Die Schutzwirkung von Pachyminsäure bei akuter Nierenschädigung
Mar 25, 2022
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GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
Abstrakt
Akute Nierenschädigung(AKI) ist eine häufige klinische Erkrankung. Ferroptose, eine neue Art des regulatorischen Zelltods, spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei AKI (Akute Nierenschädigung). Dickhäutersäure(PA), ein Triterpenoid vom Lanostan-Typ aus Poria cocos, soll vor AKI schützen(Akute Nierenschädigung). Der Schutzmechanismus von PA (Pachyminsäure) im AKI(Akute Nierenschädigung)ist noch nicht vollständig verstanden. Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die Wirkung und den molekularen Mechanismus von PA zu untersuchen (Pachyminsäure) über Ferroptose bei renaler Ischämie-Reperfusionsverletzung in vio. Insgesamt 30 Mäusen wurden 5,10 und 20 mg/kg PA intraperitoneal injiziert (Pachyminsäure) für 3 Tage. Eine bilaterale Nierenstielklammer wurde 40 Minuten lang verwendet, um eine renale Ischämie-Reperfusionsverletzung zu induzieren und das Modell zu etablieren. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit PA (Pachyminsäure) verringertes Serum-Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff und verbesserten pathologischen Nierenschaden. Die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte keine charakteristischen Veränderungen der Ferroptose in den Mitochondrien des Nierengewebes im hochdosierten PA.Pachyminsäure)-Gruppe und nur leichtes Ödem. Darüber hinaus ist die Behandlung mit PA (Pachyminsäure) erhöhte die Glutathionexpression und verringerte die Expressionsniveaus von Malondialdehyd und Cyclooxygenase 2. Behandlung mit PA(Pachyminsäure) erhöhte die Protein- und mRNA-Expressionsniveaus der Ferroptose-verwandten Proteine Glutathionperoxidase 4 (GPX4), Solute-Carrier-Familie 7 (kationischer Aminosäuretransporter, Y-Plus-System), Mitglied 11 (SLC7All) und Hämoxygenase 1 (HO{{6 }}) in der Niere und erhöhte die Expressionsniveaus von Nuklearfaktor Erythroid-derived 2 like 2 (NRF2) Signalwegmitgliedern. Zusammengenommen legen die Ergebnisse der vorliegenden Studie nahe, dass PA (Pachyminsäure) hat eine schützende Wirkung auf die induzierte Ischämie-Reperfusionakute Nierenschädigungbei Mäusen, die mit der Hemmung der Ferroptose in den Nieren durch direkte oder indirekte Aktivierung von NRF2 und Hochregulierung der Expression der nachgeschalteten Ferroptose-verwandten Proteine GPX4, SLCTA11 und HO-1 in Verbindung gebracht werden können.
dr vita opc fda zugelassenzumNiere
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Diskussion
Frühere Studien haben gezeigt, dass PA (Pachyminsäure) verbessert die Nierenschädigung bei AKI(Akute Nierenschädigung)und chronische Nierenerkrankungen durch entzündungshemmenden und antioxidativen Stress (21,22). Ob jedoch PA(Pachyminsäure) hemmt die Ferroptose wurde noch nicht untersucht. Nach unserem besten Wissen war die vorliegende Studie die erste, die die Wirkung von PA untersuchte (Pachyminsäure) zur Ferroptose bei IRI-AKI(Akute Nierenschädigung).In der vorliegenden Studie wurde bilaterales Nierenstielklemmen bei Mäusen für 40 min, gefolgt von Reperfusion für 24 h, verwendet, um IRI erfolgreich zu etablieren und AKI zu induzieren(Akute Nierenschädigung). Die Ergebnisse zeigten, dass die Scr- und BUN-Spiegel in der Modellgruppe signifikant erhöht und die Nierentubuli signifikant geschädigt waren, basierend auf der H&E-Färbung und dem Paller-Score. Also die IRI-AKI(Akute Nierenschädigung)Modell gebaut wurde. Insbesondere die Verabreichung von PA (Pachyminsäure) verringerten signifikant die IRI-erhöhten Scr- und BUN-Serumspiegel und linderten die Nierenschädigung in dosisabhängiger Weise.
GPX4 spielt eine wichtige Rolle bei der Ferroptose (30). Kleine Moleküle wie Elastin, RSL-3 und RSL-5(13) hemmen über verschiedene Signalwege direkt oder indirekt die GPX4-Aktivität und verringern so die antioxidative Kapazität der Zelle, was zu einer Überlastung der Membran durch reaktive Sauerstoffspezies führt Lipidperoxidationsreaktionen und schließlich die Integrität der Zellmembran schädigen und Zellferroptose verursachen (13). Bei GPX4-Knockout-Mäusen führt ein GPX4-Mangel zu spontanem akutem Nierenversagen und einer erhöhten Frühmortalitätsrate, während die Ferroptose der renalen tubulären Epithelzellen die Hauptursache für Nierenversagen bei GPX4-Knockout-Mäusen ist (30). Somit hemmt die Erhöhung der GPX4-Aktivität wirksam die Ferroptose. Die Synthese von GSH, einem für die GPX4-Funktion notwendigen Cofaktor, erhöht direkt die GPX4-Aktivität. Die GSH-Synthese wird durch Cystin beeinflusst. Der Transport von Cystin aus dem extrazellulären in den intrazellulären Raum ist weitgehend abhängig vom Cystin/Glutamat-Rücktransporter (System xc-) auf der Zellmembran. Dieser Transporter ist ein Heterodimer, bestehend aus zwei Untereinheiten, SLC7Al1(xCT) und SLC3A2. Es transportiert hauptsächlich Glutamat in den extrazellulären Raum und vermittelt den Eintritt von Cystein in die Zelle (28). Die Hemmung der Aktivität des Systems xc beeinflusst die Synthese von GSH durch Hemmung der Absorption von Cystin, was zu einer Inaktivität von GPX4, einer Abnahme der antioxidativen Kapazität der Zelle, einer Anhäufung von lipidreaktiven Sauerstoffspezies und schließlich zu oxidativen Schäden und Ferroptose führt (31). . Yang et al. (32) bestätigten, dass Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 2 (PTGS2), die für COX-2 kodiert, ein geeigneter Marker für die Lipidperoxidation ist, die während GPX4--regulierter Ferroptose auftritt. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Hochregulierung von PTGS2 ein nachgelagerter Marker für Ferroptose ist. Die Verbesserung des xc-Systems, die Förderung der Absorption von Cystin, die Erhöhung der Produktion von GSH und die Erhöhung der Aktivität von GPX4 können Ferroptose hemmen und Nierenschäden verringern (32,33). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass die xc-Aktivität des Systems abnahm, die GSH-Synthese abnahm, die GPX4-Aktivität abnahm, die MDA- und Cox-2-Expression zunahm und Ferroptose bei IRI-AKI auftrat(Akute Nierenschädigung)Mäuse. Darüber hinaus ist die Behandlung mit PA (Pachyminsäure) erhöhte die Expressionsniveaus von GSH, xCT und GPX4 signifikant und verringerte die Expressionsniveaus von MDA und Cox-2, was darauf hindeutet, dass die Behandlung mit moderaten und hohen Dosen von PA (Pachyminsäure) verstärkt die xc-Aktivität des Systems, fördert die Aufnahme von Cystin, erhöht die GSH-Produktion, erhöht die GPX4-Aktivität und hemmt Ferroptose.
NRF2, ein stressinduzierbarer Transkriptionsfaktor, hat sich als Schlüsselregulator sowohl der Lipidperoxidation als auch der Ferroptose herausgestellt (23). Insbesondere eine Reihe von Proteinen und Enzymen (wie GPX4, xCT und die katalytischen und modifizierenden Glutamat-Cystein-Ligase-Untereinheiten), die für die Verhinderung der Lipidperoxidation und damit der Auslösung der Ferroptose verantwortlich sind, sind NRF2-Zielgene (23). NRF2 spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Eisen/Häm-Stoffwechsels (34). Nach der Aktivierung von NRF2 reguliert NRF2 Proteine, die mit dem Eisenstoffwechsel in Zusammenhang stehen und an Ferroptose beteiligt sind, wie Ferritin (leichte Kette von Ferritin und schweres Ferritin-Polypeptid 1), die intrazellulären Eisenspeicherproteine (35), Eisenchelatase und HO-1 (36). Adedoyin et al. (37) berichteten, dass HO‑1 in proximalen renalen tubulären Epithelzellen einer durch Erastin induzierten Ferroptose bei AKI widerstehen kann(Akute Nierenschädigung), wodurch AKI verringert wird(Akute Nierenverletzungy). Darüber hinaus reguliert NRF2 Proteasen, die an der Synthese und dem Metabolismus von GSH beteiligt sind, wie katalytische und regulatorische Untereinheiten der Glutamin-Cystein-Ligase, Glutathion-Synthase und eine Untereinheit des Cystin/Glutamat-Transporters xCT (38-40). GPX4 ist ein regulatorisches Zielgen von NRF2 (41). Li et al. (42) zeigten, dass die Vorbehandlung mit Roxadustat (FG‑4592) die Folsäure‑induzierte Nierenschädigung durch Antiferroptose über den Akt/GSK‑3/NRF2-Signalweg abschwächt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass die Verabreichung von moderaten und hohen PA-Dosen (Pachyminsäure) förderten direkt oder indirekt die Aktivierung des NRF2-Signalwegs, regulierten die Expressionsspiegel der nachgeschalteten Ferroptose-regulierten Proteine GPX4, xCT und HO-1 hoch, erhöhten die GSH-Spiegel im Nierengewebe und senkten die Spiegel des Ferroptose-assoziierten Lipids Peroxidationsprotein COX‑2 und der Lipidoxidationsindikator MDA.
Zusammengenommen legen die Ergebnisse der vorliegenden Studie nahe, dass PA (Pachyminsäure) kann die Nierenfunktion verbessern und die Nierenschädigung bei IRI-AKI verringern(Akute Nierenschädigung)Mäuse. Diese Schutzwirkung kann mit der Hemmung der Ferroptose in den Nieren durch direkte oder indirekte Aktivierung von NRF2 und Hochregulierung der nachgeschalteten Ferroptose-bezogenen Proteine GPX4, xCT und HO-1 in Verbindung gebracht werden (Abb. 6). Die vorliegende Studie ist jedoch nicht ohne Einschränkungen. Die Wirkung von PA (Pachyminsäure) auf Ferroptose wurde nicht umfassend untersucht. Daher sollten prospektive Studien Elastin, einen selektiven Inhibitor des Systems xc-, verwenden, um die Aktivität von xCT in Mäusen zu hemmen, und anschließend überprüfen, ob die Hemmung von xCT eine Ferroptose in Mäusenierenzellen induziert und somit zu AKI führt(Akute Nierenschädigung)und ob PA(Pachyminsäure) hemmt die Ferroptose hauptsächlich über den xCT-GPX4-Signalweg. Weitere mechanistische Studien müssen in vitro durchgeführt werden. Darüber hinaus sollte PA zur Behandlung von renalen tubulären Epithelzellen verwendet werden, um die Wirkung von PA zu überprüfen (Pachyminsäure) zur Ferroptose in vitro.
Abbildung 6. Schematische Darstellung vorgeschlagener molekularer Mechanismen für PA(Pachyminsäure) zur Regulierung der Ferroptose bei IRI‑AKI(Akute Nierenschädigung).PA(Pachyminsäure) kann die Nierenfunktion verbessern und die Nierenschädigung bei IRI-AKI verringern(Akute Nierenschädigung)Mäusen, indem sie den NRF2-Signalweg, GSH und nachgeschaltete Ferroptose-verwandte Proteine (GPX4, xCT und HO-1) aktivieren, um die Ferroptose in der Niere zu hemmen. PA,dickhäutige Säure; IRI, Ischämie-Reperfusionsverletzung; AKI(Akute Nierenschädigung); NRF2, Kernfaktor Erythroid abgeleitet 2 wie 2; GSH, Glutathion; GPX4, Glutathionperoxidase 4; HO‑1, Hämoxygenase 1; xCT, Glutamat-Transportersystem; Glu, Glutaminsäure; Cys, Cystein.
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