, die mit TGF- behandelt wurden, kann IDO1 Signale für eine langfristige Immuntoleranz erzeugen, indem es CD4 plus T-Zellen in immunsuppressive Foxp3 plus Tregs umwandelt [81,195], die wiederum die IDO1-Expression in pDCs und Neutrophilen induzieren können [83]. Funktionell inaktive Tregs erlangten eine starke Suppressoraktivität, wenn sie mit IDO1-exprimierenden pDCs kokultiviert wurden. Es ist erwähnenswert, dass IDO1-kompetente pDCs die Reaktion von Effektor-T-Zellen nur dann verhindern und die Treg-Differenzierung fördern, wenn lokale Bedingungen oder Behandlungen pDCs dazu veranlassen, IDO1 zu exprimieren, und dass die GCN2K-Signalisierung auch für die Treg-Aktivierung von entscheidender Bedeutung war. Darüber hinaus war dieser IDO1/GCN2K-abhängige Prozess der Tregs-Aktivierung MHC-beschränkt und wurde durch CTLA4-Blockade verhindert [196]. Die B7-Rezeptoren auf IDO1-positiven DCs binden an CTLA4 auf Tregs, wodurch sie sich vermehren, und die Blockade der CTLA4/B7-Achse beeinträchtigt die enzymatische Aktivität von IDO1 und die Tregs-Aktivierung, was darauf hindeutet, dass CTLA4 plus Tregs B7 auf pDCs binden, um sie aufrechtzuerhalten IDO1-Aktivität in pDCs [84]. Durch IDO1 aktivierte Tregs regulierten die PD-L1- und PD-L2-Expression auf Ziel-DCs deutlich hoch, und die Fähigkeit von Tregs, die Proliferation von T-Zellen zu unterdrücken, wurde durch Antikörper gegen den PD-1/PD-L-Signalweg aufgehoben, war aber nicht davon abhängig IL-2, IL-10 oder TGF- [196].

Daher fördert die IDO1-Aktivität in pDCs die De-novo-Treg-Differenzierung von naiven CD4-Plus-Vorläufern, und die gleichen Ergebnisse wurden erzielt, wenn naive CD4-Plus-Vorläufer mit einem Medium mit niedrigem TRP/hohem Kynureningehalt kultiviert wurden, was direkt auf den TRP-Katabolismus bei der Treg-Erzeugung schließen lässt [81]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die IDO1-Expression die Umwandlung von Tregs in Th17-Zellen durch Aktivierung des GCN2K-Signalwegs und Unterdrückung der IL-6-Produktion in pDCs blockiert [82]. Auf diese Weise unterdrückt IDO1 nicht nur direkt Effektor-T-Zellen, sondern kann auch indirekt die Tregs-Suppressoraktivität in Bezug auf Th1-, Th2- oder Th17-Zellen beeinflussen. Die Hemmung der T-Zell-Antwort/Proliferation scheint jedoch von der Mikroumgebung abzuhängen, da bekannt ist, dass die Exposition von Tregs gegenüber proinflammatorischem IL-6 reife Tregs in einen Phänotyp umwandelt, der an Th17-Zellen erinnert [197]. Das aus der Aktivierung von IDO1 resultierende KYN wiederum förderte per se die IDO1-Expression durch eine agonistische Wirkung auf AhR in DCs [77,78,198] und erzeugte in diesen Zellen eine positive Schleife, die IDO-vermittelte Effekte verstärkte. Es wurde berichtet, dass die Ligandenaktivierung von AhR sowohl auf T-Zellen als auch auf pDCs zur Treg-Entwicklung und Th17-Unterdrückung beiträgt [199,200]; Es wurde jedoch auch gezeigt, dass es IDO1 in DCs aktiviert [198], was auf eine Vorwärtsschleife bei der KYN-induzierten AhR-Aktivierung hindeutet. In Übereinstimmung damit wurde die schützende Rolle der IDO1-Aktivierung bei experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) bei Ratten nachgewiesen [201], und die durch Östrogenverabreichung induzierte IDO1-Expression in DCs führte zu einer gleichzeitigen T-Zell-Apoptose, die mit der EAE-Unterdrückung und einer verringerten Rate verbunden war Rückfälle während der Schwangerschaft [202]. Im Gegensatz dazu führte die pharmakologische Blockade von IDO1 zu erhöhten Th1- und Th17-Reaktionen, verringerten Treg-Reaktionen und einer EAE-Exazerbation insgesamt [203].

KYNA wurde auch als starker Agonist des AhR identifiziert [148], es fehlten jedoch Studien, die die mögliche AhR-vermittelte Wirkung von KYNA auf die Modulation der Treg/Th17-Achse direkt belegen. Währenddessen wurde berichtet, dass KYNA die IL-17-Expression in aktivierten T-Zellen verringert und Th17-Zellen auf andere Weise dezimiert – indem es auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 25 (GPR35) auf DCs einwirkt und deren IL unterdrückt -23 Produktion [204]. Unabhängig davon zeigt die aktuelle Studie von Engin et al. [205] zeigten, dass die Akkumulation von KYNA aufgrund der Überexpression von IDO1 durch AhR-Aktivierung den AhR/IL-6/STAT3-Signalweg und die Differenzierung von naiven CD4-plus-T-Zellen in Richtung Th17-Zellen induziert. Während es Tregs hemmt, führt es zu einem Treg/Th17-Ungleichgewicht und einem Zytokinsturm, der die fatalen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion verursacht. Dieser neue Befund legt nahe, dass KYNA bei der Modulation des Gleichgewichts der Treg/Th17-Achse möglicherweise eine entgegengesetzte Rolle zu KYN spielt. Dies steht im Einklang mit der vorherigen Beobachtung, dass IDO1 eine entscheidende Rolle bei der Umwandlung von Tregs in Th17-Zellen spielt, indem es die für diese Umwandlung benötigte IL-6-Produktion blockiert. Der Phänotyp der umprogrammierten Tregs nach der IDO1--Blockierung wurde als „multifunktionale T-Helferzellen“ beschrieben, die verschiedene Zytokine wie IL-2, IL-17, IL{{ 29}} und TNF- [206].

Es wurde gezeigt, dass ein weiterer nachgeschalteter KYN-Metabolit – 3-HAA – die Th1- und Th17-Reaktionen verringert und die Treg-Reaktion verstärkt, teilweise durch die indirekte Wirkung von DCs. Die Verabreichung dieser Verbindung führte bei Mäusen zu einer Verbesserung der EAE [203]. DCs, die in vitro mit 3-HAA behandelt wurden, reduzierten ihre IL-6-Produktion und erhöhten die Expression von TGF-. Darüber hinaus wurde die Bildung von Tregs stimuliert, wenn 3-HAA-behandelte DCs mit naiven CD4-plus-T-Zellen kokultiviert wurden [203]. Diese Ergebnisse zeigten, dass IDO1 durch die Erzeugung von 3-HAA die TGF-Expression in DCs steigern und die Treg-Differenzierung fördern kann. Darüber hinaus zeigte die Therapie mit N-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)anthranilsäure, einem oral wirksamen Derivat des 3-HAA-Analogons (Tranilast), ebenfalls eine unterdrückende Wirkung bei EAE, wobei weniger und mildere Rückfälle beobachtet wurden die behandelten Tiere [207].

In ähnlicher Weise war Cinnabarinsäure, ein weniger bekannter endogener KYN-Metabolit, in der Lage, vor EAE zu schützen, indem sie Tregs auf Kosten von Th17 verstärkte [208].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl KYN als auch seine nachgeschalteten Metaboliten das Gleichgewicht des Th17/Tregs-Systems beeinflussen und dieses Gleichgewicht zugunsten der immunsuppressiven Tregs verschieben.

3.6. Kynurenine und IL-2-Signalisierung

Die CD4- und T-Gedächtniszellen sind für einen dauerhaften Immunschutz von entscheidender Bedeutung, und ihre Erschöpfung ist mit anhaltenden Entzündungen verbunden. Das Überleben der Gedächtnis-CD4-plus-T-Zellen hängt von Signalen ab, die von den -Kettenrezeptor-Zytokinen wie IL-2 bereitgestellt werden [209]. Dagenais-Lussier und Mitarbeiter [210] zeigten, dass die erhöhte Produktion von KYN mit einer fehlerhaften IL-2-Signalisierung in Gedächtnis-CD4-plus-T-Zellen von HIV-infizierten Personen korreliert, was zu deren Fas-vermittelter Apoptose führt. Die Behandlung von Gedächtnis-CD4-plus-T-Zellen mit der physiologischen Konzentration von KYN (5 µM) in vitro hemmte die IL-2-Signalübertragung über den Mechanismus, der mit der Produktion von ROS zusammenhängt [210].

Insgesamt deuten die hier präsentierten Daten darauf hin, dass die IDO1-Aktivierung die Funktion von APCs verändern und die Funktion lokaler T-Zellen von einer immunogenen in eine tolerogene Funktion umwandeln kann. Allerdings können KP-Enzyme stromabwärts von IDO1 auch unabhängig vom TRP-Mangel die Tolerogenese durch DCs initiieren. Die parakrine Produktion von Kynureninen könnte ein Mechanismus sein, den IDO1-kompetente Zellen nutzen, um DCs, denen dieses funktionelle Enzym fehlt, in einer IFN- -reichen Umgebung in einen tolerogenen Phänotyp umzuwandeln [211]. Andererseits identifizierten einige Studien IDO1-spezifische CD4 plus- und CD8 plus-T-Zellen sowohl bei gesunden Menschen als auch bei Krebspatienten, die in der Lage sind, IDO1-exprimierende Zellen, einschließlich IDO1-, zu entfernen. positive DCs und Tumorzellen. Diese Anti-IDO1-Immunantwort stellt wahrscheinlich einen gegenregulatorischen Mechanismus dar, der darauf abzielt, die IDO1-vermittelte Immunsuppression zu begrenzen, um die Antigen-spezifische Immunantwort zu verstärken [212–214].

3.7. IDO1- und B-Zellen

Während sich der Großteil der Literatur auf die Untersuchung der unterdrückenden Wirkung von IDO1 im Zusammenhang mit T-Zellen konzentriert, untersuchen mehrere Studien die Rolle von IDO1 bei der Reaktion von B-Zellen. Die Hauptfunktion von B-Zellen ist die Produktion von Antikörpern. Dennoch wurde eine Subpopulation von B-Zellen identifiziert, die Immunantworten unabhängig von der Antikörperproduktion regulieren [215]. Diese als regulatorische B-Lymphozyten (Bregs) bezeichneten Zellen wurden aufgrund ihrer Fähigkeit entdeckt, Effektorimmunprozesse [216] durch einen IL-10--basierten Mechanismus zu hemmen, der für die Herunterregulierung von Entzündungen verantwortlich ist [217]. Über die IL-10-Produktion hinaus gab es einige Hinweise darauf, dass ein Teil dieser immunsuppressiven Wirkung von Bregs von Wechselwirkungen mit anderen regulatorischen Zelllinien abhängt; Sie können die Differenzierung von Th1 und Th17 unterdrücken und eine direkte Hemmwirkung auf die Antigenpräsentation durch DCs ausüben, wohingegen sie die Differenzierung von Tregs induzieren [218].

Im Jahr 2009 haben Scott et al. [219] beobachteten, dass die pharmakologische Hemmung der IDO1-Aktivität im rheumatoiden Arthritis-Modell bei Mäusen die unerwartete Konsequenz hatte, die Arthritis-Symptome zu lindern. Diese Verringerung der Arthritis-Symptome resultierte aus einer verminderten autoreaktiven B-Zell-Reaktion, die sich in verringerten Autoantikörpertitern widerspiegelte, wohingegen kein Unterschied im Prozentsatz der Tregs oder den Spiegeln der Th1/Th2/Th17-Zytokine festgestellt wurde. Im Gegensatz dazu waren mit Entzündungen assoziierte Zytokine wie MCP-1, IL-6 und IL{8}} bei diesen Mäusen reduziert. Diese Studie zeigte, dass IDO1 eine aktivierende Rolle bei der Etablierung des autoreaktiven B-Zell-Profils zu Beginn der Autoimmunreaktion spielt, was auf seine bisher unbeachtete Rolle bei der Stimulierung der B-Zell-Funktion hinweist. Dieser Befund legt nahe, dass IDO1 nicht einfach nur immunsuppressiv wirkt, sondern vielmehr eine komplexere Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen spielt, die insbesondere durch autoreaktive B-Zellen ausgelöst werden.

Ein Jahr später stellten Vinay et al. [220] zeigten die Existenz einer murinen B-Lymphozyten-Subpopulation, in der IDO1/IDO2 bei Stimulation mit CTLA-4-Immunglobulin auf mRNA-Ebene induziert wird, in dieser Studie wurden jedoch weder die Proteinexpression noch die enzymatische Aktivität bewertet. CTLA-4 ist ein zentraler inhibitorischer Regulator der T-Zell-Proliferation und -Expansion, und der CTLA-4-Signalweg kann durch Ligation an CD80 und CD86 auf APCs die durch TGF- induzierte Foxp3-Expression hochregulieren, was zu einem Anstieg führt zur Induktion von Tregs [221]. Darüber hinaus kann die CTLA-4-Einbindung von B7-Liganden an DCs durch die Induktion von IDO1 die Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz mit sich bringen [83]. Godin-Ethier und Mitarbeiter [222] bestätigten, dass sowohl IDO1/IDO2-Gene als auch IDO-Protein in menschlichen B-Lymphozyten als Reaktion auf T-Zell-Signale hochreguliert werden können; Sie berichteten jedoch nur über eine schwache/fehlende enzymatische Aktivität dieser IDO-exprimierenden Zellen und kamen zu dem Schluss, dass IDO möglicherweise kein gegenregulatorischer Mechanismus ist, der von B-Lymphozyten zur Herunterregulierung der Immunantwort verwendet wird.

Im Gegensatz zu Godin-Ethier et al. [222], Nouël und Mitarbeiter [65] enthüllen einen neuartigen Regulationsweg in B-Zellen, der durch die TGF-/IDO1-Achse in CTLA-4--abhängiger Weise vermittelt wird. Sie zeigten zum ersten Mal, dass CTLA-4-induzierte B-Zellen IDO1 produzieren und zu wirksamen induzierten regulatorischen B-Zellen (regs) werden können, die in der Lage waren, Tregs, Tr1 und Th3-Zellen zu erzeugen, wenn sie mit T-Zellen kokultiviert wurden. wohingegen sie die Induktion von Th1-Zellen unterdrücken. Diese Autoren zeigten auch, dass die TGF/IDO1-Achse eine wichtige Rolle bei der Vermittlung dauerhafter regulatorischer Funktionen in B-Zellen spielt, was neue Perspektiven für die zukünftige Behandlung von Autoimmunerkrankungen aufzeigt [65]. Es wurde auch festgestellt, dass IL-21 einen Breg-Phänotyp in menschlichen B-Zellen induzieren kann, der mit der Expression immunregulatorischer Moleküle verbunden ist: Granzym B, IL-10 und IDO1, und dass das Granzym B -abhängiger Abbau der Zeta-Kette des TCR-Komplexes kann die Proliferation von T-Zellen unterdrücken [223]. In ähnlicher Weise können die mesenchymalen Stromazellen das Überleben und die Proliferation von Bregs fördern, und IDO1 ist teilweise an diesem Effekt beteiligt [224]. Piper et al. [225] identifizierten AhR als einen relevanten Beitrag zur transkriptionellen Regulierung der Differenzierung und Funktion von IL-10-produzierenden Bregs. Sie zeigten, dass Mäuse mit AhR-Mangel an Bregs eine verschlimmerte Arthritis entwickeln, die mit einer signifikanten Verringerung der IL-10-produzierenden Bregs und Tregs einhergeht, und eine Zunahme der Th1- und Th17-Zelluntergruppen im Vergleich zu Mäusen mit AhR-ausreichenden Bregs zeigen .

Die jüngsten In-vivo-Studien, die an Autoimmunitätsmodellen durchgeführt wurden, legen nahe, dass IDO2 möglicherweise eine andere Rolle als IDO1 bei der B-Zell-vermittelten Autoimmunität spielt. Es wurde gezeigt, dass IDO2 ein proinflammatorisches Molekül sein könnte, das zu autoreaktiven B-Zell-Reaktionen beiträgt. Diese pathogene Funktion von IDO2 wurde von Merlo und Kollegen im KRN-Modell der Autoimmunarthritis [226] und der Kollagen-induzierten Arthritis [227] beschrieben. IDO2-Knockout-Mäuse zeigen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine verringerte Gelenkentzündung, eine Verringerung der autoreaktiven B-Zellen und niedrigere Konzentrationen pathogener Autoantikörper, was auf eine pathogene IDO2-Funktion bei autoantikörpervermittelter Autoimmunität hinweist [226]. Die Verabreichung von IDO2-spezifischen Autoantikörpern linderte die Arthritis in zwei unabhängigen präklinischen Arthritismodellen und reduzierte die Aktivierung autoreaktiver T- und B-Zellen [227]. Auf die gleiche Weise lindert die antiIDO2 3DNA-Formulierung Arthritis in einem präklinischen Modell [228]. Die aktuelle Studie dieses Teams mit doppelten IDO1/IDO2-Knockout-Mäusen ergab unterschiedliche Rollen von IDO1 und IDO2 bei der Immunität: IDO1 vermittelt T-Zellen-supprimierende Wirkungen (wahrscheinlich durch die KYN-Produktion), während IDO2, das praktisch kein KYN produziert, direkt in B wirkt Zellen als proinflammatorischer Mediator von Autoimmunprozessen. Somit scheint IDO2 durch einen IDO1-unabhängigen Mechanismus der dominierende Akteur bei der durch pathogene Autoantikörper vermittelten Autoimmunität zu sein [229].

4. Die Rolle der IDO1- und KP-Aktivierung bei autoimmunologischen Endokrinopathien

4.1. T1DM – eine Autoimmunerkrankung mit unklarer Pathophysiologie

T1DM ist eine Autoimmunerkrankung, die aus dem Zusammenbruch der Immuntoleranz resultiert, die zur selektiven Zerstörung von Zellen in der Bauchspeicheldrüse und zu Störungen der Insulinsekretion mit daraus resultierender schwerer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle führt. In der asymptomatischen präklinischen Phase findet der Zustrom von Immunzellen zu den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse statt, und dieser Prozess geht einer Hyperglykämie und dem Ausbruch der Krankheit voraus. Allerdings sind die Umstände, die diese Immunveränderung auslösen, immer noch unzureichend geklärt [3,9,230].

Die klassische Hypothese für die Entwicklung von T1DM war, dass bei Personen mit genetischer Veranlagung die Aktivierung des Immunsystems (T-Zellen-vermittelte Autoimmunerkrankung) durch einen oder mehrere Umweltauslöser zur Zerstörung der Pankreaszellen führt [231]. Die Entdeckung von Autoantikörpern gegen pankreatische Inselzellen, die gegen verschiedene Autoantigene gerichtet sind [11], war ein starkes Argument dafür, dass das Immunsystem auf zellspezifische Proteine ​​und Peptide abzielt [232]. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese scheint die periphere Immunregulation bei T1DM-Patienten fehlerhaft zu sein, und der störende Crosstalk zwischen Zellen der adaptiven und angeborenen Immunität kann die T1DM-Entwicklung beschleunigen oder verzögern [24]. Allerdings verzögern immunbasierte Therapien bei Personen mit hohem Risiko für die Entwicklung von T1DM das Fortschreiten der manifesten Erkrankung, verhindern jedoch nicht den Ausbruch von T1DM [233].

Die Daten aus aktuellen Studien verdeutlichen die Rolle von -Zellen als Hauptverursacher von T1DM. Abnormale Pankreaszellen können die normale Funktion des Immunsystems so beeinträchtigen, dass es diese dysfunktionalen Zellen beseitigen muss. Mehrere kürzlich durchgeführte Studien scheinen diese Theorie zu stützen, beispielsweise die kleineren Pankreasvolumina bei Personen mit einem T1DM-Risiko [234]. Die Induktion von Stress im endoplasmatischen Retikulum wurde als Hauptfaktor für die Funktionsstörung von Zellen im Frühstadium von T1DM erkannt [235] und führte zur Formulierung einer alternativen „Zellzentrierten Hypothese“ [236]. Nach dieser Theorie entsteht, sobald die -Zelle angegriffen wird, eine entzündliche Umgebung, die offenbar die Freisetzung zusätzlicher proinflammatorischer Zytokine und Chemokine durch die -Zellen begünstigt und so mehr Immunzellen anzieht. Im entzündlichen Zustand sind die Zellen stärker den Molekülen des humanen Leukozytenantigens (HLA) der Klasse I ausgesetzt, wodurch zusätzliche Signale für verbleibende zytotoxische CD8-plus-T-Zellen erzeugt werden, deren Häufigkeit in der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit T1DM im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht ist [ 237].

Tregs, die unter gesunden Bedingungen eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung dieser autoreaktiven T-Zellen spielen, zeigen bei Patienten mit T1DM eine verringerte Unterdrückungskapazität [238], was darauf hindeutet, dass eine unzureichende Immunregulation der Grund für eine verstärkte Autoimmunreaktion durch autoreaktive T-Zellen sein kann. Diese Theorie wird durch die Tatsache gestützt, dass Krebspatienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur verstärkten Immunantwort und verringerten Immunsuppression behandelt werden, aufgrund des Verlusts der Immunregulation in Kombination mit der Aktivierung einer Immunantwort gegen das Tumorgewebe dem Risiko ausgesetzt sind, T1DM zu entwickeln [239]. ]. Die neuere Studie von Li et al. [240] fanden heraus, dass -Zellen aktiv an der T1DM-Entwicklung teilnehmen können. Unter Stressbedingungen produzieren Zellen Neoantigene und können die Expression von MHC I/II und co-stimulierenden Molekülen hochregulieren, die normalerweise von professionellen APCs gezeigt werden. Diese Untergruppe von APC-ähnlichen Zellen arbeitet auf zellulärer Ebene mit pDCs zusammen, um CD4-plus- und CD8-plus-T-Zellen zu aktivieren und so frühe Autoimmunreaktionen auszulösen, die zur Entwicklung von T1DM führen. Diese Ansicht basiert auf der Theorie von Roep et al. [236] überarbeiteten die klassische Hypothese der T1DM-Entwicklung, die davon ausging, dass Zellen beim Ausbruch von T1DM nur passive Teilnehmer sind.

Die Kombination dieser beiden Theorien wurde von Peters et al. postuliert. [241], die glauben, dass T1DM wahrscheinlich das Ergebnis eines komplexen Netzwerks von Funktionsstörungen sowohl in den Zellen als auch im Immunsystem ist, mit Defekten sowohl in der angeborenen als auch in der adaptiven Immunität

4.2. IDO1 und T1DM

Obwohl bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen ein beeinträchtigter IDO1-vermittelter TRP-Metabolismus beobachtet wurde [28], gibt es in der verfügbaren Literatur bisher nicht viele Daten zur Rolle von IDO1 und der Aktivierung von KP bei autoimmunologischen Endokrinopathien.

Unter den bekannten Endokrinopathien ist T1DM eine Autoimmunerkrankung, bei der die Bedeutung der IDO1-Aktivierung relativ gut beschrieben ist. Im Allgemeinen gilt IDO1 als Regulator der Immunität – es produziert nicht nur immunregulatorische Kynurenine, sondern fungiert auch als signalübertragendes Molekül und fördert die Immuntoleranz bei pathophysiologischen Erkrankungen [242,243]. Dennoch kann der Entzündungszustand, der die präklinische Phase von T1DM kennzeichnet, die Expression und Aktivität des IDO1-Proteins beeinträchtigen und seine Rolle bei der Immuntoleranz in der Bauchspeicheldrüse beeinträchtigen.\

Die präklinischen Studien im Bereich T1DM werden in verschiedenen experimentellen Umgebungen unter Verwendung von Modellen nicht adipöser diabetischer (NOD) Mäuse durchgeführt. Das Modell wurde als prototypisches Modell des Autoimmundiabetes beschrieben, das dem T1DM-Verlauf beim Menschen ähnelt [244]. Ein großer Teil der weiblichen Mäuse stirbt im Allgemeinen an Typ-1-Diabetes, was auf den Beginn einer schweren Insulitis im Alter von etwa 4 Wochen zurückzuführen ist, die mit der T-Zellen-vermittelten Zerstörung von Pankreaszellen einhergeht. Die Veranlagung von NOD-Mäusen zur Entwicklung einer Autoimmunität ist das Ergebnis von Defekten sowohl der peripheren als auch der zentralen Toleranzmechanismen [245]. Bei diesen Tieren wurden mehrere Anomalien beschrieben, wie eine abnormale APC-Funktion [246], Lymphozytenansammlungen um die Langerhans-Inseln [247] oder die Bildung und Funktion von Tregs in der Peripherie [248]. Daten aus diesem spontanen Diabetesmodell weisen darauf hin, dass Monozyten, Makrophagen und pDC eine Schlüsselrolle bei der Entstehung dieser Krankheit spielen [249].

Mithilfe von NOD-Mäusen während der Prädiabetes-Phase konnten Grohmann et al. [250,251] beobachteten, dass IFN- keine tolerierenden Eigenschaften in ihren DCs hervorruft. Dieser Effekt war mit einer geringen IDO1-Aktivität und einem beeinträchtigten TRP-Katabolismus durch vorübergehende Blockade des STAT1-Signalwegs der intrazellulären Signalübertragung durch IFN- verbunden, die durch die Peroxynitritproduktion verursacht wurde. Die Verwendung eines Peroxynitrit-Inhibitors stellte bei diesen Mäusen sowohl den geeigneten TRP-Katabolismus als auch die Toleranz wieder her. Es gab die ersten Berichte über experimentellen Diabetes, der eine fehlerhafte Immuntoleranz mit einem gestörten TRP-Katabolismus in Verbindung brachte.

Eine ähnliche Beobachtung wurde von Fallarino und Mitarbeitern gemacht [252], die CTLA-4, einen anderen IDO1-Induktor, verwendeten. Anschließend haben Hosseini-Tabatabaei et al. [253] klärten dieses Phänomen auf und zeigten, dass ein fehlerhafter TRP-Metabolismus auf die beeinträchtigte Fähigkeit von IFN- zurückzuführen ist, die IDO1-Expression sowohl in DCs als auch in Fibroblasten dieser Tiere durch einen Mechanismus zu induzieren, der mit einer fehlerhaften STAT1-Phosphorylierung im IDO1-Signalweg zusammenhängt. Die schützende Rolle von IDO1 bei der Entstehung von Autoimmundiabetes wurde auch in einem Streptozocin-induzierten Diabetesmodell bestätigt. Fallarino et al. [254] identifizierten IDO1 als den entscheidenden Downstream-Effektor des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR9) bei der Regulierung der Autoimmunität. Bei diabetischen Tieren ging das Fortschreiten der Krankheit mit einer Hochregulierung von IDO1 in den Lymphknoten der Bauchspeicheldrüse einher und wurde durch die In-vivo-Verabreichung eines IDO1-Inhibitors verschlimmert. Umgekehrt induziert die Signalübertragung über TLR9 die IDO1-Expression in Milz-DCs und schwächte die Krankheit auf IDO1-abhängige Weise ab. Allerdings entwickelten Mäuse mit TLR9--Mangel eine schwere Form der Krankheit, begleitet von einem Mangel an IDO1-Induktion in den Pankreaslymphknoten [254].

Es wurde gezeigt, dass die Manöver, die zur Aufrechterhaltung ausreichender IDO1-Spiegel in NOD-Mäusen geeignet sind, die autoantigenspezifische Tolerogenese durch DCs in vivo wiederherstellen. Pallotta et al. [255] zeigten, dass eine Hochregulierung der IDO1-Expression und der enzymatischen Funktion in pDC von NOD-Mäusen deren Funktion wiederherstellen kann, was zu einer verringerten Produktion proinflammatorischer Zytokine und einer Unterdrückung der Präsentation von -Zell-Autoantigenen in vivo führt. Die Verabreichung eines Proteasom-Inhibitors – Bortezomib – an prädiabetische NOD-Mäuse führte zur Verhinderung des Diabetes-Ausbruchs durch einen Mechanismus, der mit der Wiederherstellung der IDO1-Expression in pDCs dieser Tiere und der Wiederherstellung der Immuntoleranz gegenüber Pankreas-Autoantigen zusammenhängt [256]. Ebenso wurde die Verwendung dermaler Fibroblasten mit stabiler IDO1-Expression als Zelltherapie bei NOD-Mäusen durch Zhang et al. [257] führte zu einer Erhöhung der Plasma-KYN-Spiegel und hatte einen schützenden Einfluss auf Inselzellen, die vor der durch autoreaktive T-Zellen und proinflammatorische Zytokine induzierten Toxizität geschützt wurden. Darüber hinaus hemmten sie erfolgreich CD8 plus T-Zellen und Th17-Zellen sowie erhöhte Tregs in verschiedenen Organen von NOD-Mäusen. Die Injektionen mit einer höheren Dosis IDO1-exprimierender Fibroblasten konnten bei einem hohen Prozentsatz der NOD-Mäuse die Normoglykämie wiederherstellen. Darüber hinaus kann die Transplantation von IDO1-exprimierenden Inseln das Überleben des Inseltransplantats verlängern, und dieser Schutz wird auf die lokale Modulation des TRP-Katabolismus zurückgeführt [258,259].

Fallarino et al. [260] implantierten peritoneal Sertoli-Zellen, die bei NOD-Mäusen einen lokalen immunologischen Schutz bieten, und beobachteten die Prävention und Umkehrung von Diabetes sowie die Normalisierung der Glykämie bei diesen Tieren. Dieser Effekt war mit der Wiederherstellung der systemischen Immuntoleranz verbunden und hing von einem effizienten TRP-Metabolismus in den Xenotransplantaten, einer erhöhten TGF-Sekretion, gefolgt von einer Autoantigen-spezifischen Tregs-Differenzierung und einer Wiederherstellung der -Zellfunktion bei den Diabetikerempfängern ab. Die Verabreichung von humanem Choriongonadotropin, einem wichtigen Schwangerschaftshormon, an NOD-Mäuse hemmte die Aktivierung diabetogener CD4 plus- und CD8 plus-T-Zellen in vitro und das Fortschreiten von T1DM in vivo durch Hochregulierung der IDO1-Expression in DCs [261]. In einer aktuellen Studie haben Lemos et al. [262] verwendeten DNA-Nanopartikel, die den Signaladapter-Stimulator von Interferon-Genen (STING) aktivieren, und zeigten, dass solche Behandlungen die IDO1-Aktivität erhöhten, die die T-Zellen-Immunität in Milz, Bauchspeicheldrüse und Bauchspeicheldrüsenlymphknoten von NOD-Mäusen regulierte. Darüber hinaus verzögerte diese Behandlung den Ausbruch von T1DM und verringerte die T1D-Inzidenz, wenn sie vor dem Ausbruch der Krankheit verabreicht wurde. Diese Studie ergab auch, dass NOD-Mäuse einen STING-Polymorphismus besitzen, der teilweise für die unzureichende Interferon-Expression und IDO1-Induktion verantwortlich sein könnte.

Andererseits deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass die durch Autoimmunreaktionen verursachte Zellzerstörung durch AhR-Signale behoben werden kann. In der aktuellen umfassenden Übersicht haben Yue et al. [263] beschrieben die mögliche Bedeutung der AhR-Aktivierung bei der T1DM-Pathogenese und stellten ihre Regulationsmechanismen in verschiedenen Arten von Immunzellen vor. Die Aktivierung von AhR durch seine Liganden moduliert nicht nur die Entwicklung und Funktionalität immunsuppressiver Zellen, sondern reduziert auch die Expression proinflammatorischer Zytokine und schwächt auf diese Weise Autoimmunreaktionen während der T1DM-Entwicklung ab. Allerdings zeigen die zu T1DM neigenden NOD-Mäuse eine verringerte Aktivität von AhR [264], was die Suche nach neuen, sicheren Verbindungen erfordert, die AhR aktivieren und die Autoimmunreaktionen bekämpfen könnten.

Zusammenfassend deuten alle diese Ergebnisse darauf hin, dass bei T1DM-anfälligen NOD-Mäusen eine Insuffizienz der IFN-/IDO1/AhR-Achse vorliegt, sodass alle Versuche zur Verstärkung dieser Achse in geeigneten Zellen des Immunsystems eine der Möglichkeiten sein könnten Verhinderung von T1DM in diesem Modell durch Wiederherstellung der Immuntoleranz gegenüber Pankreas-Autoantigenen.

Zum Schutz vor dem Ausbruch von T1DM wurden wirksame immunologische Suppressionsstrategien eingesetzt. Zu diesem Zweck wurden chimäre Impfstoffe entwickelt, die immunstimulierende Moleküle mit Autoantigenen verbinden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhöhen. Durch die Verknüpfung der B-Untereinheit des Choleratoxins mit dem Diabetes-Autoantigen Proinsulin entstand ein Fusionsprotein, das vor T1DM schützen konnte [265–267]. Die orale Immunisierung mit diesem Impfstoff unterdrückte wirksam die Zellzerstörung und den klinischen Diabetes bei erwachsenen NOD-Mäusen [265,267]. Darüber hinaus war die impfstoffinduzierte IDO1-Expression in DCs mit der Induktion einer immunologischen Toleranz verbunden [266,268]. Vergleichbare Ergebnisse erzielte das Team von Ghazarian et al. [269], der zeigte, dass die Aktivierung von invarianten natürlichen Killer-T-Zellen (iNKT) zum Zeitpunkt der Infektion, die durch das Pankreas-Enterovirus – Coxsackievirus B4 – verursacht wird, in einer Untergruppe von NOD-Mäusen mit Proinsulin-2--Mangel die Entwicklung von Diabetes verhindern kann. Sie beobachteten, dass es bei Diabetes-Ausbruch bei diesen Mäusen zu einer Infiltration der Pankreasinseln durch entzündliche Makrophagen kam, wodurch hohe Mengen an proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, IL-1, TNF-) produziert wurden verbunden mit der Aktivierung von T-Zellen, die Anti-Insel-Autoantikörper produzieren.

Obwohl die Virusinfektion selbst die Entwicklung von Diabetes beschleunigte, führte das Vorhandensein stimulierter iNKT-Zellen während dieser Zeit dazu, dass infiltrierte Makrophagen mehrere unterdrückende Enzyme exprimierten, darunter IDO1, das ausreichte, um die Anti-Insel-T-Zell-Reaktion zu hemmen und T1DM zu verhindern. Diese Studie legt nahe, dass IFN-, der starke Aktivator der IDO1-Expression, eine schützende oder schädliche Rolle bei der Diabetesentwicklung spielen kann. Die starke IFN-Freisetzung früh nach einer Virusinfektion reguliert die IDO1-Expression hoch, um die virusinduzierte Entzündung herunterzuregulieren. Wenn iNKT-Zellen zu diesem Zeitpunkt jedoch inaktiv sind, kann die Produktion entzündungsfördernder Zytokine die Rekrutierung und Aktivierung pathogener T-Zellen erhöhen, die IFN- produzieren. Unter diesen Bedingungen wird IDO1 nicht mehr in der Bauchspeicheldrüse exprimiert und die IFN-Produktion führt zur Zerstörung von -Zellen [269].

Eine weitere Strategie, um der Entwicklung von T1DM entgegenzuwirken, war die Modulation der Darmmikrobiota. Dolpady et al. [270] verabreichten NOD-Mäusen oral ein mit Lactobacillaceae angereichertes Probiotikum und zeigten, dass die Modifikation der Darmmikrobiota die IL-1-Expression hemmte, während sie die Freisetzung von IDO1 und IL-33 aus dem Inflammasom verstärkte. Diese Veränderungen der Darmmikroumgebung förderten die Differenzierung tolerogener DCs bei gleichzeitiger Verringerung der Th1- und Th17-Zellexpansion in der Darmschleimhaut und in den Pankreaslymphknoten. Diese Ergebnisse wiesen auf eine neue therapeutische Möglichkeit hin: den Einsatz von Probiotika zur Gegenregulierung der Autoimmunität und zur Vorbeugung von T1DM.

Beobachtungen an Tiermodellen wurden in klinischen Studien an Patienten mit T1DM bestätigt. Es ist bekannt, dass die Expression und Aktivität von IDO1 beim Menschen eine relativ große interindividuelle Variabilität aufweist, häufig als Folge von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im Enzymgen, insbesondere unter pathologischen Bedingungen [271,272]. Orabona et al. [273] entdeckten, dass bei Kindern mit T1DM die IDO1-Expression und die Proteinspiegel in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) als Reaktion auf IFN- sehr niedrig waren oder nicht vorhanden waren. Der IDO1-Defekt korrelierte mit einer höheren IL-6-Rezeptorexpression, und Kinder mit SNPs in IDO1 haben ein erhöhtes Risiko, an T1DM zu erkranken. Bei T1DM-Patienten mit einem solchen gemeinsamen IDO1-Haplotyp konnte durch die Inkubation von PBMCs in vitro mit Tocilizumab, einem humanisierten Antikörper, der den IL-6-Rezeptor blockiert, die IDO1-Aktivität wiederhergestellt werden. In derselben Studie normalisierte die Behandlung von NOD-Mäusen mit Tocilizumab die Glykämie über IDO1--abhängige Mechanismen. Somit waren die funktionellen SNPs von IDO1 mit einem fehlerhaften TRP-Katabolismus bei menschlichem T1DM verbunden, und die therapeutische Wirkung von Tocilizumab erforderte eine intakte IDO1-Expression. Anquetil et al. [274] berichteten auch über eine mangelhafte IDO1-Expression in menschlichen Zellen von T1DM-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Die IDO1-Expression war hauptsächlich in insulinproduzierenden Zellen vorhanden und fehlte nahezu vollständig in insulindefizienten Inseln im menschlichen Pankreasgewebe, insbesondere bei Patienten mit mehreren Autoantikörpern gegen -Zellen. Darüber hinaus wurde während T1DM ein fortschreitender Verlust der IDO1-Expression beobachtet, mit einem signifikanten Rückgang von IDO1 zu einem Zeitpunkt kurz vor der Zerstörung der -Zellen [274]. Zoso et al. [275] beschrieben und charakterisierten eine Population menschlicher MDSCs, sogenannte fibrozytische MDSCs, die transkriptionell zwischen DCs, Makrophagen und Fibrozyten liegen. Diese MDSC-Untergruppe fördert die Treg-Differenzierung von naiven CD4-plus-T-Zellen und induziert Normoglykämie in einem xenogenen Mausmodell von T1DM. Um ihre starke protolerogene Funktion auszuüben, benötigen fibrozystische MDSCs direkten Kontakt mit aktivierten T-Zellen, was zur Expression und Sekretion von IDO1 führt.

In Monozyten und pDC aus peripherem Blut von T1DM-Patienten beobachteten Badal und Kollegen [276] eine verringerte Expression von IDO1, was darauf hindeutet, dass diese Zellen im Vergleich zu ihren normalen gesunden Gegenstücken eine verminderte tolerogene Kapazität aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigten pDCs derselben T1DM-Gruppe eine signifikant höhere Häufigkeit von pDCs, die IFN- exprimierten, als gesunde Kontrollen, wohingegen die Monozyten eine mit den Kontrollen vergleichbare Häufigkeit von IFN- --exprimierenden Zellen aufwiesen. Interessanterweise zeigten sowohl Monozyten als auch pDCs von T1DM-Patienten nach In-vitro-Stimulation mit Selbst-DNA aus toten Zellen und antimikrobiellen Peptid-LL37-Komplexen (DNA-LL37) eine höhere IFN-Expression. Darüber hinaus war die poststimulierende Fähigkeit zur Antigenpräsentation und die co-stimulierende Fähigkeit dieser Zellen in der T1DM-Gruppe höher als in der Kontrollgruppe, und nach der Kokultur waren sie in der Lage, autologe CD4-plus-T-Zellen zu aktivieren und die Apoptose kultivierter Zellen zu induzieren. Diese Ergebnisse unterstützen die unbestreitbare Rolle eines gestörten Gleichgewichts zwischen den Zellen des angeborenen Immunsystems, das sowohl eine Immuntoleranz durch die Expression von IDO1 beinhalten kann als auch unter bestimmten Umständen durch die Expression von IFN- in Richtung eines proinflammatorischen Phänotyps verschoben werden kann.

Unter Berücksichtigung all dieser Daten aus Tiermodellen und Studien am Menschen scheint es, dass die Wiederherstellung der IDO1-Immunregulationsmechanismen bei Patienten mit T1DM klinisch vorteilhaft sein könnte.

4.3. IDO1 und Autoimmunthyreoiditis

Die Hashimoto-Krankheit und die Basedow-Krankheit sind die häufigsten und äußerst unterschiedlichen Formen der Autoimmunthyreoiditis, die zum Tod bzw. zur Überfunktion der Schilddrüse führen [4]. Bisher gibt es nur wenige Studien, in denen die Rolle von IDO1 bei der Entstehung dieser Erkrankungen untersucht wurde.

Bei Patienten mit GD waren das Verhältnis von Serum-KYN zu TRP sowie die IDO1-Expression in B-Zellen und DCs im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht. Von GD-Patienten stammende CD4-plus-T-Zellen weisen eine verstärkte Expression der Tryptophanyl-tRNA-Synthetase (TTS) auf und ihre Proliferation wurde in Gegenwart von IDO1-exprimierenden DCs nicht gehemmt. Im Gegensatz dazu wiesen CD4-plus-T-Zellen, die von gesunden Kontrollpersonen stammten, eine geringe TTS-Expression auf und ihre Proliferation wurde unter ähnlichen Bedingungen gehemmt [277]. Da TTS die IDO1-vermittelte Immunsuppression durch TRP-Reservoirbildung funktionell antagonisieren kann, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass eine erhöhte TTS-Expression in CD4 plus T-Zellen die IDO1-vermittelte Immunsuppression verhindern könnte, was einen gestörten TRP-Metabolismus mit einem beteiligten pathogenen Mechanismus in Verbindung bringt in der GD-Entwicklung. In einer anderen Studie wurden jedoch in Seren von HT- und GD-Patienten im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen ein niedrigeres KYN-zu-TRP-Verhältnis und ein signifikanter Anstieg der TRP-Spiegel festgestellt [278]. Die Patienten, hauptsächlich diejenigen mit schwerer Erkrankung, weisen eine verringerte Anzahl peripherer pDCs und eine fehlerhafte Expression mehrerer immunregulatorischer Moleküle, einschließlich IDO1, durch diese Zellen auf. Während bei diesen Patienten mehr pDCs und eine verminderte Expression regulatorischer Moleküle im Schilddrüsengewebe festgestellt wurden. Diese Daten legen nahe, dass der abnormale Anteil und Phänotyp der pDCs zur Pathogenese der Autoimmunthyreoiditis beitragen können.

Interessanterweise bessern sich die Symptome von GD, ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen, während der Schwangerschaft deutlich und treten nach der Geburt wieder auf, da Plazenta-Syncytiotrophoblasten die immunologisch aktiven Moleküle, einschließlich IDO1, synthetisieren können, die Immunantworten unterdrücken. Im Gegensatz dazu tritt während der Schwangerschaft keine klinische Veränderung der HT auf, obwohl die Levothyroxin-Dosis während der Schwangerschaft erhöht werden muss, ähnlich bei allen Formen der Hypothyreose [279].

Coppola et al. [280] bewerten in vitro die Fähigkeit menschlicher fibroblastenähnlicher limbaler Stammzellen, dem immunprivilegierten Phänotyp, eine Immunmodulation auf PBMCs von weiblichen HT-Patienten und gesunden Kontrollpersonen auszuüben. Nach der Exposition gegenüber Th1-Zytokinen exprimierten diese Zellen verschiedene Zytokine, einschließlich IDO1, und behielten ihren negativen Phänotyp für MHC-Klasse-II- und kostimulatorische Moleküle bei. Während der Kokultur unterdrückten diese Zellen die Proliferation in gesunden aktivierten PBMCs, wohingegen das Th-Ungleichgewicht autoreaktiver T-Zellen von HT-Patienten vollständig wiederhergestellt wurde. Diese Ergebnisse deuten auf eine unangemessene Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten im entzündlichen Milieu hin, das bei HT entsteht, und legen nahe, dass die Schaffung einer tolerogenen Umgebung das Fortschreiten der Krankheit umkehren kann.

Die experimentelle Autoimmunthyreoiditis (EAT) wurde an einer Maus namens NOD-H2h4-Modell untersucht, die sich spontan entwickelt. Bei diesen Tieren kam es nicht zur spontanen Entwicklung von Diabetes, sie bekamen jedoch eine Schilddrüsenentzündung. Die Autoimmunthyreoiditis bei diesen Mäusen ist eine T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung, die die Schilddrüsenfollikel zerstört [281].

Es wurde gezeigt, dass die CTLA{0}}-Blockade die Autoimmunthyreoiditis bei NOD-H2h4-Mäusen verschlimmerte und eine starke Expression von IDO1 in den Schilddrüsen und peripheren APCs von Mäusen induzierte. Darüber hinaus wurde die verstärkte IDO1-Expression auch in der Schilddrüse von Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet, die eine Behandlung mit einem CTLA-4-blockierenden Antikörper erhalten hatten. Die Autoren interpretierten diesen IDO1-Anstieg als einen gegenregulatorischen Mechanismus, der vor einer übermäßigen Entzündung schützt, die durch die CTLA-4-Blockade hervorgerufen wird. In ähnlicher Weise entwickelten NOD-H2h4-Mäuse eine abgeschwächte Form der Thyreoiditis, wenn ihnen nach Beginn der Jodzugabe im Trinkwasser ein IDO1 exprimierendes Adenovirus direkt in die Schilddrüse injiziert wurde. Die lokale Expression dieses immunregulatorischen Moleküls schützt die Schilddrüse effizient vor Autoimmunangriffen, beeinträchtigt jedoch nicht die systemische Immunität [282]. Kürzlich haben Qiu et al. [283] dokumentierten die Rolle der IDO1--induzierten Tregs-Expansion bei der durch Prunella vulgaris vermittelten Abschwächung der experimentellen Autoimmunthyreoiditis bei Ratten. Sie zeigten, dass die Verabreichung dieser pflanzlichen Verbindung die IDO1-mRNA- und -Proteinexpression in Milz und Darm induzierte, das KYN/TRP-Verhältnis im Serum und die Produktion von IL-10 und TGF- erhöhte und die Expansion von Milz-Tregs förderte. Interessanterweise waren die IDO1-mRNA-Spiegel und das KYN/TRP-Verhältnis zwischen gesunden Kontrollpersonen und nicht behandelten Ratten mit EAT vergleichbar. Wie die Autoren erklären, handelte es sich bei der verstärkten IDO1-Expression um einen Kompensationsmechanismus, durch den Ratten mit EAT versuchten, die selbstaktivierte Immunantwort zu Beginn der Krankheit zu reduzieren. Diese gegenregulatorischen Mechanismen wurden wahrscheinlich während der EAT-Entwicklung ausgeschöpft, was zu einer Verringerung der IDO1-Expression auf das bei gesunden Tieren festgestellte Niveau führte.

Angesichts der wenigen oben genannten Studien scheint es, dass die lokale IDO1-Expression die Schilddrüse wirksam vor Autoimmunangriffen schützen könnte. Diese Hypothese wird durch eine Studie gestützt, die an Schilddrüsenkarzinomgewebe und Schilddrüsenkarzinomzelllinien durchgeführt wurde [284]. Die IDO1-Genexpression war im Schilddrüsenkarzinomgewebe im Vergleich zur normalen Schilddrüse höher und war mit der Foxp3-plus-Tregs-Dichte in der Tumormikroumgebung verbunden. IDO1 wurde auch in menschlichen Schilddrüsenkrebszelllinien in vitro exprimiert, und in einer Zelllinie mit der höchsten IDO1-Expression wurde der erhöhte KYN-Spiegel auch im Zellkulturmedium nachgewiesen, was auf eine funktionelle IDO1-Aktivität hinweist. Die Kokultur dieser Zelllinie mit aktivierten T-Lymphozyten führte zu einer Blockierung der Lymphozytenproliferation, wohingegen die Treg-Differenzierung erhöht wurde. Der oben erwähnte immunregulatorische Effekt wurde durch den löslichen Faktor KYN vermittelt.

Nach unserem besten Wissen gibt es in der verfügbaren Literatur bisher keine Daten über die Bedeutung der IDO1-vermittelten KP-Aktivierung beim Ausbruch und Fortschreiten anderer Autoimmunendokrinopathien, mit Ausnahme der Studie von Gupta et al. [285], die IDO1-Reaktivität in den Pankreasgängen von Patienten mit Typ-2-Autoimmunpankreatitis zeigt.

5. Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Autoimmunerkrankungen resultieren typischerweise aus dem Verlust der Selbsttoleranz, was zur Bildung selbstreaktiver Lymphozyten und zur Produktion von Autoantikörpern führt, die Gewebeschäden verursachen. Die IDO1-vermittelte Aktivierung von KP hat sich als wichtig für die Verknüpfung angeborener und adaptiver Immunprozesse erwiesen, wie z. B. die Hemmung von T-Zell-Reaktionen auf Antigenstimulation, die Modulation von APC-Funktionen, die Erzeugung und Aufrechterhaltung der Treg-Suppressoraktivität und die Hemmung proinflammatorischer Prozesse Produktion von Zytokinen. Daher scheint die Manipulation der IDO1/KYN/AhR-Achse eine vielversprechende Strategie zur Behandlung einer Reihe chronischer Autoimmunerkrankungen, einschließlich autoimmuner Endokrinopathien, zu sein. Obwohl die meisten Studien, die einen Zusammenhang zwischen Veränderungen des TRP-Metabolismus über KP und Immunregulation belegen, in vitro oder in experimentellen Tiermodellen durchgeführt wurden, deuten mehrere der gesammelten Daten darauf hin, dass sie auf den Menschen übertragen werden können. Dies eröffnet interessante Möglichkeiten für therapeutische Anwendungen von IDO1-Induktoren bei Erkrankungen, bei denen Immuntoleranzmechanismen versagen, wie beispielsweise Autoimmunendokrinopathien. Allein oder in Kombination mit anderen bereits bestehenden Therapien könnte dieser Ansatz eine neue therapeutische Kombination schaffen, die mehrere Aspekte des pathogenen Prozesses einbezieht und einen umfassenderen Schutz und eine mögliche Verhinderung des Ausbruchs der Krankheit bietet.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, AK; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, AK; Visualisierung, AK; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, IK Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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