Die schnelle und spontane Clearance von Plasmodium falciparum nach der Geburt hängt mit der Austreibung der Plazenta zusammen

Parasitämie bei schwangeren Frauen mit schützender Immunität gegen Plasmodium falciparum-Malaria wird häufig von VAR2CSA-positiven infizierten Erythrozyten (IEs) dominiert. VAR2CSA vermittelt die Sequestrierung von IEs in der Plazenta. Wir stellten die Hypothese auf, dass die zuvor beobachtete spontane postpartale Beseitigung der Parasitämie bei solchen Frauen mit der Austreibung der Plazenta zusammenhängt, wodurch der Sequestrierungsfokus von VAR2CSA-positiven IEs aufgehoben wird. Wir untersuchten Parasitämien und Gentranskription vor und kurz nach der Entbindung bei 17 ghanaischen Frauen. Der steile Rückgang der Parasitämie nach der Geburt ging mit einer selektiven Verringerung der Transkription des für VAR2CSA kodierenden Gens einher. Unsere Ergebnisse liefern eine mechanistische Erklärung für die frühere Beobachtung.

Plasmodium falciparum-Malaria, eine durch Mückenstiche übertragene Krankheit, ist weltweit ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Bei der Malaria Plasmodium falciparum spielt die Immunität eine Schlüsselrolle. Bei einer Plasmodium falciparum-Infektion hilft die Immunität dem Körper, sich gegen den Erreger zu verteidigen und erhöht die Widerstandskraft des Körpers dagegen.

Malaria wird durch Plasmodium falciparum verursacht. Der Erreger vermehrt sich normalerweise im Wirtskörper, was zu einer Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut führt, was die Immunität des Körpers verringert. Die körpereigene Immunität spielt bei P. falciparum-Malaria eine sehr wichtige Rolle, da sie dem Körper helfen kann, der Invasion von P. falciparum zu widerstehen und die Resistenz gegen P. falciparum zu verbessern.

Eine Stärkung der Immunität kann durch eine Verbesserung des Lebensstils und der Essgewohnheiten erreicht werden. Beispielsweise kann die Zugabe von Lebensmitteln, die reich an Antioxidantien wie Vitamin C und E sowie Zellulose sind, zur Ernährung die Immunität des Körpers stärken. Darüber hinaus können regelmäßige Bewegung und eine gute Nachtruhe auch dazu beitragen, Ihr Immunsystem zu stärken.

Insgesamt spielt die Immunität eine Schlüsselrolle bei der P. falciparum-Malaria. Durch die Verbesserung Ihres Lebensstils und Ihrer Essgewohnheiten können Sie die Immunität Ihres Körpers stärken, was dazu beitragen kann, sich gegen die Invasion von Plasmodium falciparum zu verteidigen und die Resistenz gegen Krankheitserreger zu erhöhen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir die Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da die Polysaccharide im Fleisch die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und die bakterizide Wirkung von Immunzellen verstärken können.

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Schlüsselwörter.

erworbene Immunität; VAR2CSA; pfEMP1; Plazenta-Malaria; Plasmodium falciparum; Schwangerschaft; Var-Gene; Variantenspezifische Immunität.

Bewohner von Gebieten mit stabiler Übertragung von Plasmodium falciparum-Parasiten erwerben im Kindesalter eine erhebliche schützende Immunität gegen Malaria, wie in Referenz [1] beschrieben. P. falciparum Erythrozytenmembranprotein 1 (PfEMP1) ist eine Familie von Parasitenantigenen, die von etwa 60 Var-Genen pro Genom kodiert werden und die Sequestrierung reifer infizierter Erythrozyten (IEs) an vaskuläre Wirtsrezeptoren vermitteln, siehe Referenz [2]. Trotz der Bedeutung von PfEMP1 für die erworbene schützende Immunität sind Frauen in solchen Gebieten während der Schwangerschaft dennoch sehr anfällig für Malaria. Dies steht im Zusammenhang mit Infektionen mit Parasiten, die PfEMP1 vom VAR2CSA-Typ exprimieren, was zur Ansammlung von IE im intervillösen Raum führt und Plazentamalaria verursacht [2, 3].

VAR2CSA vermittelt die Adhäsion von IEs an niedrig sulfatiertes Chondroitinsulfat (CSA), einen Wirtsrezeptor, der normalerweise auf die Plazenta beschränkt ist [4]. Die rezeptorspezifische Sequestrierung von IEs ist eine wichtige Überlebensstrategie für Parasiten, da sie die Milzzerstörung reifer IEs verhindert [2]. VAR2CSA-positive IE haben daher bei nicht schwangeren Wirten einen enormen Überlebensnachteil, und VAR2CSA-spezifisches Immunglobulin G (IgG) wird nicht vor der ersten Schwangerschaft erworben [2, 3]. Dies erklärt die hohe Anfälligkeit schwangerer Frauen (und insbesondere Primigravidae) für P. falciparum-Malaria, selbst in Gebieten mit stabiler Parasitenübertragung, in denen lange vor Erreichen des gebärfähigen Alters eine erhebliche schützende Immunität erworben wird [3]. P. falciparum-Infektionen bei schwangeren Frauen werden in der Tat oft von Parasiten dominiert, die VAR2CSA exprimieren [5], obwohl auch Parasiten häufig vorkommen, die andere PfEMP1-Typen exprimieren (und sich vermutlich außerhalb der Plazenta ansiedeln) [6]. Auf dieser Grundlage schlagen wir vor, zwei grundlegend unterschiedliche Arten von Malaria bei schwangeren Frauen zu definieren. Eine davon ist die Plazenta-Malaria, die durch Parasiten verursacht wird, die VAR2CSA exprimieren, und die hauptsächlich bei Frauen niedriger Parität ohne wesentliche VAR2CSA-spezifische Schutzimmunität auftritt. Bei der anderen Art handelt es sich um Malaria, die durch Parasiten verursacht wird, die andere PfEMP1-Typen exprimieren und bei denen sich die IEs in nicht-plazentaren Geweben ablagern. Letzterer Typ ist nicht auf schwangere Frauen beschränkt und kann bei Frauen jeder Parität auftreten. Es spiegelt lediglich Lücken in der Varianten-spezifischen Immunität (hauptsächlich PfEMP1) im Allgemeinen wider [7].

Unter Berücksichtigung dieser Punkte stellten wir die Hypothese auf, dass frühere Berichte über eine spontane Auflösung der P. falciparum-Parasitämie bei schwangeren Frauen in Afrika innerhalb weniger Tage nach der Entbindung [8, 9] das plötzliche Verschwinden des Sequestrierungsschwerpunkts von VAR2CSA-positiven IEs widerspiegeln Plazenta wird während der Geburt ausgestoßen.

METHODEN

Studienort und Teilnehmer

Die Studie wurde in fünf Gesundheitseinrichtungen (Abura Dunkwa, Biriwa, Mankessim, Moree und Saltpond) in der Zentralregion Ghanas durchgeführt. Die Übertragung von P. falciparum im Untersuchungsgebiet ist stabil, weist jedoch erhebliche saisonale Schwankungen auf.

Zwischen November 2020 und Februar 2021 wurden kurz schwangere Frauen rekrutiert, die nach mündlicher und schriftlicher Information über die Ziele der Studie ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben hatten. Frauen mit jeglichen Schwangerschaftskomplikationen waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Obwohl die meisten Frauen im Rahmen der aktuellen Vorsorgepolitik in Ghana eine intermittierende vorbeugende Behandlung erhielten (Ergänzungstabelle 1), erhielt keine von ihnen während der Dauer der Studie (dh von kurz vor der Geburt bis zum Ende) irgendeine Form einer Malariabehandlung von ihrer Teilnahme einige Tage später). Die Studie wurde vom Institutional Review Board des Noguchi Memorial Institute for Medical Research (NMIMR-IRB CPN 005/20-21) und von der Forschungsethikkommission des Ghana Health Service (GHS-ERC 005/08/20) genehmigt.

Nachweis und Quantifizierung einer P. falciparum-Infektion

Die Infektion durch P. falciparum-Parasiten wurde durch einen Schnelldiagnosetest, durch Mikroskopie von Giemsa-gefärbten Blutausstrichen und durch quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) im Wesentlichen wie zuvor beschrieben [10, 11] unter Verwendung der gesammelten peripheren Blutproben bestimmt. DNA, die aus sechs 10--fachen Verdünnungen einer In-vitro-Kultur von P. falciparum IT4 im Ringstadium bei 1 Prozent Parasitämie extrahiert wurde, wurde verwendet, um eine Standardkurve zu erstellen, um eine qPCR-Quantifizierung der Parasitämie zu ermöglichen.

Analyse der var-Gentranskription

Parasite RNA was preserved in the field and used for quantification of var gene transcript levels essentially as described [11, 12], but using universal 1-step reverse transcription-qPCR (RT-qPCR) kits (E3005X, NEB Inc), a Quant Studio 5 thermal cycler system and fructose-bisphosphate aldolase as endogenous control. Data points were not considered if the cycle threshold (Ct) value for the endogenous control was >30 and/or if the Tm for the var gene amplicon for each pair of primers diverged >2 Grad vom erwarteten Wert. Die Transkripthäufigkeit wurde unter Verwendung von 2-ΔCt berechnet, wobei mittleres ΔCt=mittleres Ctvar-Primerpaar − mittlere Ctendogene Kontrolle.

Statistische Analyse

Zusammenhänge zwischen der var2csa-Transkription und klinischen Variablen wurden durch Spearman-Rangkorrelation mit Korrektur für mehrere Tests getestet. Die Korrelation zwischen mikroskopisch und PCR-erkannten Parasitämien wurde mit dem Pearson-Produkt-Moment-Korrelationstest bewertet. Zu verschiedenen Zeitpunkten erhaltene Daten wurden je nach Bedarf durch Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (RM-ANOVA) oder durch RM-ANOVA nach Rängen (RM-ANOVA-R) verglichen, gefolgt von einem Post-hoc-Test auf paarweise Unterschiede. Zur Analyse der Daten und P-Werte wurde die Software SigmaPlot Version 14 (Systat Inc) verwendet<.05 were considered significant.

ERGEBNISSE

Studienteilnehmer

Insgesamt 377 einwilligende Frauen wurden während der Wehen auf eine Infektion mit P. falciparum untersucht. Von diesen waren 15 (4,0 Prozent) parasitenpositiv bei der Mikroskopie eines peripheren Fingerstich-Blutausstrichs, 24 (6,4 Prozent) bei einem Schnelldiagnosetest und 50 (13,3 Prozent) bei der PCR. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden 17 Frauen, die im Schnelldiagnosetest positiv getestet wurden, rekrutiert und für die Nachuntersuchung 8–16 Stunden nach der Entbindung, 24–48 Stunden nach der Entbindung und 48–72 Stunden nach der Entbindung ausgewählt. Die klinischen Informationen der Studienteilnehmer sind in der Ergänzungstabelle 1 zusammengefasst. Es gab keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Anteil der Var2csa-transkribierenden Parasiten und einer der aufgeführten klinischen Variablen.

Postpartale Beseitigung von Parasitämie

Zum Zeitpunkt der Entbindung waren alle Studienteilnehmer durch Blutausstrich und/oder qPCR parasitär (Ergänzungstabelle 1). 8 bis 16 Stunden nach der Entbindung war die mikroskopisch nachweisbare Parasitämie bei 14/17 Frauen spontan (dh ohne therapeutische Intervention) zurückgegangen (Abbildung 1A). 24–48 Stunden nach der Geburt waren die Parasitämien weiter zurückgegangen und waren bei der Mehrzahl der Frauen sehr gering oder nicht mehr nachweisbar (P=0,03 im Vergleich zu vor der Entbindung, Friedman RM-ANOVA-R). Weitere 24 Stunden später waren alle Frauen bis auf eine ohne nachweisbare Parasitämie (P=0,005 im Vergleich zu vor der Entbindung, RM-ANOVA-R). Was die mittels PCR nachgewiesenen Parasitämien betrifft (Abbildung 1B), so waren die postpartalen Parasitämien um 24–48 Stunden und 48–72 Stunden signifikant niedriger als vor der Entbindung (P < 0,001, RM-ANOVA-R). Die Werte waren auch 48–72 Stunden nach der Geburt signifikant niedriger als 8–16 Stunden nach der Geburt (P < 0,001, RM-ANOVA-R). Durch Mikroskopie und qPCR geschätzte Parasitämien korrelierten signifikant (P < 0,001). Diese Daten bestätigen frühere Berichte über eine schnelle und spontane postpartale Clearance der P. falciparum-Parasitämie bei Frauen, die in Gebieten mit stabiler Übertragung dieses Parasiten leben [8, 9].

Parasitentranskription von Var-Genen

To identify the likely sequestration focus of the IEs detected, we measured parasite transcription of the PfEMP1-encoding var gene groups. Before delivery, var2csa, which encodes VAR2CSA-type PfEMP1 mediating placental IE sequestration [2, 3], was the primary transcript (up to >90 Prozent der gesamten Var-Transkription) bei 9/17 Frauen und die Var2csa-Transkription konnte bei allen nachgewiesen werden (Abbildung 2 und ergänzende Abbildung 1). Die Transkription von var-Genen, die nicht mit Plazenta-Malaria assoziiert sind, wurde daher (zusätzlich zu var2csa) bei allen präpartalen Probanden der Teilnehmerinnen nachgewiesen und dominierte laut früheren Beobachtungen bei einigen Frauen [6].

Der Anteil der var2csa-Transkripte verringerte sich während der Nachuntersuchung nach der Geburt bei allen Frauen (Abbildung 2 und ergänzende Abbildung 1), parallel zu der Abnahme der Parasitämien (Abbildung 1). Somit kam es zu einer deutlichen Verschiebung weg von der Transkription von var2csa vor der Geburt hin zur Transkription anderer var-Gene nach der Geburt. Die einzigen Ausnahmen (unter den Frauen, bei denen postpartale Transkriptionsdaten verfügbar waren) waren die Teilnehmer B213, S003, S001 und B201 (ergänzende Abbildung 1). Basierend auf der Beobachtung, dass auch die postpartalen Parasitämien bei diesen Frauen deutlich zurückgingen (Abbildung 1), halten wir es für wahrscheinlich, dass eine entsprechende Verschiebung weg von der Transkription von var2csa zu beobachten gewesen wäre, wenn Daten aus späteren Zeitpunkten verfügbar gewesen wären. Insgesamt stimmen die Daten vollständig mit einem selektiven Verschwinden von VAR2CSA-positiven IEs überein, wie wir vermutet hatten.

DISKUSSION

PfEMP1 ist eine Familie von Proteinen, die von intraerythrozytären P. falciparum-Parasiten an die Oberfläche der IEs exportiert werden, wo sie als Adhäsionsliganden für verschiedene vaskuläre Rezeptoren des Wirts fungieren [2]. Diese Liganden werden von der klonalvarianten var-Genfamilie mit etwa 60 Mitgliedern pro haploidem Parasitengenom kodiert. Die Gene werden auf einander ausschließende Weise transkribiert und übersetzt, wodurch sichergestellt wird, dass zu jedem Zeitpunkt nur ein einziges PfEMP1 auf der IE-Oberfläche exprimiert wird. Allerdings hat jeder Parasit das Potenzial, zwischen seinen verschiedenen Var-Genen zu wechseln, was Veränderungen in der IE-Adhäsionsspezifität und den antigenen Eigenschaften ermöglicht [2].

Die PfEMP1-Proteine ​​können nach einer Reihe struktureller Kriterien gruppiert und untergruppiert werden, die ihre funktionellen Eigenschaften beeinflussen [2]. So vermitteln PfEMP1 der Gruppe A (kodiert durch etwa ein Dutzend var-Gene pro Genom) die IE-Adhäsion an Wirtsrezeptoren wie EPCR und ICAM-1 und sind an der Pathogenese schwerer Malaria im Kindesalter im Allgemeinen und zerebraler Malaria beteiligt insbesondere [2]. Im Gegensatz dazu scheint die Transkription von Genen der Gruppen B und C mit unkomplizierter Malaria und asymptomatischen Infektionen verbunden zu sein. Schließlich unterscheidet sich PfEMP1 vom VAR2CSA-Typ, das von nur einem oder einigen wenigen var2csa-Genen pro Parasitengenom kodiert wird, funktionell und antigenisch vollständig von allen anderen PfEMP1 und ist stark an der Pathogenese sowie an der erworbenen Immunität gegen Plazentamalaria beteiligt [2, 3, 13].

Darüber hinaus deuten die meisten verfügbaren Beweise darauf hin, dass VAR2CSA der wichtigste und wahrscheinlich einzige echte CSA-Ligand ist. Schließlich wurde bereits zuvor gezeigt, dass periphere Parasitämie bei schwangeren Frauen mit lebenslanger P. falciparum-Exposition IEs umfasst und häufig von diesen dominiert wird, die VAR2CSA-positiv sind und den allgemein charakteristischen Phänotyp plazentarer P. falciparum-Infektionen aufweisen [5, 13– 15]. Auf dieser Grundlage stellten wir die Hypothese auf, dass die überzeugendste Erklärung für die spontane Beseitigung der Parasitämie bei schwangeren Frauen innerhalb weniger Tage nach der Entbindung [8, 9] die selektive Zerstörung von VAR2CSA-positiven IEs in der Milz nach dem Ausstoß der Plazenta während der Entbindung ist entfernt effektiv ihren zugehörigen Adhäsionsrezeptor.

Die hier präsentierten Ergebnisse bestätigen die zuvor berichtete [8, 9] schnelle postpartale Beseitigung der peripheren P. falciparum-Parasitämie (Abbildung 1). Sie stützen außerdem Beobachtungen, dass periphere Parasitämie bei schwangeren afrikanischen Frauen Parasiten umfasst, die var2- CSA transkribieren, und häufig von diesen dominiert wird (6, 15) (Abbildung 2 und ergänzende Abbildung 1). Am wichtigsten ist jedoch, dass unsere Daten diese früheren Beobachtungen erweitern, indem sie erstmals überzeugende Beweise für eine mechanistische Erklärung für die schnelle postpartale Beseitigung peripherer Parasiten bei Frauen mit natürlich erworbener Immunität gegen P. falciparum-Malaria liefern. Abgesehen von einem numerisch sehr geringen und nur grenzwertig signifikanten Unterschied in der Transkription der Var-Gruppe A1 (ergänzende Abbildung 2) war die einzige größere und statistisch signifikante Änderung in der Transkription von var-Genen nach der Geburt eine verringerte relative Transkription von var2csa (Abbildung 2B und ergänzende Abbildung). Figur 2).

Unsere Studie weist Einschränkungen auf. Die Stichprobengröße ist klein. Dies ist vor allem auf die erfolgreiche Umsetzung der intermittierenden Malaria-Präventionsbehandlung bei schwangeren Frauen zurückzuführen, die dazu geführt hat, dass die Plazenta-Malaria deutlich seltener vorkommt und die Untersuchung vieler Frauen erforderlich machte, um geeignete Teilnehmer zu finden. Darüber hinaus verhinderten die begrenzten Einrichtungen an unserem Studienort eine direkte Beurteilung der Adhäsionsrezeptorspezifität der gesammelten IEs oder ihres immunologischen Phänotyps. Dennoch fügen sich die aktuellen Erkenntnisse und früheren Erkenntnisse nahtlos zusammen.

Zusammenfassend haben wir Beweise dafür vorgelegt, dass das plötzliche Verschwinden des Sequestrierungsfokus von VAR2CSA-positiven IEs beim Ausstoßen der Plazenta erheblich zur schnellen und spontanen postpartalen Beseitigung der P. falciparum-Parasitämie bei Frauen mit natürlicher Exposition gegenüber diesen Parasiten beiträgt. Parasiten, die andere var-Gene transkribieren und PfEMP1 vom Nicht-VAR2CSA-Typ auf der IE-Oberfläche präsentieren, können aufgrund der schützenden PfEMP1-spezifischen Immunität gegen Malaria, die im Kindesalter erworben wurde, oft nicht gedeihen und bei Erwachsenen in Endemiegebieten Krankheiten verursachen [2] . Das weitere Überleben von Nicht-VAR2CSA-IEs nach der Geburt kann durch geburtsassoziierte physiologische Prozesse wie proinflammatorische Immunreaktionen weiter beeinträchtigt werden. Schließlich könnte auch die nicht genannte Einnahme von Malariamedikamenten unmittelbar vor der Entbindung dazu beitragen. Was auch immer der Grund sein mag, die Parasitämie ging bei einigen Frauen nach der Geburt deutlich zurück, wobei Var2csa-transkribierende Parasiten nur eine Minderheit der Parasitämie vor der Entbindung ausmachten, und dieser Befund verdient weitere Untersuchungen. Unsere Studie untermauert die Schlüsselrolle von PfEMP1 bei der erworbenen Immunität gegen Malaria im Allgemeinen und von VAR2CSA im Besonderen bei der Pathogenese und Immunität der plazentaren Malaria.

Zusatzdaten

Ergänzende Materialien sind online im Journal of Infectious Diseases verfügbar. Die veröffentlichten Materialien bestehen aus Daten, die von den Autoren zum Nutzen des Lesers bereitgestellt werden. Sie werden nicht kopiert und liegen in der alleinigen Verantwortung der Autoren. Fragen oder Kommentare sollten daher an den entsprechenden Autor gerichtet werden.

Anmerkungen

Autorenbeiträge.

NGA, MPQ, MFO und LH trugen zur Konzeption und Gestaltung der Studie bei. NGA führte eine Probenentnahme durch. NGA, MPQ und LH führten eine Datenanalyse durch. NGA, MPQ und LH haben das Manuskript erstellt. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Danksagungen.

Wir danken allen Frauen, die sich bereit erklärt haben, an unserer Studie teilzunehmen. Wir danken auch allen Hebammen, Ärzten, Arzthelferinnen und Krankenschwestern in den verschiedenen Gesundheitseinrichtungen für ihre Hilfe bei der Probenentnahme.

Haftungsausschluss.

Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts. Die Finanzierung der Open-Access-Publikationsgebühren für diesen Artikel wurde von Danida bereitgestellt.

Finanzielle Unterstützung.

Diese Arbeit wurde von Danida (Fördernummer 17-02-KU für das MAVARECA-II-Projekt) unterstützt, einschließlich eines Ph.D. Stipendium bei NGA Die Research Executive Agency der Europäischen Kommission unterstützte MPQ (Fördernummer 101028915, Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowship 2020, PAMSEQ-Projekt).

Mögliche Interessenkonflikte.

Verweise

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