Therapeutisches Potenzial von Isoflavonen mit Schwerpunkt auf Daidzein

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1 Abteilung für pharmazeutische Versorgung, Gesundheitsministerium der Nationalgarde, Riad, Saudi-Arabien
2 Phytochemie-Forschungszentrum, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Zentrum für Molekularbiologie und Pharmakogenetik, wissenschaftlicher und technologischer Bioressourcenkern, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Institut für Umweltbiotechnologie, Technische Universität Lodz, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polen
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepal
7 Department of Eastern Medicine and Surgery, Direktorat für Medizinische Wissenschaften, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Institut für Gesundheitsmanagement, Dow University of Health Sciences, Karatschi, Pakistan
9 Institut für Ernährung und Diätetik, Fakultät für Pharmazie und Zentrum für gesundes Leben, Universität Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Translational Research In Aging and Longevity (TRIAL Group), Health Research Institute of the Balearic Islands (IdISBA), 07122 Palma, Spanien
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Palma, Spanien 12Department of Biology, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Türkei
13Anwendungs- und Forschungszentrum für Bienenzuchtentwicklung, Universität Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Türkei
14Medizinische Fakultät, Universität Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15Institut für Forschung und Innovation im Gesundheitswesen (i3S), Universität Porto, 4200-135 Porto, Portugal
16Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Department of Molecular Biology and Genetics, Faculty of Science and Art, Bingol University, Bingol 1200 , Türkei 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR – Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, Indien 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

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Einführung

Nutraceuticals enthalten ausgewählte Kombinationen spezifischer, aus Pflanzen gewonnener bioaktiver Komponenten mit anerkannten medizinischen, krankheitsvorbeugenden und/oder gesundheitsfördernden Eigenschaften. Solche Verbindungen umfassen Polyphenole, Carotinoide,Flavonoide,Isoflavonoide, Terpenoide, Glucosinolate, Phytoöstrogene und Phytosterole. Studien zu diesen sekundären Pflanzenstoffen haben auch positive pharmakologische Aktivitäten in der menschlichen Gesundheit gezeigt [1]. In Bezug auf phytochemisch reiche Pflanzenquellen und in Bezug auf Isoflavonoidquellen sind Sojabohnen und andere Hülsenfrüchte die Hauptquellen für die aktiven Isoflavone Genistein und Daidzein [2]. Daidzein [7-hydroxy-3-(4-Hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one] (Abbildung 1) ist ein natürlich vorkommendes Phytoöstrogen, das in die Kategorie der nichtsteroidalen Östrogene [3] passt, mit zahlreichen pharmakologischen Aktivitäten, wie z. B. antihämolytisch, antioxidativ , undAntiphlogistikumAktivitäten [4, 5]. Daidzein ist in aus Soja gewonnenen Lebensmitteln wie Säuglingsanfangsnahrung auf Sojabasis, Sojamehl, texturiertem Sojaprotein, Sojaproteinisolaten, Tofu, Tempeh und Miso enthalten. Darüber hinaus wird Sojamehl zur Anreicherung anderer Mehle verwendet, darunter Weizen, Reis und Mais. Der Daidzeingehalt dieser Produkte ist ziemlich variabel, dh die Daidzeinmenge beträgt 22 mg in einer halben Tasse Miso, 15 mg in 3 Unzen Tempeh, 8 mg in 3 Unzen Tofu und 7 mg in einer Tasse Sojamilch [6]. Die chemische Struktur von Daidzein ist analog zu den Östrogenen von Säugetieren, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für einen doppelten Zweck macht, indem es solche Hormone und ihre entsprechenden Rezeptoren ersetzt/hindert. Daher könnte Daidzein eine therapeutische Strategie für Östrogen-abhängige Erkrankungen wie Brustkrebs [7] und Prostatakrebs [8], Diabetes, Osteoporose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sein [9]. Daidzein hat jedoch auch andere Östrogenrezeptor- (ER-) unabhängige biologische Aktivitäten, zum Beispiel die Fähigkeit, oxidative Schäden zu reduzieren, die Immunreaktion zu regulieren [10] und zu induzierenApoptose, direkt mit ihrer Antikrebswirkung verbunden [11]. Somit machen solche Aktivitäten zusammen mit minimalen Toxizitätsmerkmalen Daidzein zu einer aussichtsreichen Verbindung für das Arzneimitteldesign. In diesem Sinne zielt die vorliegende Übersicht darauf ab, einen detaillierten Überblick über die potenzielle Verwendung von Daidzein zur Vorbeugung oder Behandlung einiger belastender Gesundheitszustände zu geben. Zunächst konzentrieren wir uns auf die Pharmakodynamik von Zein und aktuelle Einschränkungen für seine Verwendung. Dann beschreiben wir kurz einige vorgeschlagene Wirkungsmechanismen und schließlich überprüfen wir seine Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und zeigen die neuesten Forschungsergebnisse auf diesem Gebiet, nämlich die Konzentration auf seine Fähigkeit, postmenopausale Symptome zu lindern, und seine potenziellen Antikrebs- und Anti-Aging-Eigenschaften.

Daidzein-Pharmakodynamik

Daidzein kommt überwiegend in Soja und vielen nicht fermentierten Lebensmitteln vor, nicht nur in Form von Daidzin, einem Glycosid-Konjugat [12, 13], sondern auch als Acetylglycosid und Aglykon [14]. Daidzin wird nicht direkt im Darm resorbiert, sondern muss im Dünndarm durch -Glucosidasen in die Aglykonform Daidzein [15] hydrolysiert werden [16]. Die Aglykonform wird von menschlichen Darmbakterien entweder absorbiert oder zu verschiedenen Arten von Metaboliten metabolisiert, darunter Dihydrodaidzein [15], Equol und O-Desmethylangolensin (O-DMA, ein Metabolit ohne östrogene Aktivität) (Abbildung 2) [17] . Diese intestinale Biotransformation wird durch mehrere Reaktionen erreicht, wie z. B. Reduktion, Methylierung und Demethylierung, Hydroxylierung und Spaltung des C-Rings [18]. Das resorbierte Aglykon wird durch Phase-I- und -II-Enzyme hauptsächlich zu glucuronidierten Derivaten und in geringerem Maße zu sulfatierten Konjugaten metabolisiert [19–21]. Anschließend können diese Metaboliten in der Leber weiter metabolisiert oder in die Galle ausgeschieden und recycelt werden [22]. Schließlich werden sowohl das nicht resorbierte Daidzein als auch die Gallenderivate, die den Dickdarm erreichen, durch bakterielle Enzyme dekonjugiert und dann resorbiert oder metabolisiert [18, 22–25]. Studien zur Absorption, Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung von Daidzein sind noch begrenzt [15, 26, 27], wobei die bisher erhaltenen Daten das Auftreten eines kleinen Peaks im Plasma etwa 1 Stunde nach der Einnahme zeigen, wobei Daidzein im Dünndarm absorbiert wird [28]. Ein größerer Peak erscheint nach 5-8 h, von der Rückführung der Konjugate und der Dickdarmabsorption. Interessanterweise findet sich Daidzein im Plasma hauptsächlich in seiner konjugierten Form und zu einem geringen Anteil in Form von Aglycon [29]. Eine klinische Studie zeigte, dass die Einnahme von Daidzein in Form von Glucosid zu einer höheren Bioverfügbarkeit führt als die Einnahme der Aglykonform [30], während eine frühere Studie gegensätzliche Daten zeigte [31]. Diese kontroversen Ergebnisse könnten durch Unterschiede in der Art erklärt werdenGlykosideoder der Einfluss anderer Isoflavone auf ihren Metabolismus [32]. Ungeachtet dieser Studien scheint es, dass Daidzein die maximale Konzentration im Plasma etwa 7 Stunden nach der Einnahme erreicht [33], was direkt mit seinem komplexen Absorptionsprozess zusammenhängt. Eine Studie von Setchell et al. [33] schlugen vor, dass fast das gesamte Daidzein schnell resorbiert und metabolisiert wird, da die Ausscheidung in Kot und Urin minimal war, obwohl bis zu 30 Prozent der Daidzeinaufnahme im Urin wiedergefunden werden können. Die biologische Aktivität von Daidzein sowie anderer Isoflavone hängt stark von deren Biotransformation ab, und es wurden große Unterschiede im Metabolismus von Daidzein zwischen Menschen, Ratten und Mäusen festgestellt, was darauf hindeutet, dass nicht alle Forschungsstudien zu Daidzein und seinen Wirkungen oxidativ sind Medizin und zelluläre Langlebigkeit.

auf den Menschen übertragbar. Beim Menschen sind Glucuronide die wichtigsten Plasma-Phase-II-Metaboliten, und der Anteil von Plasma-Daidzein und anderen Aglykonen (0,5-1,3 Prozent) ist im Vergleich zu anderen Tieren signifikant niedrig [21]. Es wurde beschrieben, dass mehrere Faktoren wie Alter, Geschlecht oder Ernährung die Bioverfügbarkeit von Isoflavonen beim Menschen beeinflussen. So sind die Hauptquelle für Isoflavone in der asiatischen Bevölkerung fermentierte Sojaprodukte, die Isoflavone in Form von Aglykonen enthalten und direkt aufgenommen werden können. Andererseits sind in der westlichen Ernährung gekochte Sojabohnen, Sojamilch und pflanzliche Proteine, die die Glucosidform enthalten, die Hauptquelle [34]. Interessanterweise scheint eine erhöhte Einnahme von Daidzein oder sein längerer Konsum seine Bioverfügbarkeit oder Pharmakokinetik nicht zu verändern (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting und [3]). Ein weiterer wichtiger Faktor, der die Bioverfügbarkeit von Daidzein bestimmt, sind die unterschiedlichen verwendeten Lebensmittelmatrices [26, 35]. Kasstudie et al. [36] zeigten, dass die Resorption von Daidzein beim Verzehr von Sojamilch mit Glucosidkonjugaten schneller ist als bei fester Sojanahrung, mit einem signifikanten Unterschied von 2 h. Eine andere Studie ergab, dass unlösliche Ballaststoffe wie Inulin die Daidzein-Absorption erhöhen könnten [37, 38], teilweise aufgrund der Stimulierung des Bakterienwachstums [9]. Es gibt jedoch einen Schlüsselaspekt des Daidzein-Stoffwechsels, der bei der Untersuchung seines potenziellen Nutzens berücksichtigt werden muss. Die Plasmaspiegel korrelieren nicht gut mit der Konzentration, die die verschiedenen Gewebe effektiv erreichen kann. Tatsächlich wird die Quantifizierung von Isoflavonen und ihren Derivaten in menschlichen Geweben normalerweise nicht bestimmt und kann stark variieren [24]. Beim Menschen liegen die Equol-Spiegel beispielsweise zwischen 22 und 36 nmol/kg im Brustfettgewebe und 456-559 nmol/kg im Drüsengewebe [23, 39]. Diese komplexen pharmakokinetischen Eigenschaften von Daidzein, zusammen mit seiner Unlöslichkeit in Wasser und Öl, haben seine Verwendung als weit verbreitete Verbindung in der Medizin oder als Nutrazeutika blockiert. Daher wurden mehrere Strategien entwickelt, um die Bioverfügbarkeit von Daidzein zu verbessern, einschließlich emulgierender Formulierungen oder Verkapselung mit Cyclodextrinen [9]. Peng et al. [40] entwarfen fettlösliche Derivate durch Sulfonsäureveresterung und stellten fest, dass diese sowohl die Aufnahme von Daidzein in Zellen als auch seine biologischen Aktivitäten verbessern können. Mehrere Techniken zur Modifikation von Naturstoffen werden entwickelt und in anderen Übersichtsartikeln diskutiert [41, 42]. Equol (4′,7-Isoflflavandiol) ist der Daidzein-Metabolit, der die stärkste biologische Aktivität zeigt. Nur ein kleiner Prozentsatz der Weltbevölkerung kann Daidzein durch Darmbakterien zu Equol metabolisieren [43]. Die Equol-Nichtproduzenten, die bei Menschen eine Prävalenz zwischen 80 und 90 Prozent aufweisen, wandeln einen großen Teil von Daidzein in O-DMA um [18]. Equol und O-DMA werden wahrscheinlich von verschiedenen Bakterientaxa produziert. Lu und Anderson [44] dokumentierten, dass nur 30 Prozent ihrer Studienpopulation nach Sojaverabreichung Equol-Konjugate im Urin aufwiesen, und es wurden keine Unterschiede bezüglich der Art der Ernährung berichtet. Darüber hinaus führte eine verlängerte Sojaaufnahme bei einem kleinen Teil der Frauen, die Equol nicht produzierten, zu der Fähigkeit, Equol zu produzieren. In dieser Hinsicht sind einige bekannte Faktoren, die die Fähigkeit zur Produktion von Equol einschränken, die ethnische Zugehörigkeit und die Ernährungsgewohnheiten [18]. Zum Beispiel sind bis zu 50-70 Prozent der asiatischen Bevölkerung gleiche Produzenten, verglichen mit nur 20-30 Prozent der westlichen Individuen [45]. Brownet al. [46] schlugen vor, dass sich die Fähigkeit zur Produktion von Equol in den ersten Lebensjahren entwickelt, und es scheint mit der Ernährungszusammensetzung in den frühen Jahren zusammenzuhängen, da sie beobachteten, dass gestillte Säuglinge den niedrigsten Prozentsatz an Equol-Produzenten aufwiesen. Einige andere Studien haben versucht, die Equol-Produktion durch eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten zu verbessern. Krüger et al. [47] analysierten die Auswirkungen einer Ergänzung von Isoflavonen mit Kiwis und erwarteten eine Verbesserung der Equol-Produktion. Überraschenderweise hatte die Nahrungsergänzung mit Kiwis keine Wirkung auf die Equol-Produktion und schwächte tatsächlich die Wirkung der Isoflavon-Ergänzung auf die Senkung des High-Density-Lipoprotein (HDL)-Spiegels bei postmenopausalen Frauen ab. Auch eine Fructo-Oligosaccharid-Supplementierung konnte die Equol-Produktion bei postmenopausalen japanischen Frauen nicht steigern [48]. Bisher gehören die meisten Equol-produzierenden Bakterienstämme zur Familie der Coriobacteriaceae, und dazu gehören Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola und Slackia isoflavoniconvertens und Slackia equolifaciens. Andere Equol-produzierende Stämme wurden ebenfalls identifiziert, nämlich Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus und Proteus-Spezies [18]. Die Beteiligung der Darmmikrobiota am Daidzein-Stoffwechsel unterstreicht die Bedeutung der Analyse, wie die Ernährung und insbesondere, wie Sojaprodukte das Gleichgewicht solcher Mikroorganismen beeinflussen können, und das Verständnis der Auslöser für individuelle Unterschiede [43]. Beispielsweise zeigte eine aktuelle Studie, dass die Verabreichung von Isoflavon die Kopienzahl von Coriobacteriaceae-Spezies im Kot unabhängig von der Ernährung nicht veränderte [18]. Iinoet al. [49] berichteten, dass die Aufnahme von Daidzein mit zunehmendem Alter zunahm, ebenso wie die Fähigkeit, Equol zu produzieren. Interessanterweise hielten sowohl Equol-Produzenten als auch Nicht-Produzenten Equol-produzierende Bakterien, obwohl die relative Häufigkeit von 2 Arten, nämlich A. verwandt und S. isoflavoniconvertens, bei Equol-Produzenten signifikant höher war.

Pharmakologische Aktivitäten von Daidzein: Schwerpunkt auf klinischen Nachweisen

Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass der Konsum von Isoflavonen gesundheitliche Vorteile haben und das Risiko einiger altersbedingter Krankheiten, einschließlich Osteoporose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verschiedener Krebsarten, senken und die mit der Menopause verbundenen Symptome reduzieren kann [18]. Tabelle 1 fasst die verschiedenen Humanstudien zusammen, in denen die Wirkungen von Daidzein oder Isoflavonen bei mehreren Erkrankungen berichtet wurden.

In der asiatischen Bevölkerung mit überwiegend Sojaprodukten in ihrer Ernährung kann die Isoflavonaufnahme bis zu 50 mg/Tag betragen, während sie in westlichen Ländern weniger als 2 mg beträgt, obwohl sie bei Frauen in den Wechseljahren höher sein kann [109]. Als Phytoöstrogen kann Daidzein seine Wirkung durch die Wechselwirkung mit ERs induzieren, da es eine starke Ähnlichkeit mit 17- -Estradiol (E2), dem wichtigsten weiblichen Sexualhormon, besitzt. Zwei ER-Subtypen, nämlich ER und ER, wurden mit unterschiedlicher Gewebeverteilung und Ligandenbindungsaffinität beschrieben. ER wird hauptsächlich in Brust- und Gebärmuttergeweben gefunden und wurde mit einer höheren Zellproliferation in Verbindung gebracht. Andererseits ist ER die vorherrschende Isoform im Gehirn, in den Knochen und in den Blutgefäßen und hängt mit der Zelldifferenzierung zusammen. Um die Gesamtwirkung von Daidzein oder anderen Phytoöstrogenen zu beurteilen, muss daher das ER / ER-Verhältnis berücksichtigt werden, da die Zellreaktion von einem Gewebe zum anderen erheblich unterschiedlich sein kann [110, 111]. Sowohl Daidzein als auch Equol sind ER- und ER-Agonisten mit höherer Affinität zu letzterem und können deren Signalweg stören. Es wurden jedoch auch andere ER-unabhängige Signalmechanismen beschrieben, darunter Proteinkinase-Regulation, enzymatische Hemmung, Modulation von Wachstumsfaktoren, antioxidative Aktivität oder epigenetische Veränderungen [111]. 3.1. Daidzein und Allergien. Obwohl bekannt ist, dass Östrogene die Immunantwort regulieren, sind epidemiologische Studien zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen diätetischen Isoflavonen und allergischen Erkrankungen noch begrenzt. Miyake et al. [50] schlugen vor, dass der Verzehr von Soja und Daidzein die allergische Rhinitis bei japanischen Frauen reduzieren könnte, obwohl es keinen Dosis-Wirkungs-Effekt gab. Andererseits zeigten andere Produkte wie Tofu oder fermentierte Sojabohnen keinen Unterschied in der Prävalenz von allergischer Rhinitis. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass Soja ein starkes Lebensmittelallergen ist und sein Verzehr daher bei allergischen Erkrankungen kontraproduktiv sein kann. Smithet al. [51] bewerteten die Soja-Isoflavon-Ergänzung bei schlecht kontrollierten Asthmapatienten und fanden keine Unterschiede in der Lungenfunktion zwischen Kontrollpatienten und Patienten mit Isoflavon-Ergänzung. 3.2. Auswirkungen von Daidzein auf Osteoporose und Wechseljahrsbeschwerden. Osteoporose tritt bei Frauen in den Wechseljahren häufig auf, da Östrogene den Knochenstoffwechsel regulieren und letztendlich Knochenschwund verhindern. Daher ist die Verringerung der Östrogene mit einem höheren Osteoporoserisiko verbunden, und eine Hormonersatztherapie wurde als Lösung zur Verringerung dieses Risikos vorgeschlagen [112]. In diesem Zusammenhang wurden auch Soja-Isoflavone zur Vorbeugung von Osteoporose untersucht. In der Tat, Isoflavon-Ergänzung für 4 und 6 Monate in der oxidativen Medizin und zellulären Langlebigkeit.

Cistanche für Anti-Müdigkeit

postmenopausale Frauen führten zu einer erhöhten Knochendichte und einer Verbesserung der Biomarker für Knochenresorption und -bildung [52, 53]. Abdi et al. [57] berichteten in ihrer systematischen Übersichtsarbeit, dass Isoflavone die Knochengesundheit verbessern und einem Verlust der Mineraldichte bei Frauen in der Menopause vorbeugen können. Östrogene üben auch direkte Wirkungen auf die Calciumhomöostase durch ER-unabhängige Mechanismen aus. Tatsächlich wurde eine Korrelation zwischen Estradiol- und Kalziumspiegeln beschrieben und umgekehrt mit Osteoporose-assoziierten Frakturen beim Menschen korreliert [113]. Kürzlich haben Lu et al. [54] berichteten über keine Veränderungen des Serumkalziumspiegels bei Einnahme von Isoflavontabletten, die 60 mg Genistein und Daidzein enthielten, 5 Tage/Woche über 2 Jahre. Es wurde jedoch ein möglicher Zusammenhang zwischen der Ausscheidung von Daidzein im Urin und den Calcium- und Chloridspiegeln im Serum vorgeschlagen. Pawlowskiet al. [55] zeigte, dass die Behandlung mit 105,23 mg Gesamt-Isoflavonen/Tag, einschließlich Genistein, Daidzein und Glycitein, zu einer Erhöhung der Kalziumretention in den Knochen führte, obwohl kein Unterschied berichtet wurde, wenn Equol-Produzenten und Nicht-Produzenten verglichen wurden. Andererseits haben Nayeem et al. [56] fanden eine Korrelation zwischen Isoflavonspiegeln im Urin und verminderter Mineralstoffdichte bei Frauen mit niedrigem Calciumspiegel. Mehrere Studien haben die Wirkung von Daidzein und Equol bei der Verringerung von Wechseljahrsbeschwerden bei Frauen, wie Hitzewallungen und Muskel- und Gelenkschmerzen, analysiert [2, 58]. Die Supplementierung mit 10 mg Equol 3-mal täglich reduzierte Symptome wie Angst, Depression und Müdigkeit bei postmenopausalen Frauen [59]. Andere Studien haben auch eine Verbesserung einiger Symptome gezeigt, einschließlich Hitzewallungen, Muskelsteifheit, Schwitzen und Nierenfunktion [58, 60, 63]. Interessanterweise zeigten Equol-produzierende Frauen in mehreren Studien im Vergleich zu Equol-produzierenden Frauen eine Abnahme der Angst- [59] und Hitzewallungen sowie des Schwitzens und der Müdigkeit [61] und der Intensität der Hitzewallungen [62]. Andere Studien haben jedoch keine Vorteile einer Daidzein- oder Isoflavon-Supplementierung bei der Verringerung der Symptome der Menopause berichtet [64]. Um solche Kontroversen anzugehen, wurden einige Metaanalysen durchgeführt. Chenet al. [65] berichteten keine Hinweise auf eine Verbesserung im Kupperman-Index, einem Fragebogen zu Wechseljahresbeschwerden, für Frauen unter einer Phytoöstrogenbehandlung. Basierend auf den erhaltenen Daten zeigten die Autoren jedoch, dass Phytoöstrogene die Häufigkeit von Hitzewallungen zu reduzieren scheinen, ohne dass es zu ausgeprägten Nebenwirkungen kommt. Eine andere Metaanalyse berichtete über eine solche Reduktion von Hitzewallungen durch Isoflavone sowie andere positive Wirkungen auf die Gefäßgesundheit, obwohl sie nicht in der Lage waren, die urogenitalen Symptome zu verbessern [66]. Zusammengenommen sind solche kontroversen Ergebnisse zu den potenziellen Wirkungen von Daidzein und anderen Isoflavonen vermutlich auf einen Mangel an standardisierten Behandlungsprotokollen zurückzuführen, da unterschiedliche Dosierungen, Studienzeiträume, Zusammensetzungen der Nahrungsergänzungsmittel und Methoden zur Bestimmung der Ergebnisse verwendet werden. Ein weiterer vorgeschlagener Grund für diese Diskrepanz in den Ergebnissen ist, dass die meisten Studien Equol-Produzenten nicht von Nicht-Produzenten unterscheiden und die Mengen an freiem, nicht konjugiertem Equol bestimmen, das vermutlich der Haupteffektor ist [114]. 3.3. Daidzein und Krebs. Die Inzidenz- und Sterblichkeitsraten von hormonabhängigen Tumoren wie Brust-, Prostata- und Eierstockkrebs sind in Asien im Vergleich zu westlichen Ländern erheblich niedriger. Diese Tatsache wurde dem höheren Soja-Isoflavon-Konsum in der asiatischen Bevölkerung zugeschrieben, der das Interesse an Soja-Isoflavone sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung solcher Krebsarten erhöht hat [115]. Einige Probleme müssen jedoch noch gelöst werden, wie z. B. die Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen im Zielgewebe. Die meisten Studien zeigen je nach Konzentration eine doppelte Wirkung von Isoflavonen auf Krebs. Daher müssen die Gewebeverteilung und -konzentration bestimmt werden, um zu verstehen, ob Daidzein oder andere Verbindungen positive oder schädliche Wirkungen bei Krebs haben können [116]. Bolca et al. [23] analysierten die Konzentration von Isoflavonen in normalem Brustgewebe nach einer diätetischen Intervention, die die Isoflavonaufnahme erhöht, und sie fanden heraus, dass Isoflavone in der Brust signifikante Konzentrationen erreichen können, um eine positive Wirkung hervorzurufen. Mehrere In-vitro-Studien haben eine krebshemmende Wirkung von Daidzein bei verschiedenen Tumorarten beschrieben [117–121]. Unter den beschriebenen Mechanismen wurde berichtet, dass Daidzein Apoptose und Zellzyklusarrest in der SKOV3-Eierstockkrebszelllinie [122] oder epigenetische Veränderungen in vivo induziert [123]. Darüber hinaus könnte Daidzein bei einigen Krebsarten die Expression der langen nichtkodierenden RNA (lncRNA) modulieren, da von mehreren Isoflavonen berichtet wurde, dass sie auf diese Moleküle abzielen [124]. Der Einfluss von Soja auf die Brustkarzinogenese wurde umfassend untersucht. Eine von Chi et al. [81] zeigten, dass Soja-Isoflavone mit einer geringeren Inzidenz von Brustkrebs assoziiert sein könnten und dass ER-negative Brustkrebspatientinnen von einer Isoflavon-Supplementierung profitieren könnten. Sowohl für den Sojakonsum [67] als auch für die Daidzein-Supplementierung [68] bei postmenopausalen Frauen wurde eine Verringerung des Brustkrebsrezidivs beschrieben. Interessanterweise wurde der Sojakonsum auch mit einem geringeren Konsum in Verbindung gebracht. Tabelle 1: Fortsetzung. Pharmakologische Aktivität Studientyp Dosis/Art der Behandlung Ergebnisse Referenzen Keine günstigen Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern RCT 50 mg Daidzein/Tag, 12, 24 Wochen Keine günstigen Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle oder Insulinsensitivität bei Diabetespatienten [107] RCT 10 mg equol /Tag, 12 Wochen Möglicherweise verbesserte glykämische Kontrolle bei übergewichtigen Patienten [108] CT: klinische Studie; LDL: Lipoprotein niedriger Dichte; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SR: eine systematische Überprüfung; TC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyceride. 7 Oxidative Medizin und zelluläre LanglebigkeitExpression von HER2/neu und PCNA in Tumoren, die in direktem Zusammenhang mit einem stärker proliferativen, malignen Tumorphänotyp steht [125]. Andererseits haben Shike et al. [71] beschrieben eine Gensignatur, die mit einer höheren Zellproliferation bei Frauen mit Brustkrebs mit einer Supplementierung von Sojaprotein assoziiert ist, und warnten vor den möglichen kontraproduktiven Wirkungen einer Sojaergänzung für Brustkrebspatientinnen. Dennoch empfiehlt die American Association for Cancer Research den Verzehr von Soja bei Frauen, einschließlich Frauen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde [2]. In einer Metaanalyse zeigten Isoflavone einen nicht signifikanten Zusammenhang mit einem verringerten Brustkrebsrisiko sowie mit einzelnen Verbindungen wie Genistein, Daidzein und Glycitein [69]. Der Verzehr von Soja-Isoflavonen wurde auch mit einem verringerten Risiko für Endometrium- [77, 78] und Eierstockkrebs [79, 80] in Verbindung gebracht. Andere Studien haben jedoch keine Auswirkungen der Sojaverabreichung auf die Gesundheit des Endometriums und Krebs festgestellt [72, 73]. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit mit Metaanalyse schlugen die Autoren vor, dass Phytoöstrogene eine Rolle bei Brustkrebserkrankungen spielen könnten, obwohl die Beweise für andere Krebsarten zu begrenzt sind, um diese Schlussfolgerung zu ziehen [70]. Prostatakrebs-Inzidenz und Mortalität sind bei nordamerikanischen und europäischen Männern im Vergleich zu asiatischen Männern signifikant höher. Dieser Unterschied wurde teilweise der Fähigkeit zugeschrieben, Equol zu produzieren, die bei der asiatischen Bevölkerung wesentlich höher ist [82]. Einige Studien haben ein geringeres Prostatakrebsrisiko bei Einnahme von Soja-Isoflavonen beschrieben, obwohl unter Kurzzeitbehandlungen keine Veränderungen der Werte des prostataspezifischen Antigens (PSA) beobachtet wurden [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhanget al. [84] berichteten, dass, während Gesamtisoflavone und Equol nicht mit dem Prostatakrebsrisiko korrelierten, Daidzein und andere Isoflavone das Risiko, an dieser Krebsart zu erkranken, verringern könnten. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme von Soja Vorteile für andere Krebsarten haben könnte. Beispielsweise kann die Verabreichung von Phytoöstrogenen mit einem geringeren Darmkrebsrisiko verbunden sein [85, 86]. Es wurde beschrieben, dass Phytoöstrogene die Expression von ER in normaler Dickdarmschleimhaut beim Menschen erhöhen [129], was den Schutz gegen diese Art von Krebs erklären könnte. Da der Verzehr von Soja jedoch normalerweise mit einer gesünderen Ernährung in Verbindung gebracht wird, ist diese Risikominderung möglicherweise nicht ausschließlich auf Daidzein und andere Sojabestandteile zurückzuführen. Interessanterweise haben Jiang et al. [34] stellten fest, dass nur in Fallkontrollen und nicht in Kohortenstudien das Darmkrebsrisiko durch die Gabe von Isoflavonen reduziert zu sein scheint. 3.4. Daidzein und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In Tiermodellen konnte Daidzein die Blutplättchenaggregation und die Stickoxidproduktion reduzieren, was auf eine kardioprotektive Wirkung hindeutet [130]. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass Daidzein in den Expressionsweg der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) eingreift, was zu einer Herunterregulierung dieses Enzyms führt (Abbildung 3) [131]. Die ersten Berichte über die vorteilhaften Wirkungen von Sojaprodukten auf die menschliche CV-Gesundheit wurden vor mehr als zwei Jahrzehnten veröffentlicht, wobei eine Metaanalyse zeigte, dass die Aufnahme von Sojaprotein den Gesamtcholesterinspiegel (TC) und den Cholesterinspiegel von Low-Density-Lipoprotein (LDL-) senkte [93]. Es wurde festgestellt, dass Isoflavone die Endothelfunktion verbessern und das Fortschreiten der Arteriosklerose begrenzen [92] sowie den Blutdruck senken, das Lipidprofil verbessern und oxidativen Stress und Entzündungen reduzieren [132]. Die Verabreichung von Daidzein senkte nur die Serumtriglyceride (TG) und die Harnsäure, während der Rest des Lipidprofils und der Glukose unverändert blieben. Interessanterweise profitierten Teilnehmer mit einem bestimmten ER-Genotyp am meisten von dieser Intervention [43]. Darüber hinaus hat Equol Potenzial als antiatherogenes Mittel gezeigt und könnte koronaren Herzkrankheiten vorbeugen [45]. Umstrittene Ergebnisse wurden in epidemiologischen Studien beschrieben, die die Wirkung von Isoflavonen auf die koronare Herzkrankheit analysierten. Die Shanghai Women's Health Study [87] und eine japanische Kohortenstudie [88] berichteten von einer inversen Korrelation zwischen Herzkrankheiten und diätetischer Sojaaufnahme, während die Singapore Chinese Health Study [89] und die European Prospective Study Into Cancer and Nutrition [90] zeigten kein Verein. Zhanget al. [91] beschrieben eine sig-signifikante inverse Korrelation zwischen koronaren Herzerkrankungen und Equol, es wurden jedoch keine Wirkungen auf Soja-Isoflavone oder ihre Metaboliten festgestellt. Andererseits legte ein anderer Bericht nahe, dass der Nutzen für die kardiovaskuläre Gesundheit bei Equol-Produzenten nur nach 6-monatiger Sojaergänzung zu sehen ist, nicht jedoch bei der Verwendung von gereinigtem Daidzein [63]. Eine von Glisic et al. [94] analysierten die Wirkung von Phytoöstrogen auf das Körpergewicht und die Körperzusammensetzung bei postmenopausalen Frauen. Die Verabreichung von Phytoöstrogen führte zu keinen Veränderungen dieser Parameter, obwohl Teilnehmer mit Vorerkrankungen wie Diabetes oder Hyperlipidämie eine Zunahme des Körpergewichts erlitten. Darüber hinaus könnte Daidzein mit ungünstigen Wirkungen auf die Körperzusammensetzung in Verbindung gebracht werden. Milleret al. [133] schlugen vor, dass Darmmikrobiota das Auftreten von Fettleibigkeit beeinflussen könnten, da sie berichteten, dass sowohl peri- als auch postmenopausale Frauen, die keinen O-DMA-Metaboliten produzierten, höhere Raten von Übergewicht und Fettleibigkeit aufwiesen. 3.5. Auswirkungen von Daidzein auf Alterung und kognitive Aktivitäten. Das Altern ist normalerweise mit einem Rückgang der Muskelmasse und -kraft verbunden. Thomsonet al. [95] analysierten die Auswirkungen der Sojaaufnahme auf den Trainingswiderstand bei älteren Erwachsenen. Interessanterweise berichteten sie, dass die Teilnehmer mit Sojaprotein-Ergänzung nicht so viel Muskelkraft gewannen im Vergleich zu Erwachsenen mit regelmäßiger Protein- oder Milchproteinaufnahme. Andererseits haben Orsatti et al. [96] berichteten von einem signifikanten Anstieg der Muskelkraft nach 16 Wochen Widerstandstraining und Soja-Supplementierung bei postmenopausalen Frauen. Ein weiteres Kennzeichen des Alterns ist ein leichter kognitiver Rückgang in Bezug auf Lernen, Gedächtnis und Wahrnehmung. Die Inzidenz von neurodegenerativen Erkrankungen und Demenz nimmt auch in der älteren Bevölkerung rapide zu. Einige Studien haben eine Östrogentherapie als Behandlung zur Verbesserung des Gedächtnisses und zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit bei postmenopausalen Frauen vorgeschlagen [134]. Ebenso kann die Verabreichung von Isoflavonen auch die kognitiven Funktionen und das Gedächtnis verbessern [97–100]. Allerdings wurde bei Mäusen eine protektive Wirkung gegen die Alzheimer-Krankheit beschrieben [135], nachfolgend

Analyse der Wirkung einer Isoflavon-Ergänzung bei Alzheimer-Patienten, Gleason et al. [101] kamen zu dem Schluss, dass es keinen signifikanten Nutzen gab. Kürzlich haben Hernandez et al. [136] und Schneider et al. [102] testeten 12 Wochen lang PhytoSERM bei Frauen in der Perimenopause, eine Mischung aus Genistein, Daidzein und Equol. Bei einer Tagesdosis von 50 mg gaben die Teilnehmer eine Verringerung der Wechseljahrsbeschwerden und eine bessere kognitive Funktion an, ohne damit verbundene Nebenwirkungen. In dieser Hinsicht werden noch weitere Studien durchgeführt, die die Anzahl der Teilnehmer erhöhen und die Auswirkungen von PhytoSERM auf den kognitiven Rückgang analysieren. 3.6. Auswirkungen von Daidzein auf die Schilddrüsenfunktion. Daidzein und andere Isoflavone sind bekannte enzymatische Inhibitoren und können theoretisch die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen, da sie die Schilddrüsenperoxidase hemmen. In mehreren Studien wurde jedoch die Schilddrüsenfunktion gemessen, und es wurde kein besonderer Einfluss von Isoflavonen festgestellt [103, 137]. Sosvorova et al. [104] bestätigten, dass sowohl Genistein als auch Daidzein Ziele der Schilddrüsenperoxidase sind, indem sie jodierte Derivate dieser Isoflavone im menschlichen Urin nachwiesen, obwohl keine Auswirkungen auf die freien Schilddrüsenhormonspiegel beschrieben wurden. Daher gibt es keine Hinweise darauf, dass der Konsum von Daidzein für Schilddrüsenerkrankungen schädlich sein könnte. 3.7. Daidzein und Diabetes. Isoflavone wurden auch zur Behandlung von Diabetes untersucht. Interessanterweise haben diese Verbindungen die Fähigkeit, die bei Diabetes veränderte Darmmikrobiota zu modulieren, und ihr potenzieller Einsatz zur Vorbeugung und Behandlung dieser Krankheit wird derzeit analysiert [138]. Einige Studien deuten darauf hin, dass Daidzein den Glukose- und Lipidstoffwechsel verbessern, Glykämie und TC-Spiegel in Tiermodellen regulieren [139, 140] und die Aktivität des Transporters GLUT4 durch AMPK-Aktivierung erhöhen könnte [141]. Darüber hinaus wurde der Nachweis von Equol im Urin mit einer Verringerung der Inzidenz von Typ-2-Diabetes in der chinesischen Bevölkerung in Verbindung gebracht [105]. Gobert et al. [106] berichteten, dass Isoflavone keinen signifikanten Einfluss auf die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hatten, und Ye et al. [107] stellten fest, dass Daidzein nach 6-monatiger Behandlung weder die Insulinsensitivität noch die Glykämie verbesserte. Dennoch kann die Kontrolle des Körpergewichts beim Diabetes-Management hilfreich sein. In dieser Hinsicht haben Isoflavone das Potenzial gezeigt, die Fettansammlung zu reduzieren und die Insulinresistenz bei Tieren zu verbessern [2, 142, 143]. In ähnlicher Weise könnten Isoflavone bei der Gewichtsabnahme beim Menschen helfen [2, 108, 144], da diese Verbindungen ein höheres lipolytisches Potenzial gezeigt haben [145]. Verschiedene biologische Aktivitäten von Daidzein sind in Abbildung 3 dargestellt. 3.8. Soja und aus Soja gewonnene Metaboliten bei Kindern. Lichtöstrogene können theoretisch die ER-Signalgebung im sich entwickelnden Gehirn von Kindern stören oder Darmdysbiose hervorrufen, obwohl diese Ergebnisse umstritten sind [146]. Formeln auf Sojabasis werden unter bestimmten Umständen häufig für Säuglinge verwendet, z. B. bei Allergien und Milchunverträglichkeiten, Laktoseintoleranz oder Galaktosämie. Vandenplaset al. [147] bewerteten die Sicherheit dieser Formeln und stellten fest, dass, obwohl die Konzentrationen von Genistein und Daidzein bei mit Säuglingsnahrung gefütterten Säuglingen höher waren, keine schädlichen Auswirkungen auf das anthropometrische Wachstum, die Immunität, die Kognition oder die endokrinen Funktionen festgestellt wurden.

Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Wie bereits erwähnt, hat Daidzein starke antioxidative und östrogene Aktivitäten, was zu einem breiten Interesse an der Entwicklung eines funktionellen Lebensmittels geführt hat, das diese Verbindung enthält. Bei Erwachsenen werden Daidzein und andere Phytoöstrogene gut vertragen und weisen eine geringe Toxizität auf, während bei Säuglingen Berichte über ihre schädlichen Wirkungen vorliegen. In den letzten Jahren hat der Konsum von Sojaprodukten zugenommen. Für ein besseres Verständnis der Eigenschaften solcher Sojaprodukte wäre es notwendig, neben der Menge auch die Art der Isoflavone anzugeben, die diese Produkte enthalten. Lebensmittelverarbeitungstechnologien könnten sowohl die Retention als auch die Verteilung verschiedener in Sojaprodukten vorhandener Isoflavonisomere beeinflussen. Sowohl die Transformation als auch/oder der Verlust einiger Isoflavone, insbesondere Genistein und Daidzein, können die nutrazeutischen Eigenschaften dieser Sojaprodukte beeinträchtigen. Obwohl einige der Vorteile von Isoflavonen wie Daidzein nachgewiesen wurden, müssen die Nebenwirkungen (z. B. die potenziellen Fruchtbarkeitsprobleme bei männlichen Menschen) eines lang anhaltenden hohen Verzehrs dieser Sojaprodukte eingehender untersucht werden. Tatsächlich sind die Daten aus klinischen Studien widersprüchlich und zeigen sowohl negative als auch positive Auswirkungen von Daidzein auf die menschliche Gesundheit. Aus diesem Grund ist eine korrekte Standardisierung und Dokumentation dieser klinischen Studien unerlässlich, um die Untersuchung der positiven Auswirkungen von Daidzein auf die menschliche Gesundheit voranzutreiben. Obwohl es möglich ist, alle unabhängigen Variablen in klinischen Studien zu kontrollieren, hängt die Fähigkeit jedes Individuums, Daidzein zu metabolisieren, stark von der Mikrobiota-Zusammensetzung des Individuums, der Fähigkeit dieser Mikrobiota, die verabreichte Dosis zu assimilieren, und der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von Daidzein ab, die dies beeinflussen könnte Datenheterogenität. Der Einsatz genetischer Screening-Techniken könnte in Zukunft einen großen Fortschritt in der personalisierten Medizin darstellen. Eine der Anwendungen solcher Techniken könnte die Bewertung der genetischen Veranlagung einer Person zur Metabolisierung von Daidzein sein, was zunächst dazu beitragen könnte, vergleichbare Gruppen für klinische Studien auszuwählen und dann die möglichen Empfänger einer Behandlung mit Daidzein je nach Fähigkeit der Person herauszufiltern verstoffwechseln dieses Phytoöstrogen. Darüber hinaus sollte der Verzehr von sojareichen Produkten ärztlich überwacht werden, insbesondere bei Erkrankungen, bei denen Daidzein bekanntermaßen eine wesentliche Rolle spielt, wie beispielsweise Brustkrebs [148].

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