Die Rolle der Entzündung bei diabetischer Nierenerkrankung

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Su Woong Jung und Ju-Young Moon, et al

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist seit über 20 Jahren die Hauptursache für chronische Nierenerkrankungen. In diesen zwei Jahrzehnten hat sich der klinische Ansatz für diese Erkrankung jedoch nicht wesentlich verbessert, abgesehen von der Verabreichung von blutzuckersenkenden Mitteln, Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zur Blutdruckkontrolle und lipidsenkenden Mitteln. Der Anteil der Diabetiker, die eine DKD entwickeln und eine Nierenerkrankung im Endstadium entwickeln, ist nahezu gleich geblieben. Dieser ungedeckte Bedarf an DKD-Behandlung wird durch die komplexe Pathophysiologie der diabetischen Nierenerkrankung und die Schwierigkeit, die Behandlung von der Bank zum Bett zu übertragen, verursacht, was weiter zu dem wachsenden Argument beiträgt, dass DKD keine homogene Krankheit ist. Um das gesamte Spektrum der DKD in unserem Design von Behandlungsschemata besser erfassen zu können, benötigen wir verbesserte diagnostische Werkzeuge, die die Untergruppen innerhalb der Erkrankung besser unterscheiden können. Zum Beispiel wird DKD typischerweise in die breite Kategorie der nicht-entzündlichen Nierenerkrankung eingeordnet. Genomweite Studien zur Transkriptomanalyse weisen jedoch konsistent auf die Aktivierung des inflammatorischen Signalwegs bei DKD hin. Diese Übersichtsarbeit wird Humandaten verwenden, um das Potenzial zur Neudefinition der Rolle der Entzündung bei DKD zu diskutieren. Wir kommentieren auch das therapeutische Potenzial einer gezielten entzündungshemmenden Therapie bei diabetischer Nierenerkrankung.

Schlüsselwörter:Diabetische Nephropathien; Pathogenese; Entzündung

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EINLEITUNG

Die Zahl der Immunonkologie (IO)-Medikamente in der Entwicklungspipeline stieg im Jahr 2020 auf 4.720, ein Anstieg von 22 Prozent gegenüber 3.876 im Jahr 2019 und ein Anstieg von 233 Prozent im Vergleich zu den Zahlen von 2017 [1]. Überraschenderweise stieg auch die Zahl der Krankheitsziele in der Pipeline von 265 im Jahr 2017 auf 504 im Jahr 2020. Dieser Quantensprung bei IO-Medikamenten wird durch Fortschritte in der histologischen Analyse vorangetrieben. In den letzten zehn Jahren konnten die Forscher die erforderliche Datenmenge aus Tumorproben und normalem angrenzendem Gewebe während Krebsoperationen sichern, um nun in erheblichem Umfang mit der Multi-Omics-Analyse fortzufahren. Dank dieser Technik ist nun die krankheitsspezifische Expression von IO-Targets sogar innerhalb desselben Krebstyps sichtbar geworden, was wiederum den Weg für eine wirklich personalisierte onkologische Therapie ebnen kann.

Klinische Befunde wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und die Albuminausscheidung im Urin (UAE) können zur Diagnose einer diabetischen Nierenerkrankung (DKD) bei Diabetikern ohne Nierenbiopsie verwendet werden [2-5]. Diese klinischen Indikatoren für DKD sind hilfreich, um die DKD zu erkennen; es hat jedoch Einschränkungen. Eine Nierenbiopsie kann die Diagnose verfeinern, aber die bestehende Klassifikation der diabetischen Nephropathie liefert nur eine Schweregradskala der Organschädigung der Niere [6], nicht aber Hinweise auf die verschiedenen Mechanismen, die an der DKD-Pathogenese beteiligt sind. Dies ist der Grund dafür, dass unser Verständnis und unsere Behandlungsoptionen für DKD begrenzt sind und DKD der Hauptgrund für eine Nierenersatztherapie ist [7-10].

Die vielfältigen pathophysiologischen Signalwege von DKD aktivieren ein breites Spektrum an intrazellulären Signal- und Transkriptionsfaktoren, wie z ). Welche und wie diese pathophysiologischen Faktoren an welcher Stelle im Ablauf der Ereignisse am Fortschreiten der DKD beteiligt sind, bleibt unklar. Obwohl DKD aus metabolischen Störungen entsteht, wird ein pathophysiologisches Merkmal von DKD bei Diabetespatienten von einer chronischen und sterilen Entzündung begleitet, wie beispielsweise die Beobachtung einer signifikanten entzündlichen Zellinfiltration in Nierenbiopsieergebnissen. Entzündungen stellen sich weiterhin als wichtiger pathophysiologischer Faktor dar, der auf sein Potenzial als ursächlicher Faktor und nicht nur als unbedeutendes Nebenprodukt untersucht werden muss. In diesem Übersichtsartikel werden wir die Rolle der Entzündung bei der DKD-Initiation und -Progression bei der menschlichen DKD erörtern. Wir kommentieren auch die therapeutischen Potenziale, die darauf abzielenAnti-entzündlichTherapie bei DKD.

DIE ROLLE DER ENTZÜNDUNG IN DER PATHOPHYSIOLOGIE DER DKD

Die Pathogenese von DKD ist komplex, und mehrere Wege umfassen mehrere Jahre vor der klinischen Diagnose von DKD. Die proinflammatorischen und profibrotischen Prozesse während der DKD-Entwicklung und -Progression resultieren aus metabolischen Veränderungen, Hyperfiltration, reaktivem oxidativem Stress (ROS), Immun- und Entzündungsaktivierung und anschließender Fibrose [11-15]. DKD wird normalerweise als nicht-entzündliche glomeruläre Erkrankung klassifiziert; Studien zur genomweiten Transkriptomanalyse weisen jedoch durchweg auf das starke Vorhandensein von Entzündungssignalwegen hin [16]. Dieser Nachweis wird durch aktuelle Ergebnisse der Einzelkern-RNA-Sequenzierung mit Nierenbiopsieproben von Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) gestützt. Diabetische Nieren hatten eine etwa 7-- bis 8--fache Zunahme an Leukozyten im Vergleich zu Kontrollen, und insgesamt 347 Immunzellen bestanden aus 49 % T-Zellen, 21 % B-Zellen, 23 % Monozyten und 7 % Plasma Zellen. Die Expression von TNFRSF21 war in der infiltrierenden diabetischen CD14-plus-Monozyten-Untergruppe hochreguliert, der Interleukin-1-Rezeptor Typ 1 (IL1R1) war in CD16-plus-Monozyten erhöht, und Antigen-präsentierende Zellen und Interleukin-18-Rezeptor 1 (IL18R1) waren in CD4 plus und CD8 erhöht plus T-Zellen [17]. Hemmer des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) und Inkretin-Therapien, einschließlich Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R)-Agonisten und Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP4)-Hemmer, wirken ebenfalls nicht nur, indem sie den Glukosespiegel senken, sondern auch durch Blockieren des Mechanismus der Nierenschädigung im Zusammenhang mit der Aktivierung der angeborenen Immunzellen und der Entzündungsreaktion [18-21]. Um die Rolle der Entzündung in der Pathophysiologie der DKD besser zu verstehen, nähern wir uns der Immunaktivierung bei DKD-Patienten, einschließlich angeborener und adaptiver Immunantworten. Wir diskutieren auch die Entzündungsreaktion bei DKD aus Studien am Menschen (Abb. 1).

Abbildung 1. Aktivierung der Entzündung bei diabetischer Nierenerkrankung. Aktivierung der Entzündung bei diabetischer Nierenerkrankung. Verschiedene Entzündungsfaktoren wie der Mustererkennungsrezeptor (PRR), entzündliche Zytokine, Chemokine, angeborene Immunzellen, Komplementwege und adaptive Immunzellen sind mit der Aktivierung der Immun- und Entzündungsreaktionen bei diabetischer Nierenerkrankung verbunden. ATP, Adenosintriphosphat; AGE, Endprodukt der fortgeschrittenen Glykation; CSF-1, Kolonie-stimulierender Faktor-1; TLR, Toll-like-Rezeptor; NLRP, nukleotidbindende Oligomerisierungsdomäne, Leucin-reiche Wiederholungs- und Pyrindomäne-enthaltend; IL, Interleukin; TNF-, Tumornekrosefaktor; IFN-, Interferon-; TGF-, transformierender Wachstumsfaktor-; EC, Endothelzelle; TEC, tubuläre Epithelzelle; CCL, CC-Motiv-Chemokinligand; CX3CL1, CX3-C-Motiv-Chemokin 1; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate.

Mustererkennungsrezeptoren

Toll-like-Rezeptoren

Membran-Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und zytoplasmatische Nod-like-Rezeptoren (NLRs) sind die beiden Hauptsensoren von Immunzellen, die eine zentrale Rolle bei der Initiierung der angeborenen Immunantwort spielen, indem sie Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und Schäden erkennen Molekulare Muster (DAMPs). TLRs werden in verschiedenen Immunzellen wie Makrophagen, dendritischen Zellen, T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen exprimiert. TLRs werden auch auf Nicht-Immunzellen exprimiert, einschließlich Tubulusepithelzellen der Niere, Endothelzellen, Podozyten und Mesangialzellen [22]. TLR1, 2, 4, 5 und 6 befinden sich auf der Zelloberfläche und detektieren PAMPs und DAMPs wie bakterielles Lipopolysaccharid, Lipopeptide, Flagellin, bakterielle DNA, doppelsträngige RNA und hochmobile Gruppe-Box-1-Proteine ​​[23]. Einmal ausgelöst, signalisieren TLRs über MyD88/Interleukin (IL)-Rezeptor-assoziierte Kinasen 1 und 4 und aktivieren MAPK, NF-κB und Interferon-Regulationsfaktoren. Bei DKD-Patienten wurde berichtet, dass TLR2 und TLR4 zur entzündlichen Pathogenese beitragen. Systemische Monozyten haben höhere Expressionsniveaus von TLR2 und TLR4 bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) und T2D, und diese TLR-Expressionen korrelieren positiv mit Hämoglobin-A1C- und Insulinresistenzniveaus [24-26]. Renales tubuläres TLR4 wird überexprimiert und ist bei T2D-Patienten mit interstitieller Makrophageninfiltration assoziiert [27]. Diese tubuläre TLR4-Expression korreliert negativ mit der Nierenfunktion. Der glomeruläre TLR4 ist bei T2D-Patienten mit UAE oder manifester DKD erhöht und hat einen prognostischen Wert bei der Progression einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) [28].

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Nod-ähnliche Rezeptoren

NLRs werden im Zytoplasma exprimiert und erkennen intrazelluläre PAMPs und DAMPs. NLRs, einschließlich der nukleotidbindenden Oligomerisierungsdomäne, der leucinreichen Wiederholungs- und der Pyrindomäne, die 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 und NLRC4 (C für CARD, Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne) enthält, oligomerisieren, um sich zu bilden Inflammasom-Komplexe mit einem Adapterprotein ASC (Apoptose-assoziiertes Speck-like-Protein, das eine Caspase-aktivierende Rekrutierungsdomäne enthält) und einem Effektorprotein, Pro-Caspase 1. Diese initiieren Entzündungskaskaden, die zur Aktivierung von Caspase 1 und Sekretion von IL führen{{ 17}} und IL-18 [29]. NLRP3 ist das am besten untersuchte Beispiel für NLRs bei Diabetes und DKD. Hyperglykämie und die damit verbundene metabolische Umlagerung könnten als DAMPs wirken, die von NLRP3 nachgewiesen werden [30,31]. NLRP3 wird durch mehrere Liganden aktiviert, darunter Fettsäure, Harnsäure, Uromodulin, extrazelluläres Adenosintriphosphat, Hyperglykämie, Serum-Amyloid A und mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies [32-35]. Nierenresidente mononukleäre Zellen (MNCs), wie Makrophagen und dendritische Zellen, enthalten alle Teile des NLRP3-Inflammasoms und sind in der Lage, reife proinflammatorische Zytokine zu sezernieren; daher unterliegen renale MNCs einer Caspase-1--abhängigen Pyroptose [36,37]. Zusätzlich zu MNCs enthalten Nicht-Immunzellen in der Niere, einschließlich tubulärer Epithelzellen, Podozyten, glomerulärer Endothelzellen und Mesangialzellen, eine beträchtliche Menge an NLRP3 [30, 38-40]. Eine schöne Studie zur Bewertung der Rolle von NLRP3 in nicht-hämatopoetischen Zellen, die sich einer chimären Knochenmarktransplantation unterziehen, zeigte, dass NLRP3 bei der Verschlimmerung der diabetischen Nephropathie wichtig ist [38]. Die Transkripte von NLRP3-Inflammasomkomponenten und entzündungsfördernden Zytokinen stiegen in systemischen Monozyten von Patienten mit T2D an, und diese Transkriptspiegel werden durch Metforminbehandlung abgeschwächt [41,42]. In der menschlichen diabetischen Niere war die glomeruläre mRNA für NLRP3, Caspase-1, IL-1 und IL-18 erhöht [43]. Podozyten und Endothelzellen wurden als primäre Quelle von IL-1 bei Glomerulosklerose bei menschlicher DKD identifiziert. Interessanterweise verbesserte die Hemmung von IL{-1 durch Anakinra, einen IL-1-Rezeptorantagonisten, um Gichtanfällen vorzubeugen, das Serum-Kreatinin bei einer kleinen Anzahl von eingeschlossenen Diabetikern mit mittelschwerer bis schwerer CKD [44].

Angeborene Immunzellen

Kurz gesagt, Makrophagen und dendritische Zellen infiltrieren die diabetische Niere, und die Anzahl der Makrophagen und dendritischen Zellen korreliert mit histologischen Schäden und klinischen Merkmalen wie UAE und Nierenfunktionsabfall [45,46]. Bei der Bewertung dieses Prozesses stehen wir vor kritischen Fragen. Erstens, wie werden diese angeborenen Immunzellen durch metabolische Veränderungen und glomeruläre Hyperfiltration unter diabetischen Bedingungen aktiviert? Die Entzündungsreaktion könnte durch mehrere abweichende Stoffwechselprodukte bei Diabetes induziert werden, darunter durch Hyperglykämie induzierter Zelltod, mitochondriale ROS, Hyperurikämie und Lipidmetaboliten, die als DAMPs dienen, die von TLRs und NLRs wahrgenommen werden, um angeborene Immunzellen auszulösen [47,48]. Dysregulierte Stoffwechselprodukte könnten Immunzellen direkt hervorrufen und verschiedene Nicht-Immunzellen in der Niere beeinflussen, um Chemokine und Zytokine abzusondern oder indirekt Immunzellen zu rekrutieren. Die zweite Frage betrifft die Quelle erweiterter angeborener Immunzellen in der diabetischen Niere. Die Vermehrung und Aufrechterhaltung von MNCs erfordert den Kolonie-stimulierenden Faktor -1 (CSF-1), der ausschließlich über den c-FMS-Rezeptor wirkt. Der Serumspiegel von Makrophagen-CSF ist bei Hämodialysepatienten erhöht [49], und CSF-1 wird von proximalen tubulären Epithelzellen im CKD-Modell, einschließlich DKD, sezerniert [50-52]. Angesichts dieser Befunde trägt ein erhöhter systemischer und renaler Liquor-1 bei Diabetes zur Proliferation und Aktivierung renaler MNCs bei. Das Homing zirkulierender Makrophagen in die Nieren ist ebenfalls ein Thema bei DKD. Es wird berichtet, dass die Reaktion auf eine erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen wie interzellulärem Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und Monozyten-Chemoattractant-Protein 1 (MCP-1)/CC-Motiv-Chemokin-Ligand 2 (CCL2) die Immunzellen fördert Infiltration in die diabetische Niere [53-55]. Die letzte Überlegung betrifft die Vielfalt angeborener Immunzellen und die Schwierigkeit, den Status von Immunzellen zu definieren. Die renale MNC-Population wird nicht einfach in Makrophagen und dendritische Zellen unterteilt, da klassische, spezifische Oberflächenmarker wie CD11b, F4/80 und CD68 für Makrophagen oder CD11c, Myosin schwere Kette II und CD80/86 für dendritische Zellen verwendet werden werden auf renalen MNCs co-exprimiert. Dies deutet auf eine Schwierigkeit bei der Unterscheidung der Funktion zwischen Makrophagen und dendritischen Zellen hin. Dies liegt daran, dass die In-vivo-Umgebung durch komplexe und plastische Chemokine, Cytokine und interzelluläres Cross-Talking reguliert wird. Die Unteridentifizierung und funktionelle Charakterisierung menschlicher renaler MNCs ist durch einen Mangel an Informationen über spezifische Rezeptoren für die differenzierende Untergruppe eingeschränkt. Dies schafft ein Hindernis für die Entwicklung des Behandlungsziels für renale und systemische MNCs bei DKD [56].

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Entzündungszytokine

Entzündungszytokine sind Polypeptidmoleküle, die von Immunzellen, Endothelzellen, Epithelzellen und Fibroblasten auf autokrine, parakrine und juxtakrine Weise produziert werden. IL-1, IL-18, IL-6, Tumornekrosefaktor (TNF) und IL-17 sind wichtige entzündungsfördernde Zytokine, die bei der Entwicklung und Progression von DKD untersucht wurden [57,58]. Die sterile Entzündungsreaktion ist abhängig von der IL-1-Signalgebung über den IL-1-Rezeptor. IL-1 und IL-18 verstärken die Immunantwort, indem sie als costimulatorische Moleküle für T-Zellen und B-Zellen wirken. Urin- und Plasma-IL-1-Spiegel bei T2D-Patienten sind mit Podozyten- und proximalen tubulären Epithelzellen-Verletzungsmarkern assoziiert [59]. IL-18 ist ein Mitglied der IL-1-Superfamilie und stimuliert die Interferon- (IFN-) Freisetzung und moduliert angeborene und adaptive Immunzellen. Sowohl Serum- als auch Urinspiegel von IL-18 waren bei Typ-2-DKD-Patienten signifikant erhöht [60,61]. Die renale tubuläre IL-18-Expression war bei Typ-2-DKD-Patienten erhöht, und diese Überexpression wurde durch die Aktivierung des transformierenden Wachstumsfaktors - - des MAPK-Signalwegs induziert [62]. Serum-IL-18-Spiegel bei japanischen Diabetikern mit Normoalbuminurie zeigten eine prädiktive Rolle bei der Entwicklung von Albuminurie und schnellem Verlust der eGFR [63].

IL-6 wirkt als costimulatorisches Molekül und Akute-Phase-Reaktant beim Targeting von T-Zellen und B-Zellen zur Aktivierung. Der Serumspiegel von IL-6 ist bei Patienten mit DKD erhöht [64,65] und korreliert mit der Breite der glomerulären Basalmembran bei diabetischer Glomerulopathie [66]. In einer Kohorte von Patienten mit T2D korrelierten zirkulierende IL-6-Spiegel mit atherosklerotischen Veränderungen und IL-6 im Urin war mit DKD-Progression assoziiert [67]. Entzündliche Zytokine im Urin, insbesondere IL-6 und IL-10, können bei der Identifizierung von DKD bei T2D-Patienten helfen, sogar ohne UAE [68]. IL-6-mRNA wird auf glomerulären Zellen und interstitiellen Zellen bei Typ-2-DKD-Patienten exprimiert, und ihre Expression könnte mit einer mesangialen Proliferation und einer Beteiligung an Nierenschäden assoziiert sein [69].

TNF- hat mehrere entzündungsfördernde Wirkungen bei DKD, einschließlich Induktion und Differenzierung von Entzündungszellen, Zytotoxizität gegenüber Nierenzellen, Aktivierung von Apoptose, veränderter glomerulärer Hämodynamik, erhöhter vaskulärer endothelialer Permeabilität und erhöhtem oxidativen Stress. TNF- aktiviert die biologische Signalübertragung durch TNFR1 und TNFR2. Bei Patienten mit DKD zeigten die DNA-Methylierungskarten des gesamten Genoms für menschliche Nieren koordinierte Veränderungen der Immunsignalisierung durch Methylierung und Genexpression, einschließlich der von TNF-, und Veränderungen der TNF-Methylierung, die mit einer Abnahme der Nierenfunktion korrelierten [70]. Bei Patienten mit DKD sind die Serum- und Urinkonzentrationen von TNF signifikant erhöht und korrelieren eng mit den UAE [71,72]. Glomeruläre TNF-Expression, aber weder Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1 (TNFR1) noch TNFR2-Expression, korrelierte invers mit eGFR bei DKD-Patienten, die in die NEPTUNE-Studie aufgenommen wurden [73]. Interessanterweise korrelierten die Serum-TNF-Spiegel nicht mit der glomerulären TNF-Expression, was auf eine intrarenale TNF-Produktion hindeutet. In einer Kohorte von normalen und mikroalbuminurischen T1D-Patienten (die 2. Joslin-Nierenstudie) waren serumlösliche TNFR1 und TNFR2 unabhängig von den UAE stark mit einer verringerten eGFR assoziiert [74]. Kohorten mit DKD vom Typ 2 (ACCORD) und fortschreitendem DKD vom Typ 2 (VA-Nephron-D) zeigten Assoziationen einer Verdopplung von TNFR1 und TNFR2 mit den Spiegeln des Nierenschädigungsmoleküls -1 (KIM-1); das Risiko unerwünschter renaler Ergebnisse war für beide Kohorten signifikant [75].

IL-17 ist das Schlüsselzytokin, das von CD4-plus-IL-17-plus-Zellen produziert wird, die als T-Helfer-17-Zellen bekannt sind, und bindet an den IL-17-Rezeptor. IL-17 spielt eine entscheidende Rolle bei der Beseitigung von Bakterien- und Pilzinfektionen. Dysreguliertes IL-17 bei Autoimmunerkrankungen aktiviert mehrere Signalkaskaden, die zur Induktion von IL-6, TNF-, CCL2 und CCL5 führen. Diese Zytokine und Chemokine, die als Chemoattraktoren wirken, rekrutieren Immunzellen, wie Monozyten und Neutrophile, an den Ort der Entzündung. Die Rolle von IL-17 wurde bei der T1D-Entwicklung gut untersucht. Patienten mit T1D weisen erhöhte Plasmaspiegel von IL-17 erhöhte zirkulierende IL-17--produzierende T-Zellen und Inselantigen-spezifische Th17-Zellen auf [76]. Die Plasma-IL-17-Spiegel nahmen mit dem Fortschreiten von normaler Glukosetoleranz zu T2D mit DKD ab [77]. Allerdings wurden CD4 plus IL-17 plus T-Zellen in den Nieren von T2D-Patienten gefunden, und die Anzahl von CD4 plus IL-17 plus T-Zellen korrelierte positiv mit einer Verschlechterung der eGFR [78]. In diesem Aspekt können sich systemische und lokale IL-17-Produktion bei DKD unterscheiden.

Chemokine und ihre Rezeptoren

Der Name Chemokin leitet sich von der Fähigkeit dieser kleinen Zytokine oder Signalproteine ​​ab, Zellen durch Chemotaxis zu rekrutieren. Chemokine üben biologische Wirkungen aus, indem sie Rezeptoren auf der Oberfläche von Zielzellen binden. Chemokine werden in nicht-immunen Nierenzellen als Reaktion auf hämodynamische und metabolische Veränderungen aktiviert und spielen eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung, Migration und Zelladhäsion von Entzündungszellen bei DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) und CX3-C-Motiv-Chemokin 1 (CX3CL1, Fractalkine) wurden als wichtige entzündungsfördernde Chemokine bei DKD untersucht. CCL2, das von renalen tubulären Epithelzellen und Podozyten in diabetischen Nieren produziert wird, rekrutiert mononukleäre Zellen und T-Gedächtniszellen an den Entzündungsorten [80]. Wir untersuchten den Einfluss des CCL2-Polymorphismus (-2518 A/G-Genotyp, A-Träger) auf die DKD-Progression bei T2D-Patienten [81]. In der logistischen Regressionsanalyse behielt die Trägerschaft des A-Allels eine signifikante Assoziation mit dem Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Der CCL2-Spiegel im Urin war bei T2D-Patienten signifikant höher als bei gesunden Erwachsenen und stieg allmählich mit dem CKD-Stadium an [82,83]. Die tubulointerstitielle CCL2-Expression nahm in T2D-Nieren signifikant zu. Darüber hinaus war der CCL2-Spiegel im Urin gut mit der Anzahl der CD68--positiven infiltrierenden Zellen im Interstitium korreliert. Im Gegensatz dazu blieben die Serum-CCL2-Spiegel denen von gesunden Freiwilligen ähnlich. Der CCL2-Rezeptor, CC Chemokinrezeptor 2 (CCR2), wird auf MNCs und differenzierten Podozyten exprimiert. CCL2 übt über CCR2 auf Podozyten Einfluss auf das Aktin-Zytoskelett aus, was die Auslöschung des Fußfortsatzes und die nachfolgende Albuminurie-Entwicklung beeinflusst [84,85]. CCL5 rekrutiert Monozyten und T-Zellen und spielt eine aktive Rolle beim Homing von Leukozyten in Entzündungsherde. In der finnischen Diabetes-Präventionsstudie war die Progression zu T2D bei übergewichtigen Personen und Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz signifikant höher bei Patienten mit der höchsten RANTES-Konzentration und niedriger bei Patienten mit den höchsten Spiegeln des Hemmfaktors für die Makrophagenmigration [86]. Biopsieproben von Patienten mit T2D und manifester Nephropathie zeigten eine starke Hochregulation von CCL2 und CCL5, hauptsächlich in tubulären Zellen. Es gab eine starke Korrelation zwischen der Expression dieser Chemokine und der NF-κB-Aktivierung in denselben Zellen [87]. Die Aktivierung der CX3CL1-CX3CR1-Achse bei T2D-Patienten wurde im Zusammenhang mit atherogenen Chemokinen untersucht, da sie mit Angiogenese, kardiovaskulärer Mortalität und Monozytenadhäsion an Adipozyten assoziiert sind [88,89]. Der CX3CL1-Plasmaspiegel war bei T2D-Patienten im Vergleich zu Nichtdiabetikern signifikant höher [90,91]. Darüber hinaus korrelierten die CX3CL1-Plasmaspiegel positiv mit entzündlichen Chemokinen und Zytokinen bei T2D-Patienten.

Komplementsystem

Das Komplementsystem ist ein potenter Effektor im angeborenen Immunsystem und ist an verschiedenen Infektionen und entzündlichen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom und paroxysmaler nächtlicher Hämaturie beteiligt. Das Komplementsystem besteht aus vielen löslichen und membrangebundenen Proteinen, meist Proteasen, die auf Gefahrensignale reagieren und überschüssige Immuneffektoren erzeugen. In der Niere exprimieren proximale tubuläre Epithelzellen Komplement C3 und membrangebundene C3-Konvertase, die den intrarenalen Komplementweg bei verschiedenen Nierenerkrankungen aktivieren könnten [92-94].

Zwei entscheidende Rollen des Komplementwegs in der DKD-Pathogenese sind die Aktivierung des Lektinwegs als Reaktion auf glykierte Proteine ​​auf der Zelloberfläche und dysfunktionale komplementregulatorische Proteine ​​durch Glykierung unter lang anhaltender Hyperglykämie [95]. Eine Kohortenstudie mit 95,202 Personen aus der allgemeinen Bevölkerung, die 10 Jahre lang beobachtet wurde, ergab, dass eine hohe Ausgangskonzentration von Komplement C3 mit einem erhöhten Risiko für diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie verbunden war [96]. Die differentielle Transkriptomanalyse von frühdiabetischen Nieren und passenden nichtdiabetischen Kontrollen ergab fünf unterschiedliche kanonische Signalwege. Unter diesen Signalwegen war der Komplementweg in der frühen DKD am signifikantesten verändert [97]. In einer Kohorte von 326 T2D-Patienten, die 15 Jahre lang nachbeobachtet wurden, war ein höherer Wert für Mannose-bindendes Lektin (MBL) mit einer Hazard Ratio von 2,6 für die Entwicklung von Proteinurie und Nierenfunktionsabfall verbunden [98]. Dieselbe Gruppe veröffentlichte Daten von 1.564 T1D-Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren; MBL-Werte korrelierten signifikant mit UAE und sagten den Beginn einer Nierenerkrankung im Endstadium voraus [99]. Urinproben von T2D-Patienten mit Proteinurie wurden mit gezielter Massenspektrometrie analysiert und zeigten ein geringes ESRD-Risiko bei hohem CD59-Wert im Urin, einem Inhibitor der terminalen Komplementkomplexbildung (Hazard Ratio [HR], 0,50; 95 % Konfidenz Intervall [KI], 0,29 bis 0,87) [100]. In Biopsieproben von T2D-Patienten waren C1q-Ablagerungen mit interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie (IFTA), interstitieller Entzündung und vaskulären Läsionen verbunden. Im Vergleich dazu schnitten Patienten mit C3c-Ablagerungen bei IFTA und globaler Sklerose gut ab [101]. Patienten mit C1q-Ablagerung hatten einen signifikant höheren Proteinspiegel im Urin und eine signifikant niedrigere eGFR. Die renale tubuläre C5a-Expression nahm bei DKD-Patienten zu und die Expressionsintensität von C5a korrelierte mit der DKD-Progression [102].

Adaptive Immunzellen

Die Infiltration von T- und B-Zellen in die diabetische Niere wurde nicht so häufig beobachtet wie die Infiltration von angeborenen Immunzellen. Jüngste Studienergebnisse haben Aufschluss über die Rolle adaptiver Immunzellen bei Stoffwechselerkrankungen, einschließlich DKD, gegeben; Insbesondere eine Zunahme von Th1- und Th17-Zellen und eine Abnahme von Treg-Zellen als Reaktion auf Hyperglykämie sind charakteristische Merkmale adaptiver Immunzellen bei DKD. Bei Patienten mit T2D mit Proteinurie wurde über eine verstärkte Aktivierung von Th1 im Kreislauf und unterdrückte Th2-Profile berichtet [103]. Bei Menschen mit T2D stiegen zirkulierendes Th1 und Th17 proportional zur Albuminurie an. Serumzytokine, die für Th1- (IFN-, TNF-, IL-2)- und Th17- (IL-17)-Untergruppen charakteristisch sind, waren bei Menschen mit DKD in Korrelation mit Albuminurie erhöht [104]. Wir haben gezeigt, dass ein deutlicher Anstieg von CD4 plus-, CD8 plus- und CD20 plus-Zellen im glomerulären und tubulointerstitiellen Bereich und die Anzahl von CD4 plus- und CD20 plus-Zellen mit der Menge an Proteinurie bei T2D-Patienten korreliert (Abb. 2) [105] . Die juxtaglomeruläre T-Zell-Infiltration scheint eine Rolle bei der hämodynamischen Veränderung von T1D im Zusammenhang mit der Aktivität des lokalen Angiotensin-Systems zu spielen [106,107].

Abbildung 2. Nieren-Lymphozyten-Infiltration in menschlichen Nieren mit Typ-2-Diabetes. Immunfärbung für CD4 plus-, CD8 plus-T-Zellen und CD20 plus-Zellen bei Kontrollpatienten und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DM). Im Vergleich dazu gibt es eine signifikante Infiltration von CD4 plus -, CD8 plus -T-Zellen und CD20 plus -Zellen in das Interstitium in den diabetischen Nieren. Adaptiert von Moon et al., mit Genehmigung von Karger Publishers [105].

NEUE STUDIEN ZUR REGULIERUNG VON ENTZÜNDUNGEN BEI DKD

Pentoxifyllin (PTX) ist ein Methylxanthin-Derivat mit vielfältigen Wirkungen, einschließlich der Verhinderung der Thrombozytenaggregation, der Verbesserung des Blutflusses und der Immunmodulation [108,109]. Der Wirkungsmechanismus von PTX ist die Hemmung der Phosphodiesterasen 3 und 4, die in erster Linie den intrazellulären sekundären Botenstoff zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) regulieren. Erhöhtes cAMP durch PTX aktiviert die Proteinkinase A, was zu einer abgeschwächten Produktion von entzündlichen Zytokinen einschließlich IL-1, IL-6 und TNF- führt [110,111]. In der PREDIAN-Studie [112] wurden die renoprotektiven Wirkungen von PTX und einer Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blockadetherapie bei 169 weißen Patienten mit T2D, CKD im Stadium 3 oder 4 und UAE von mehr als 30 mg/Tag über 2 Jahre untersucht. Die PTX-Behandlungsgruppe (1.200 mg/Tag) hatte eine verringerte Proteinurie und eine TNF-Konzentration im Urin und einen verlangsamten eGFR-Abfall (2,1 ml/min/1,73 m2 in der PTX-Gruppe vs. 6,5 ml/min/1,73 m2 in der Placebogruppe). Die ungelösten Fragen klinischer PTX-Studien ergeben sich aus der geringen Patientenzahl und der kurzen Studiendauer. Das harte Nierenergebnis, ESRD oder renaler Tod, wurde ebenfalls nicht bewertet. Eine laufende klinische Studie mit PTX (NCT03625648) zielt auf Hochrisikopatienten gemäß der „Heat Map“ der Kidney Disease Improving Global Outcomes bei Patienten mit T2D und CKD im Stadium 3 oder 4 ab [113]. Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Zeit bis zur ESRD oder Gesamtmortalität bei 2.510 eingeschlossenen Patienten. Die Ergebnisse könnten Fragen zu den aktuellen Themen von PTX in DKD beantworten (Tabelle 1).

Die Wirkungen von Barcitinib, einem selektiven JAK-1- und -2-Inhibitor, auf die Proteinurie bei T2D-Patienten wurden bewertet. Barcitinib reduzierte die Proteinurie in Kombination mit einer Behandlung mit RAS-Inhibitoren in einer Phase-2-Studie über 24 Wochen. Barcitinib senkte dosisabhängig die Albuminurie um 20 bis 30 Prozent im Vergleich zu Placebo ohne eGFR-Veränderung [114]. Entzündliche Biomarker wie Urin-CCL2, Serum-TNFR1, TNFR2, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM-1), VCAM-2 und Serum-Amyloid-A-Spiegel waren in der Barcitinib-Behandlungsgruppe verringert.

Die Apoptose-Signal-regulierende Kinase 1 (ASK1) ist eine auf Stress ansprechende, mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase-Kinase, die Signale durch eine Kaskade von nachgeschalteten Kinasen, einschließlich p38 und c-Jun N-terminaler Kinase, sendet. ASK1 reguliert die Zielgenexpression, einschließlich Gene für entzündliche Zytokine [115,116]. Selonsertib ist ein selektiver, niedermolekularer ASK1-Inhibitor, dessen Wirksamkeit bei der Verhinderung des eGFR-Abfalls bei T2D-Patienten über 48 Wochen untersucht wurde. Die mittlere eGFR für die beiden Gruppen unterschied sich nach 48 Wochen nicht signifikant; Klinische Forscher fanden jedoch heraus, dass Selonsertib die Kreatininsekretion hemmte. Nach einer Post-hoc-Analyse war die Rate des eGFR-Abfalls in der 18-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe zwischen 4 und 48 Wochen um 71 Prozent reduziert (Unterschied 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 annualisiert über 1 Jahr; 95-Prozent-KI , 0.10 bis 6,13; nominell p=0.043). Die VAE unterschieden sich nicht zwischen der Selonsertib-Behandlung und der Placebo-Gruppe [117].

CCL2 wurde als entzündungshemmendes Ziel bei DKD untersucht. Emapticap Pegol (NOX-E36), das Anti-Human-CCL2-blockierende Aptamer, bindet und hemmt spezifisch das entzündungsfördernde Zytokin CCL2.

Emapticap wurde in einer Phase-2a-Studie untersucht, um die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die renoprotektive und antidiabetische Wirkung bei T2D-Patienten mit Albuminurie zu bestätigen, die eine Behandlung mit RAS-Hemmern erhielten. Nach 12 Wochen war die Albuminurie im Vergleich zum Ausgangswert um 29 Prozent reduziert (p < 0,05),="" jedoch="" ohne="" signifikanten="" unterschied="" zu="" placebo="" [118].="" eine="" post-hoc-analyse,="" bei="" der="" patienten="" mit="" schwerwiegenden="" protokollverstößen="" ausgeschlossen="" wurden,="" zeigte="" einen="" erhöhten="" unterschied="" in="" den="" vae="" zwischen="" den="" beiden="" behandlungsarmen="" auf="" 32="" prozent="" nach="" 12="" wochen="" (p="0.014)" und="" 39="" prozent="" nach="" 20="" wochen="" (p="0).">

CCX140-B ist ein selektiver Inhibitor von CCR2, der auf seine Wirkung auf die Proteinurie bei T2D-Patienten mit Albuminurie untersucht wurde. Dieser Inhibitor wurde in einer Phase-2-Studie über 52 Wochen in Kombination mit RAS-Inhibitoren eingenommen. Die Veränderungen der VAE gegenüber dem Ausgangswert während 52 Wochen betrugen -2 % für Placebo, -18 % für 5 mg CCX140-B und -11 % für 10 mg CCX140-B. Der albuminuriesenkende Behandlungseffekt hielt während der 52 Wochen der Studie an [119].

Das vaskuläre Adhäsionsprotein {{0}} (VAP-1) ist ein Sialoglycoprotein der Endotheloberfläche, das zwei Funktionen hat. VAP-1 wird unter entzündlichen Bedingungen induziert und wirkt als Adhäsionsmolekül für den Transport von Granulozyten und Lymphozyten [120,121]. VAP-1, auch bekannt als kupferhaltiges Aminoxidase-3, besitzt Mono-Aminoxidase-Aktivität und interagiert mit Leukozyten-Adhäsionsmolekülen, einschließlich Siglec-9 und -10. Diese sind in Endothelzellen von vaskularisierten Geweben in der Niere aktiv. Die löslichen Endprodukte seiner enzymatischen Spaltung sind Wasserstoffperoxid und reaktive Aldehyde, die zu einer Proteinvernetzung und schließlich zu oxidativem Stress führen [122]. ASP8232 ist ein niedermolekularer Inhibitor von VAP-1, der auf seine Wirkung auf die Verringerung der Albuminurie bei T2D-Patienten über einen 12--wöchigen Phase-2-Studienzeitraum untersucht wurde [123]. UAE sank um 17,7 Prozent in der ASP8232-Gruppe und stieg um 2,3 Prozent in der Placebo-Gruppe; der Placebo-bereinigte Unterschied zwischen den Gruppen betrug –19,5 Prozent (95-Prozent-KI, –34,0 bis –1,8; p=0,033).

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Wirkstoffe, die auf Entzündungen in Kombination mit einer RAS-Blockadetherapie abzielen, sind ein Trend in neueren klinischen Studien für DKD [3,124]. Die Schwierigkeit bei der Auswahl geeigneter Patienten, die von einer entzündungshemmenden Behandlung profitieren können, untergräbt jedoch die meisten Versuche, diese Behandlungsstrategie richtig zu bewerten. Außerdem profitieren nicht alle DKD-Patienten von JAK-1, -2-Inhibitor oder Anti-Human-CCL2-blockierendem Aptamer. Einige spezifische Populationen in bestimmten Stadien der DKD sprechen effizient auf diese Behandlungen an; die derzeitigen klinischen diagnostischen Ansätze selektieren jedoch nicht für solche Patienten. Wir brauchen neue Biomarker, die die Entzündungsschwelle für die Vorhersage des Fortschreitens der DKD bestimmen und als Indikatoren für den Beginn der DKD auch bei frühen Diabetikern dienen. Wir haben die DKD-Humandaten in Bezug auf Entzündungen in diesem Review zusammengefasst. Der Evidenzgrad ist aufgrund der geringen Zahl der untersuchten Patienten niedrig. Die Integration genetischer Daten mit Transkriptom- und Proteomikdaten auf Nierengewebeebene wird ein leistungsfähiges Werkzeug für die Suche nach Biomarkern und Behandlungskandidaten sein. Ausgehend von dieser Sichtweise hoffen wir, dass zukünftige Studien unser Verständnis der Entwicklung und des Fortschreitens der DKD erweitern und verfeinern werden, um letztendlich die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei DKD zu verringern.

Cistanche-Pflanze

Interessenkonflikt

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Danksagungen

Diese Arbeit wurde vom Basic Science Research Program durch die National Research Foundation of Korea unterstützt, finanziert vom Bildungsministerium (Grant 2018R1D1A1B05049016).

Aus: „Die Rolle der Entzündung bei diabetischer Nierenerkrankung“ von Su Woong Jung und Ju-Young Moon

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Bd. 36, Nr. 4, Juli 2021