Der Relaxin-3-Rezeptor RXFP3 ist ein Modulator altersbedingter Krankheiten Ⅱ

Wie besprochen, dieAlterungsprozesswird größtenteils durch eine glukometabolische Dysfunktion verursacht.Daher sind Erkrankungen wie T2DM oder MetS starke Auslöser mehrerer Formen vonaltersbedingtKrankheit. Daher ist es wichtig, die Mechanismen zu berücksichtigen, durch dieWenn der Glukosestoffwechsel im Laufe der Zeit fehlreguliert wird, ist eine eingehendere Untersuchung erforderlich.Währendinsulinotropes Systemist derprimärer Mechanismus zur Kontrolle der GlukoseAufnahmeund Verwendung hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass es noch viele andere Rezeptorsysteme gibt(insbesondere GPCRs), die auch den Glukosestoffwechsel wirksam regulieren [86,128,134–137]. Hier,Wir schlagen vor, dass das RXFP3-System, insbesondere wenn es aktiv mit GIT2 interagiert,gehört ebenfalls zu dieser glukometabolischen Familie [2,5,24,133]. Auch wenn es welche gegeben hatEin wesentlicher Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung der Rolle des Glukosestoffwechsels imAlterungsprozess(möglicherweise über den tiefgreifenden Zusammenhang mit der mitochondrialen Unterstützung beim Altern) gibt es auch diestarker Einfluss des Fettgewebesystems in diesem Paradigma [138–140]. Verstärkung derpotenzielle Bedeutung von RXFP3 im Alterungsprozess, es wurde gezeigt, dass RLN3kann eine wichtige Rolle bei der Adipogenese und Reifung spielen [141]. Diese Funktionalität kannDies dürfte jedoch nicht völlig unerwartet sein, da RXFP3 wahrscheinlich eine Steuerungsfunktion für den Energiestoffwechsel übernimmtIn Zeiten vonaltersbedingte Stoffwechselstörung[10]. Daher wurde RXFP3 assoziiertmit der Funktionalität von Energiestoffwechselsystemen mit ernährungsbedingter Gewichtszunahme,insulinotrope Funktionen und adipogene Aktivitäten, die eine starke Rolle beim Altern spielenVerfahren [3,10,29,138,142–144]. In den nächsten Abschnitten werden wir die Beiträge hervorheben undAktivitäten der RLN3/RXFP3-Signalübertragungaltersbedingte Krankheiten. Diese Erkenntnisse stärken dieKonzept, das das RXFP3-GIT2-Signalisierungssystem verwenden kannstellen eine neuartige Signalbeziehung darSystemdas neuartig und effektiv entwickelt werden kannAnti-Aging-Therapeutika. 

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3.1. Alzheimer-Erkrankung

Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass viele klassische zentrale Nervensysteme neurodegenerative Erkrankungen habenKrankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Huntington-Krankheit teilen sichEs gibt viele gemeinsame ätiologische Merkmale, wobei das primäre möglicherweise eine Stoffwechselstörung ist [126,128,145,146]. In Bezug auf AD wurde gezeigt, dass RXFP3-Werte vorliegenim Neokortex von depressiven Alzheimer-Patienten signifikant verändert [147]. AlzheimerKrankheit wird in erster Linie als gestörte Fähigkeit zur Bildung des Kurzzeitgedächtnisses dargestelltund dann, zu einem späteren Zeitpunkt, eine Störung der Langzeitgedächtniserinnerung. Es ist relevantEs ist zu beachten, dass eine Erschöpfung des RXFP3-Spiegels im Gehirn mit einem langfristigen Zusammenhang verbunden istGedächtnisregulation bei erwachsenen Mäusen [27]. Zusätzlich zum Abruf des Langzeitgedächtnisses bietet RXFP3Funktionalität wurde auch mit der Bildung des räumlichen Gedächtnisses in Verbindung gebracht [148,149]. 

3.2. Angst und posttraumatische Belastungsstörung

Angst, zusammen mit damit verbundenen Störungen wie der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS),wurden in den letzten Jahren stark mit vorzeitigen Alterungszuständen in Verbindung gebracht [150–153]. In Bezug auf die Wirkung von RXFP3 auf angstbedingte Störungen wurde gezeigt, dassEine spezifische zentrale Stimulation erzeugt in Modellorganismen eine anxiolytische Wirkung [154]. WährendAkute Wirkungen der RXFP3-Stimulation können angstlösende Wirkungen hervorrufen, wie kürzlich gezeigt wurdedass eine chronisch lokalisierte RXFP3-Stimulation stattdessen tatsächlich Angstverhalten fördern kann [26]. Daher scheint es, dass die angstbezogenen Aktivitäten von RXFP3 in hohem Maße kontextspezifisch sein könntenexperimentelle Tiermodelle [155]. Ein solches Phänomen erfordert daher eine detailliertere Betrachtungbei menschlichen Patienten dieser spezifischen Situation und daher könnten RXFP3-basierte Interventionen möglich seinpotenziell therapeutische Ziele für bestimmte Formen anxiogener Aktivität sein.

Es ist interessant festzustellen, dass die RXFP3-GIT2-Signalisierungsachse Priorität zu haben scheintSignalsystem für zentrale Angst-/Stresszustände, da nicht nur GIT2 daran beteiligt istEs beeinflusst direkt das angstbezogene Verhalten und ist außerdem ein wirksamer Regulator des GlukosestoffwechselsSystem, das mit angstbedingten Erkrankungen verknüpft ist [156,157]. Darüber hinaus war es sogezeigt, dass sowohl RXFP3 als auch GIT2 in der Amygdala stark exprimiert werden [123,158,159]. Es gibt auch Hinweise darauf, dass durch gemeinsame Aktivitäten Stressreaktionen ausgelöst werdenRXFP3 und GIT2 können zusammen auf koordinierte Weise zur Verbindungsangst beitragenVerhaltensweisen [158] und Stressreaktionen wie Hyperphagie oder Essattacken [160–162]. DasDer angstbedingte Zustand wird dann wahrscheinlich zur Entstehung einer Stoffwechselstörung führenüber metabolische oder diabetische Syndrome. Während impulsive Verhaltensreaktionen als Reaktion darauf auftretenEs gibt zwar Hinweise darauf, dass Lebensmittel Stress hervorrufen, aber es gibt auch erhebliche Hinweise darauf, dass dieser Stress induziertZu dieser Aktivität gehört auch die verstärkte Alkoholsucht [163].

3.3. Schizophrenie

Unsere jüngste Arbeit hat damit begonnen, Beweise für die altersbedingte Kontrolle von zu liefernSchizophrenie und schizophreniebedingte Erkrankungen [164–166]. Relaxin-Liganden sowieEinige Forscher vermuten, dass RXFP3 selbst mit der Schizophrenie in Zusammenhang stehtBedingungen [167,168]. Dies ist wiederum ein Beweis für die metabolische Grundlage des Alternsgezeigt, dass Relaxin-3-, RXFP3- und RXFP4-Polymorphismen mit dem Stoffwechsel in Zusammenhang stehenStörungen bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden [169]. Schizophrenie undAndere affektive Zustände sind durch Phasen der Manie und erhöhte Aktivitätszustände gekennzeichnet.und es wurde gezeigt, dass auch kognitive Erregungszustände stark beeinflusst werden könnendurch RXFP3-Aktivität in experimentellen Tiermodellen [144]. Im Hinblick auf das Potenzial fürEs ist interessant festzustellen, dass es sich um eine spezifische RXFP3-GIT2-Signalachse im Alterungsprozess handeltEpigenetische Modifikationen (Hypermethylierung) von GIT2 wurden kürzlich von der gezeigtEntstehung schizophrener differentieller Methylierungsnetzwerke (SDMNs) aus SchizophreniePatientendaten [170]. Die spezifischen Auswirkungen dieser Modifikation von GIT2 in diesem Paradigma sind:muss jedoch noch gezeigt werden [164]. 

3.4. Fettleibigkeit und Stoffwechselstörung

Mehrere Tierversuche und Längsschnittstudien haben gezeigt, dass dies ernährungsbedingt istFettleibigkeit fördert Pro-Aging-Phänotypen [84,97,171,172]. Eine beachtliche KomponenteDer auf Fettleibigkeit basierende Antrieb des Alterns führt wahrscheinlich zu Veränderungen der Insulinsensitivitätsowie das Streben nach alternativen Energiequellen, beispielsweise lipid- oder proteinvermitteltStoffwechsel, der zu einem höheren Maß an oxidativem Stress führen kann [173–175]. 

Es wurde gezeigt, dass die Expression und Aktivität von RXFP3 eng mit beiden verbunden istEssverhaltensänderungen [161,176] sowie die physiologischen Reaktionen auf AugmentedNahrungsaufnahme [160,177–179]. In vielen dieser Experimente wurde festgestellt, dass die Rollevon RXFP3 ist in diesen Szenarien bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern [177]. In Übereinstimmung damit wurde gezeigt, dass weibliche RXFP3-Knock-out-Mäuse mit vorhanden sindstärkeres Angstverhalten als männliche RXFP3-Knock-out-Mäuse in Untersuchungen vonAngst, wie das erhöhte Plus-Labyrinth. Daher gaben männliche RXFP3-Knockout-Mäuse mehr ausZeit in den offenen Armen des Labyrinths, was darauf hindeutet, dass sie weniger ängstlich sind als ihre WeibchenRXFP3-Knock-out-Gegenstücke [144]. Versuchstiere wurden mit einer Diät mit hohem Fett-/Glukosegehalt gefüttert(ein häufiger Mechanismus zur Beschleunigung der metabolischen Alterung) zeigte signifikante Veränderungenin der ZNS-Expression von RLN3 und RXFP3 [178]. Diese ernährungsbedingt fettleibigen (DIO) MännerRatten zeigten im Vergleich zur Kontrolldiät ad deutlich höhere Werte an RLN3-Expressionlibitum gefütterte Tiere. Diese erhöhte Expression von RLN3 bei DIO-Ratten führt wahrscheinlich dazuhyperphagischer Zustand, der in dieser experimentellen Kohorte gefunden wurde. Diese Studie ergab, dass währendDie DIO-Ratten zeigten nur eine metabolische Herausforderung der Wiederaufnahme nach Nahrungsentzugeine erhöhte Expression von RXFP3-Rezeptoren in Gehirnregionen, die an der Nahrungsaufnahme beteiligt sindVerordnung [178]. In Bezug auf die Verbindungen zwischen dem RLN3/RXFP3-System und dem MenschenEs wurde gezeigt, dass genetische Polymorphismen von RLN3 signifikant mit Adipositas assoziiert sindmit Merkmalen wie Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie und Diabetes [169]. Der Schnittpunktder RLN3/RXFP3-Signalisierung zwischen stressresponsivem Essattacken und dieser größeren Rollevon RXFP3 bei der Veranlagung zu Fettleibigkeit zeigt die Bedeutung dieses Systems in derKontrolle neurometabolischer Dysfunktionen im Alterungskontext. Angesichts dieser AssoziationenSeitdem konzentrieren sich erhebliche Aktivitäten auf die Entwicklung RLN3-basierter Interventionenfür Adipositas-Paradigmen [162,179,180].

3.5. Ischämischer Schlaganfall

Das Alter gilt als einer der stärksten unabhängigen Risikofaktoren für eine IschämieSchlaganfallbedingte Verletzungen [181,182]. Somit ereignen sich fast drei Viertel aller Schlaganfälle beim MenschenaltGrößer als oder gleich wie65 Jahre. Ischämischer Schaden ist eine Zellzerstörung, die mit veränderten Nährstoffen oder Nährstoffen einhergehtSauerstoffunterstützung – was zu Energiemangel und ROS-basierten Schäden führt. Eine aktuelle Studieberichteten, dass Relaxinpeptide Gewebe vor ischämischen Schäden schützen können. Mit einem RattenschlagModell wurde gezeigt, dass die RXFP3-Aktivierung (unter Verwendung von RLN2 und RLN3) die reduzierteAusmaß der Zell-/Gewebeschädigung, die durch die Anwendung der Gefäßligatur hervorgerufen wird [53]. InIn dieser Studie wurde berichtet, dass die Fähigkeit, die Größe von Infarkten zu reduzieren, die durch vorübergehende Infarkte verursacht werdenVerschlüsse der mittleren Hirnarterie wurden hauptsächlich durch selektive Aktivierung von vermitteltRXFP3. Darüber hinaus zeigte die RXFP3-Stimulation auch die Fähigkeit, das zu reduzierenschädliche Auswirkungen von Sauerstoff- und Glukosemangel in zellulosekultivierten primären Astrozyten.

3.6. Reproduktives Altern

Die Kontrolle des Fortpflanzungsverhaltens ist eng mit der Zell-/Gewebefunktion verknüpftMechanismen im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel und der Nahrungsverfügbarkeit [59,98,122,183–185]. Da Fortpflanzungsverhalten und Physiologie an bestimmten Stellen im Körper streng kontrolliert werdenLebensspanne ist es nicht verwunderlich, dass sich das breitere Relaxinsystem wahrscheinlich damit überschneidetAltern-Reproduktions-Zusammenhang. Die Rolle von Relaxin im Fortpflanzungsprozess ist eine der am besten untersuchtenAspekte seiner Molekularbiologie [186–188]. In einer aktuellen Studie, die das untersuchteAuswirkungen vorzeitiger Defekte im weiblichen Fortpflanzungssystem (z. B. Ovariektomie).fanden heraus, dass in Bereichen des Gehirns, die eine gestörte Netzwerkkonnektivität aufwiesen,Es gab eine signifikante Veränderung sowohl im Ausmaß der RXFP3-Expression als auch in ihrem Potenzialbevorzugter Partner, GIT2 [122]. Daher ist es wahrscheinlich, dass dieses Rezeptorsystem [10] kann auch a bildenfunktionelle Brücke zwischen dem Alterungsprozess und dem Fortpflanzungssystem.

3.7. Alkoholmissbrauch

Alkoholmissbrauchsstörungen sind weltweit eine der häufigsten Ursachen vermeidbarer Todesfälle. ErnüchterndBei Patienten kommt es häufig in Zeiten körperlicher und psychosozialer Belastung zu Rückfällen des Alkoholkonsums.Es wurde gezeigt, dass sowohl RLN3 als auch RXFP3 den stressbedingten Rückfall in den Alkoholkonsum modulierenSuche bei Ratten. Die Amygdala ist einer der wichtigsten Kontrollbereiche des ZNSdiese Pathobiologie. Der zentrale Kern der Amygdala (CeA) der Ratte erhält ein RLN3Innervation und besitzt beträchtliche Mengen an RXFP3-Expression. Außerdem,Das CeA erhält beträchtlichen Input von Neuronen des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF).Dies zeigt eine funktionelle Schnittstelle zwischen Stress und dieser Aktivität von RLN3/RXFP3System. In diesem speziellen Szenario wird angenommen, dass CeL (laterale CeA) CRF-Neuronen bereitstellensowohl lokale inhibitorische GABA- als auch erregende CRF-Signale an die CeA-Neuronen [189]. 

Wie bereits erwähnt, kann alkoholisches Verhalten eine wichtige Rolle spielenPTBS/Angst-Phänotypen [190]. Neuere Untersuchungen haben auch gezeigt, dass die Reaktion aufDer Alkoholkonsum wird auch vom Alter der betroffenen Person beeinflusst [191]. Wie wir behauptet habendass diese stressbedingten Zustände möglicherweise durch Stoffwechselstörungen verursacht werden,Es ist nicht überraschend, dass neuere Forschungsergebnisse darauf hindeuten, dass es sich bei Alkoholismus um ein Verhalten handeltauch mit pathologischem Altern verbunden [192–194]. Jüngste Erkenntnisse deuten auf Alkoholismus hinkann sogar zu Alzheimer-ähnlichen Erkrankungen führen, die eine starke neuroinflammatorische Komponente habennenn [195]. Übermäßiger und unangemessener Alkoholmissbrauch führt zur Entstehung mehrererKomorbiditäten, einschließlich neurodegenerativer Atrophie, gestörter Immunantwort,und beschleunigte oder vorzeitige Alterung [194,196]. Eine der besser untersuchten Funktionen von RXFP3war seine Regulierungsfähigkeit bei Alkoholsuchtverhalten [26,163]. Im Gegensatz zuRXFP3-basierte Aktionen zum Fressverhalten [177] wurde gezeigt, dass nur männliches RLN3Knock-out-Tiere zeigten einen Anstieg der Alkoholpräferenz [197]. Somit ist es möglich, dassRXFP3-basierte Therapeutika könnten ein potenzielles zukünftiges Ziel für die Behandlung von Alkoholismus sein.

4. Schlussfolgerung

Das Alter ist einer der größten Risikofaktoren für fast alle Arten schwerer TodesfälleKrankheit in der heutigen Welt. Daher gibt es beherrschbare Mechanismen, um dies zu kontrollierenhochkomplexe Prozesse sind als molekulares Angriffsziel dringend erforderlich. DerDie therapeutische Unterdrückung des Alterungsprozesses ist derzeit eines der am besten untersuchten TherapieverfahrenBereiche. Eingriffe in den Alterungsprozess fallen häufig entweder in Strategien zur Verlängerung der Lebensspanne oder in Strategien zur Verlängerung der LebensspanneStrategien zur Schadens-/Krankheitsminderung. Während die Verlängerung der Lebensdauer ein interessantes Ziel ist [198] Interventionen, die darauf abzielen, die Schadensakkumulationsraten zu reduzieren [199,200] vielleicht mehrwird sich wahrscheinlich unmittelbarer auf die Medizin auswirken. In Bezug auf die Verlängerung der Lebensdauer ist einer vonDie derzeit am meisten untersuchte Interventionsmethode ist der Zellverjüngungsprozess. InIn diesem Zusammenhang wird häufig vorgeschlagen, dass durch selektive genetische Modulation die Langlebigkeit reguliert wirdFaktoren kann eine Umkehrung altersbedingter Schäden erreicht werden [198,201]. MehrereProminente Berichte deuten tatsächlich darauf hin, dass es zu einer Umkehrung von Alterungsschäden kommen kann, z.in vivoektopischer Ausdruck von drei (Oct4, Sox2, Klf4) der vier Yamanaka-ReprogrammierungenFaktoren [202] konnte die Axonregeneration nach einer früheren Augenverletzung fördern [203] und auchStamm mehrere Aspekte der altersbedingten Krankheit wie Nierenversagen, Kardiomyopathien unddiabetische Erkrankungen [201]. Obwohl diese Interventionen dramatische Ergebnisse liefern, sind sie immer noch auf dem VormarschSie befindet sich in der tierexperimentellen Phase und wird wahrscheinlich nicht bald in die menschliche Phase übergehen.

Lebensstil (z. B. Bewegung) und Ernährungseingriffe (z. B. Kalorieneinschränkung) wurden durchgeführtEs hat sich gezeigt, dass es den molekularen Alterungsprozess wirksam verlangsamt [95,98,99,204,205] InDie Einhaltung kontrollierter Versuchsbedingungen durch menschliche Patienten ist jedoch schwierigoft schlecht und über längere Zeiträume schwer zu warten [206]. Bewegung und KalorienEs wird vorgeschlagen, dass die Restriktion durch natürliche Cy-Verstärkungen positive Wirkungen entfaltetzu schützenden Systemen durch die Einführung von leichtem Stress. Eine alternative Methode zuDieser Stress lässt sich durch kontrollierte Einwirkung anderer Stressfaktoren wie Hitze, Kälte oder milde Stressfaktoren induzierenBestrahlung [207–209]. Während Interventionen wie Kalorienrestriktion und Bewegung immer noch bestehenDiese noch drastischeren milden Stressfaktoren sind zwar problematisch für die Therapietreue, die Wahrscheinlichkeit ist jedoch weitaus geringer, dass dies der Fall istvon einem klinischen Publikum akzeptiert werden.

Neben genetischen Eingriffen oder Eingriffen in den Lebensstil ist auch der Einsatz polypharmakologischer Naturheilmittel möglichVerbindungen, z. B. Quercetin oder Resveratrol [171,210], hat in letzter Zeit großes Interesse gewonnenJahre, ist aber oft nach dem Übergang von experimentellen Bedingungen zu mehr ins Stocken geratenklinische Einstellungen [211,212]. Es ist wahrscheinlich, dass die komplexen polypharmakologischen Wirkungen dieserNatürliche Wirkstoffe könnten bei diesem Übergang das Problem sein, ebenso wie viele dieser Effektesind spezifisch für kleinere Gruppen von Patientenpopulationen und können auch stark von beeinflusst werdenVariation der Ernährung und des Stoffwechsels. Das Konzept zur Behandlung komplexer Störungen, z.Pathologisches Altern auf polypharmakologische Weise kann in der Tat eine gute Strategie seinBei vielen Systemen ist möglicherweise eine Sanierung erforderlich. Die natürlichen Verbindungen können tatsächlich systemische Wirkung habenwohltuende Wirkungen, aber da diese durch eine Vielzahl molekularer Ziele kohärent sein könntenEs kann schwierig sein, ein Ansprechprofil bei Patienten zu erhalten. Ein pragmatischer Ansatz könnte darin bestehen, zu identifizierennatürliche Rezeptorsignalsysteme, die die Fähigkeit bieten, pathologischem Altern vorzubeugenauf systemischer Ebene, z. B. das RXFP3/RLN3-System, insbesondere in Kombination mit demGIT2-Signalisierungsparadigma. Unsere Forschung und die anderer haben RXFP3 als identifiziertpotenziell entscheidender Faktor bei der Kontrolle sowohl der klassischen Merkmale der molekularen Alterung als auchder ätiologische Prozess mehrerer Formen altersbedingter Krankheiten (Abbildung2). Darüber hinaus,Unsere hier skizzierte Forschung zeigt auch, dass es mehrere Schnittpunkte gibtzwischen dem RXFP3-Signalparadigma und molekularen Signalmechanismen alterungsbedingterKrankheit. Wir haben zuvor gezeigt, dass RXFP3 eine starke Funktionalität besitztBeziehung zum alternden Schlussstein GIT2. Somit stellt sich diese synergistische Beziehung als eine darvöllig neuartiger Therapiemodus zur mehrdimensionalen Abschwächung der AlterungspathologieBenehmen. Bei diesem Interventionsweg gibt es eine starke systemische Anti-Aging-Komponentekombiniert mit der Fähigkeit, selektivere und spezifischere molekulare Interventionen zu generieren,im Vergleich zu natürlich vorkommenden Verbindungen. Daher handelt es sich bei diesem Ansatz um eine Form der TechnikPolypharmakologie. Um diese Forschung weiter voranzutreiben, wäre es interessant, sie zu generierenSignalselektive Verbindungen, die auf RXFP3 abzielen und das spezifisch stimulierenRXFP3 zum Generieren von GIT2-abhängigen Signalausgaben. Dieser Agent könnte dann eingeführt werdenzu ex vivo oderin vivoexperimentelle Paradigmen, um die Fähigkeit solcher Agenten zu demonstrierenverbessern altersbedingte Schäden und auch altersbedingte Krankheitsphänotypen.

Figur 2. Der menschliche RXFP3-Rezeptor ist an mehreren Erkrankungen beteiligt, die mit dysfunktionalem Altern einhergehen. Mehrere Forschungsteams haben gezeigt, dass Veränderungen in der Aktivität und Expression des menschlichen RXFP3-Rezeptors eine entscheidende Rolle bei den dargestellten Krankheitsprozessen spielen. Die Beteiligung von RXFP3 an diesen Erkrankungen weist auf eine Rolle gestörter natürlicher Alterungssignalmechanismen bei diesen Erkrankungen hin. Daher ist es wahrscheinlich, dass weitere Untersuchungen der vielfältigen Signalkapazität von RXFP3 dazu beitragen können, neue Therapeutika für diese Erkrankungen zu entwickeln, die über eine Veränderung der Alterungsrate bei diesen Erkrankungen wirken.

Interessenskonflikte:Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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