Die Rolle von Th17-Zellen/IL-17A bei AD, PD, ALS und die auf IL-17A abzielende strategische Therapie, Teil 2

Interaktion mit A

Die unlöslichen A-Peptide könnten die Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies fördern, was zu einer Stimulation der T17-Zellen und der IL-17-Produktion führt [75, 78]. In einer früheren Studie wurden A-reaktive T17-Tef-Zellen entwickelt und adoptiv in Amyloid überführt Vorläuferprotein/Presenilin1 (APP/PS1) transgene AD-Mäuse; Das Ergebnis zeigte, dass A-spezifische T17-Tefs-Zellen eine Rolle als Krankheitsverursacher spielen [79].

Reaktiver Sauerstoff und Stickstoff sind zwei wichtige Substanzen in unserem Körper, die unser Gedächtnis beeinflussen können. Obwohl diese beiden Stoffe leicht als Schadstoffe missverstanden werden, haben sie viele Vorteile für unseren Körper.

Reaktiver Sauerstoff ist eine Chemikalie in unserem Körper, die Zellschäden durch Oxidationsreaktionen verhindern kann. Obwohl eine übermäßige Produktion von reaktivem Sauerstoff einige negative Auswirkungen auf unseren Körper haben kann, kann eine moderate Menge an reaktivem Sauerstoff auch den Stoffwechsel der Gehirnzellen anregen und das Gedächtnis der Menschen verbessern.

Stickstoff ist ein weiterer wichtiger Stoff in unserem Körper, der hauptsächlich in Gemüse, Obst und Fleisch vorkommt. Studien haben gezeigt, dass Stickstoff eine gute Schutzwirkung auf die Leber- und Nierenfunktion des menschlichen Körpers hat und das Gedächtnis des Menschen verbessern kann.

Wenn wir unser Gedächtnis verbessern wollen, müssen wir daher auf eine moderate Zufuhr von reaktivem Sauerstoff und Stickstoff achten. Wir können unser Gedächtnis verbessern, indem wir stickstoffreiche Lebensmittel wie Algen, grünen Tee, frische Milch und Eier essen. Gleichzeitig kann moderate Bewegung und die Anpassung von Arbeits- und Ruhezeiten auch den Stoffwechsel der Gehirnzellen anregen und das Gedächtnis der Menschen verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass reaktiver Sauerstoff und Stickstoff einen großen Einfluss auf das Gedächtnis der Menschen haben. Wenn wir darauf achten können, eine moderate Aufnahme beizubehalten und gute Lebensgewohnheiten beizubehalten, können wir einen gesünderen Körper und ein besseres Gedächtnis haben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirkung von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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In dem durch A-Injektion erzeugten Rattenmodell war der IL-17-Spiegel sowohl im Kreislauf als auch im Liquor erhöht und korrelierte auch mit dem Rückgang der kognitiven Funktion, was darauf hinweist, dass das T17/Tregs-Gleichgewicht bei AD gestört war [80].

In ähnlicher Weise führte die intraperitoneale Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) in transgene Mäuse (Tg2576), die menschliches A überproduziert und Plaques entwickelt, zu einem Anstieg von acht Zytokinen, einschließlich IL-17A [81].

In einem AD-Mausmodell wurde gezeigt, dass A-Aggregate die Rekrutierung von Neutrophilen im ZNS vermitteln. Die Auswirkungen von IL-17A auf die AD-Pathogenese stehen in engem Zusammenhang mit der Anziehung von Neutrophilen und der Stimulierung der Funktion von Neutrophilen [82].

Es wurde festgestellt, dass Neutrophile in Bereichen mit A-Ablagerungen vorhanden sind, und diese Extravasation könnte zu einer Verstärkung des Neutrophileneintritts in das ZNS und der IL-17-Produktion führen[3]. In-vitro-Studien zeigten, dass IL-17A eine Rolle bei der Förderung der neuronalen Autophagie und der Auslösung von Neurodegeneration spielt [83].

In einer früheren Studie wurde die therapeutische Wirkung von Salidrosid (SAL), einer aus Kräutern gewonnenen Phenylpropanoidglycosidverbindung, im Stamm Seneszenz-beschleunigter Maus Prone 8 (SAMP8) getestet, der ein zuverlässiges und stabiles Mausmodell des AD-Stammes ist, ein zuverlässiges und stabiles Mausmodell von AD.

Die Ergebnisse zeigten, dass SAL die IL-17A-Spiegel im peripheren Kreislauf senkte und Hippocampus-abhängige Gedächtnisstörungen linderte [84].

Mikroglia-Aktivierung

Es wurde gezeigt, dass die Exposition von Mikroglia gegenüber IL-17A zur Aktivierung und erhöhten Produktion proinflammatorischer Zytokine führte [65]. In-vitro-Studien zeigten auch, dass die TLR-abhängige Aktivierung von Mikroglia δ-T-Zellen in Richtung neurotoxischer IL-17+-δT-Zellen polarisieren kann [85].

Es wurde gezeigt, dass parodontale Bakterien in der Lage sind, eine A -42-Akkumulation und IL-17-Expression im Kortex zu induzieren; Die IL-17-Expression in Mikroglia korrelierte negativ mit der Gedächtnistestlatenz und positiv mit einer -42-Akkumulation [86].

BBB-Störung

IL-17A könnte die BHS-Integrität stören, indem es die BHS-Tightjunctions (TJ)-Moleküle reduziert und das Oxidationsmittel-Antioxidantien-Gleichgewicht stört [61, 62].

Die Endothelzellen der BBB könnten IL-17A-Rezeptoren exprimieren, und die Bindung von IL-17A an die Rezeptoren könnte die Störung von TJ verursachen [63] und die Expression der TJ-Moleküle herunterregulieren [62].

Das Blockieren von L-17A könnte die Störung der Blut-Hirn-Schranke verringern und den Rückgang der TJ-Moleküle umkehren [64]. Zhang et al. konstruierten ein AD-Rattenmodell durch intrathekale Injektion eines -42-Peptids und fanden heraus, dass T17-Zellen mit der Störung der Blut-Hirn-Schranke in das ZNS eindrangen und die Spiegel von IL-17 und ROR t erhöht waren Hippocampus, CSF und Serum [87].

Mit der Störung der BHS-Integrität wandern mehr Neutrophile und T17-Zellen in das Gehirnparenchym, was zu einer stärkeren IL-17A-Produktion und einer schwerwiegenderen neuronalen Dysfunktion führt [75, 78].

Systemische Neuroinflammation

In einem transgenen Mausmodell für AD war die Aktivierung von T- und B-Lymphozyten erhöht [88], und diese Lymphozyten konnten hohe Mengen an IL-2, Granulozytenmakrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Tumornekrosefaktor-alpha, produzieren (TNF-) und IL-17, was auf die T17-Polarisation hinweist [88].

Bei AD-Patienten war die Anzahl der CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten im Gefäßendothel und im Gehirnparenchym erhöht [89].

Die Produktion von T17-verwandtem Zytokin IL-21 war erhöht und die Expression des T17-Transkriptionsfaktors ROR t war in naiven Lymphozyten von AD-Patienten hochreguliert [90].

Bei AD-Patienten wurde festgestellt, dass die zirkulierenden CD3+CD8-IL-17A+Interferon-gamma (IFN-)-T17-Zellen erhöht sind, was darauf hindeutet, dass das adaptive Immunsystem mit neuropathologischen Veränderungen bei AD zusammenhängt [91] . In einem Tiermodell erhöhte die LPS-Injektion bei männlichen Sprague-Dawley (SD)-Ratten die IL-17A-Expression im Serum und im Hippocampus [65].

Es wurde berichtet, dass eine unzureichende Immunüberwachung im Darm[92] oder eine Infektion der Atemwege [93] eine höhere IL17A-Produktion im ZNS induzieren könnte, was zu einer A-Ablagerung führen würde. Es kann jedoch zu gegensätzlichen Abläufen kommen: Eine Ablagerung von A und eine unzureichende Clearance von A würden die Rezeptoren angeborener Immunzellen stimulieren, die IL-17-Produktion fördern und die AD-Pathogenese induzieren.

Bei einer doppelt transgenen APΔE9-Maus mit überproduziertem A wurde eine höhere Häufigkeit von CD4+ IL-17a und IFN-sekretierenden T-Zellen im Gehirn festgestellt, was darauf hindeutet, dass die T-Zell-Infiltration mit dem neuroinflammatorischen Zustand verbunden sein könnte im Jahr n. Chr. [94].

Bei AD-Patienten wurde festgestellt, dass das Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung mit T17-Zellen und der c-Jun N-terminal Kinase (JNK) Pathway-associated Phosphatase (JKAP) zusammenhängt. Letztere spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Entzündungen und Immunreaktionen; JKAP- und T17-Zellen waren bei AD fehlreguliert und korrelierten miteinander [95]. Einige pflanzliche Verbindungen könnten die damit verbundene Neuroinflammation bei AD reduzieren.

Beispielsweise wurde festgestellt, dass Acidalpha-Glucosidase (GAA), eine Art Triterpenoid vom Lanostan-Typ, das aus Ganoderma lucidum isoliert wurde, eine lindernde neuroinflammatorische Wirkung auf AD-Mäuse hat, indem es das Ungleichgewicht der T17/Tregs-Achse reguliert [96].

OMT, eine Alkaloidkomponente, die aus der Wurzel von Sophora flavescent Ait extrahiert wird, könnte den Spiegel proinflammatorischer Zytokine einschließlich IL-6, IL-1, TNF- und IL-17A bei AD-Mäusen reduzieren [ 97].

Kavalaktone, die aus dem Rhizom und den Wurzeln von Kava extrahiert werden, könnten Mikrogliose, Astrogliose und die Sekretion der proinflammatorischen Zytokine TNF- und IL-17A verringern und den Rückgang des Langzeitgedächtnisses von APP/Psen1-Mäusen abschwächen [98].

Strategische Therapie gegen IL-17A

In einem AD-Mausmodell könnte die Verabreichung von Anti-IL-17A-Antikörpern zur Blockierung der IL-17A-Erzeugung die durch die A -42-Injektion induzierte Neuroinflammation verringern, die neuronale Neurodegeneration reduzieren und die kognitive Beeinträchtigung der Mäuse verbessern [66].

Bei männlichen SD-Ratten, denen intraperitoneal LPS injiziert wurde, hemmte die Verwendung von IL-17A-neutralisierenden Antikörpern die Expression von APP und Betasite APP-spaltendem Enzym 1 (BACE1) und verhinderte die Expression von TNF-, IL-6, und entzündliche Proteine, was auf die Rolle von Anti-IL hinweist-17Eine Strategie bei der Behandlung von Endotoxämie-induzierter Neuroinflammation und kognitiver Dysfunktion [65].

Anti-IL-17A-Antikörper könnten auch die Neutrophileninfiltration in das ZNS beeinträchtigen und das Fortschreiten der AD hemmen [99]. Es wurde vorgeschlagen, dass ein wünschenswerter AD-Impfstoff die T17/IL-17A-Immunreaktion auf A-Ablagerung wirksam hemmen sollte, um die Neuroinflammation bei der Neurodegeneration zu begrenzen [100].

Eine systemische Überprüfung ergab, dass keines der aktuellen AD-Medikamente speziell auf das gestörte Gleichgewicht in der T17/Treg-Achse abzielt, was darauf hindeutet, dass zukünftige Therapieansätze speziell die Hemmung von CD4+ T17 bei AD in Betracht ziehen sollten [101].

Allerdings wurde auch in einem Tiermodell der Alzheimer-Krankheit auf eine schützende Rolle von IL-17A hingewiesen, und eine intrakranielle Überexpression von IL-17A könnte die zerebrale Amyloidangiopathie reduzieren, den Glukosestoffwechsel verbessern und die löslichen A-Spiegel im Hippocampus und im Liquor senken. Ängste lindern und Lerndefizite verbessern [102]. Darüber hinaus könnten ICR-Mäuse, denen IL-17 injiziert wurde, das räumliche Lernen verbessern, was auf eine komplexe Rolle von IL-17 bei der Regulierung der Neurogenese bei Erwachsenen hinweist [103].

Diese oben genannten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Rolle von IL-17A bei AD kompliziert ist und je nach Krankheitszustand von einer schützenden zu einer pathogenen Rolle wechseln kann.

Th17-Zellen und IL-17A bei Parkinson

PD ist nach AD die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, die durch die fortschreitende Degeneration dopaminerger (DA) Neuronen innerhalb der Substantianigra pars compacta (SNpc) im Mittelhirn, die Bildung von Lewy-Körperchen mit aggregierten a-Synuclein in intrazellulären Einschlüssen und deren Vorhandensein gekennzeichnet ist der Neuroinflammation [104–109].

Bei Parkinson wurden T17-Zellen mithilfe von Oberflächenmarkern oder intrazellulärer IL-17-Färbung beurteilt. Erstere fanden ähnliche oder sogar reduzierte T17-Zellen bei PD-Patienten [110–112], während letztere über erhöhte T17-Zellen bei PD-Patienten oder keine Unterschiede in den T17-Zellen zwischen PD-Patienten und gesunden Probanden berichteten [67, 113–116]. Daher waren die Ergebnisse verschiedener Studien zur Häufigkeit von T17 zwischen PD-Patienten und Kontrollpersonen widersprüchlich, die veröffentlichten Studien berichteten jedoch durchweg über eine erhöhte Häufigkeit von IL-17--produzierenden Zellen bei PD-Patienten [117].

Einige Studien berichteten jedoch über verringerte Plasmaspiegel von IL-17A bei PD-Patienten [118, 119].

Interaktion mit a‑Synuclein

In einem MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit mitochondriale Permeabilitätsübergangsporen könnte die Stimulation von T17-Zellen mit a-Synuclein zum Absterben neuronaler Zellen in der Substantia nigra (SN) führen [119].

Liu et al. verwendetes Tollwutvirus-Glykoprotein (RVG), peptidmodifiziertes Exosom (EXO), Curcumin/Phenylboronsäure-Poly(2-(Dimethylamino)ethylacrylat), Nanopartikel/kleine interferierende RNA, die auf SNCA abzielt (REXO-C/ANP/S), a Nano-Scavenger zur Beseitigung von Synuclein-Aggregaten in Neuronen als Plattform für die PD-Behandlung, und sie fanden heraus, dass REXO-C/ANP/Sc durch die Hemmung von T17 und die Verstärkung von Treg die Beseitigung der Immunaktivierung erreichen kann, um das Immunsystem bei Mäusen mit Parkinson zu regulieren [120].

Beteiligung peripherer Immunzellen

Bei PD-Patienten wurde über die Beteiligung peripherer Immunzellen [121] berichtet [122].

Eine frühere Studie ergab, dass ein globaler oder CD4+ T-Zell-spezifischer Dopamin-2-Rezeptor (DRD2)-Mangel die MPTP-induzierte dopaminerge Neurodegeneration und die CD4+ T-Zelldepolarisation in Richtung proinflammatorischer T17-Phänotypen verschlimmern könnte, was darauf hindeutet, dass DRD2 exprimiert wird auf CD4+-T-Zellen schützt vor Neuroinflammation und die Entwicklung einer therapeutischen Strategie zur Stimulierung von DRD2 könnte für die Verbesserung der T17--Entzündungsreaktion bei PD vielversprechend sein [123].

In-vitro-Analysen zeigten einen etwa dreifachen Anstieg der T17-Zellhäufigkeit, einem durch DRD3--Signalisierung begünstigten Phänotyp, in ex vivo aktivierten CD4+-T-Zellen, die von PD-Patienten gewonnen wurden, was auf eine DRD3--Signalisierung in Lymphozyten hinweist spielt eine relevante Rolle bei der Begünstigung der Entwicklung der Parkinson-Krankheit, und der selektive DRD3--Antagonismus bei CD4+-T-Lymphozyten kann eine therapeutische Wirkung bei der Parkinson-Krankheit haben [124].

Es wurde berichtet, dass Vitamin D die Produktion von IL-17 und IFN- hemmt und die Differenzierung und Funktion von Treg sowohl in T-Zellen von Nagetieren als auch von Menschen fördert[125–127].

Der durch Vitamin D induzierte Nutzen bei der Parkinson-Krankheit hängt möglicherweise teilweise von seinen Immuneffekten auf T17- und Treg-Zellen ab [117], es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um den genauen Beitrag von Vitamin D bei der Modulation von T17 und Treg bei der Parkinson-Krankheit zu bestätigen.

Neurotoxische Wirkungen

In Zellmodellen der Parkinson-Krankheit könnte die Co-Kultur von T17-Zellen mit MPTP-behandelten Neuronen den neuronalen Zelltod verschlimmern [68, 128].

Sommer et al. hatten gezeigt, dass T17-Zellen, die von PD-Patienten gewonnen wurden, den neuronalen Tod im Mittelhirn induzierten, was auf die neurotoxische Wirkung von T17-Zellen bei Parkinson hinweist [67], und diese Neurotoxizität von T17-Zellen wurde durch von T-Zellen abgeleitetes IL-17, hochreguliertes IL{{6], angetrieben }}R, stromabwärtsAktivierung des Kernfaktors Kappa-B (NFκB) sowie Lymphozytenfunktions-assoziiertes Antigen-1/interzelluläres Adhäsionsmolekül-1(LFA-1/ICAM-1) System [67, 119].

Darüber hinaus könnte die Rettung des T17-vermittelten neuronalen Todes durch die Blockierung von ICAM-1 und IL-17R oder durch die Blockierung von LFA-1 und IL-17 in T17 erreicht werden Zellen mit Anti-IL-17-Antikörpern weist uns auf neue potenzielle immuntherapeutische Ziele für Parkinson hin [67, 119].

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