Impfung mit drei Dosen löst neutralisierende Antikörper gegen Omicron aus
Mar 22, 2022
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Omicron, die besorgniserregende Variante SARS-CoV-2 B.1.1.529 (VOC), wurde erstmals im November 2021 im südlichen Afrika entdeckt, und seine BA.1-Unterlinie ist jetzt im Vereinigten Königreich dominant. Omicron BA.1 enthält 32 kodierende Veränderungen in seinem Spike-Protein (Anhang S. 2), und es ist unklar, inwieweit seine Ausbreitung durch eine intrinsische Erhöhung der Übertragbarkeit oder durch das Entkommen einer früheren infektions- und impfstoffinduzierten Immunität vorangetrieben wird.
In Großbritannien BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) und AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford–AstraZeneca)COVID-19Impfstoffe wurden als Teil eines primären Zwei-Dosen-Zyklus verabreicht. Eine nachfolgende dritte Dosis des Impfstoffs BNT162b2 oder mRNA1273 (Moderna) wird seit September 2021 verabreicht. Um die Fähigkeit von impfstoffinduzierten Antikörpern zu bestimmen, Omicron zu neutralisieren, und um dies mit unseren früheren Messungen der VOC-Neutralisierung durch BNT162b2 und AZD1222,1 zu vergleichen ,2 führten wir eine dritte Analyse der Legacy-Studienkohorte (NCT04750356) durch. Die Legacy-Studie wurde im Januar 2021 von den Krankenhäusern des University College London und dem Francis Crick Institute in London, Großbritannien, ins Leben gerufen, um die serologischen Reaktionen auf die Impfung während des Nationalen zu verfolgenCOVID-19Impfprogramm bei prospektiv rekrutierten Freiwilligen für gesundes Personal oder nach positivem ErgebnisCOVID-19Test, nach der Impfung. Einzelheiten zu den Methoden und der klinischen Kohorte finden Sie im Anhang. Die Legacy-Studie wurde vom Forschungs- und Ethikausschuss der London Camden and Kings Cross Health Research Authority (IRAS-Nummer 286469) genehmigt und wird von den Krankenhäusern des University College London gesponsert.
Unter Verwendung eines Live-SARS-CoV-2-Hochdurchsatz-Neutralisierungsassays haben wir Titer neutralisierender Antikörper (NAb) gegen Omicron in 620 Serumproben von 364 einzelnen Teilnehmern bestimmt (Anhang S. 3) und diese mit NAbTs gegen alpha verglichen und Delta-VOCs, für die es signifikante Daten zur Impfstoffwirksamkeit gibt, die mit NAbTs korrelieren.3
Bei den Teilnehmern, die 2–6 Wochen nach der Zweidosen-Impfung mit BNT162b2 beprobt wurden, hatten die meisten (166 [83 Prozent] von 199) einen quantifizierbaren NAbT gegen Omicron (mediane 50-prozentige Hemmkonzentration [IC50] 122 [IQR 46–173]), was war siebenmal niedriger [95-Prozent-KI 6,3–7,4] als NAbTs gegen Alpha (mediane IC50 600 [IQR 384–1141]) und dreimal niedriger [95-Prozent-KI 2,8–3,3] niedriger als NAbTs gegen Delta (Median IC50 301 [IQR 171–572]; Anhang S. 2). Als jedoch 12–16 Wochen nach der Zweidosen-Impfung mit BNT162b2 Proben genommen wurden, hatte nur etwa die Hälfte der Teilnehmer (69 [51 Prozent] von 136) einen quantifizierbaren NAbT gegen Omicron, während fast alle immer noch einen quantifizierbaren NAbT gegen Alpha hatten (131 [96 Prozent] von 136) und Delta (132 [97 Prozent] von 136). Der Abfall von omicron NAbT in den 10 Wochen nach der zweiten Dosis war signifikant (χ2 p<>
Dieselbe Analyse der Teilnehmer nach einer Zweidosen-Impfung mit AZD1222 zeigte, dass weniger als die Hälfte 2–6 Wochen nach der zweiten Dosis einen quantifizierbaren NAbT gegen Omicron aufwies (25 [37 Prozent] von 68), der weiter abfiel (fünf [19 Prozent] von 26) 12–16 Wochen nach der zweiten Dosis, während die meisten Teilnehmer 2–6 Wochen nach der zweiten Dosis von AZD1222 einen quantifizierbaren NAbT gegen Alpha (59 [87 Prozent] von 68) und Delta (52 [76 Prozent] von 68) hatten (Anhang S. 2). Bemerkenswerterweise unterschieden sich die NAbTs nach der AZD1222-Impfung signifikant je nachdem, ob die Teilnehmer berichteten, dass sie davon betroffen warenCOVID-19Symptome (χ2 p<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19Symptome vor ihrer zweiten Impfdosis hatten weitgehend keine nachweisbare NAb-Reaktion gegen Omicron (29 [73 Prozent] von 40; Anhang S. 2, 4). Im Gegensatz dazu nur eine Minderheit derjenigen, die zwei Dosen von BNT162b2 erhalten und nicht erlebt hattenCOVID-19Symptome hatten keine nachweisbare NAb-Reaktion gegen Omicron (24 [16 Prozent] von 147), obwohl die mediane NAbT gegen Omicron in dieser Gruppe signifikant niedriger war als bei den Empfängern von BNT162b2, die keine Erfahrung gemacht hattenCOVID-19Symptome vor der Impfung (Median IC50 92 [IQR 42–158] vs 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">
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Nach zwei Impfstoffdosen erlitten 26 Teilnehmer zwischen April und November 2021 eine nachfolgende bahnbrechende SARS-CoV-2-Infektion; 24 (92 Prozent) davon waren wahrscheinlich Delta-Infektionen (Anhang) und wurden 1–7 Wochen nach einem positiven COVID-19-Test (Anhang S. 2) zu einem Studienbesuch vorgestellt. Alle Teilnehmer, unabhängig vom Impfstofftyp, konnten Omicron anschließend neutralisieren (mediane IC50 573 [IQR 310–655]).
Am 2021. September startete das Vereinigte Königreich eine gezielte Kampagne zur Auffrischimpfung mit der dritten Dosis für diejenigen in den Prioritätsgruppen 1–9 des Gemeinsamen Ausschusses für Impfung und Immunisierung, die ihre zweite Dosis mehr als 6 Monate zuvor erhalten hatten. Zu diesen Gruppen gehörten Beschäftigte im Gesundheitswesen, Personen über 50 Jahre und klinisch anfällige Personen. Die Teilnehmer wurden zum Zeitpunkt ihrer dritten Dosis (n=80; mediane Tage seit der zweiten Dosis 192 [IQR 188–202]) und nach ihrer dritten Dosis (n=85; median) zu einem Studienbesuch eingeladen Tage seit der dritten Dosis 20 [IQR 18–22]; mittleres Alter 53 Jahre [IQR 45–59]). Alle Teilnehmer erhielten BNT162b2 für alle drei Dosen (Anhang S. 2). Vor der dritten Dosis hatten 34 (42 Prozent) von 80 Teilnehmern nachweisbare NAbTs gegen Omicron, während fast alle Teilnehmer (82 [96 Prozent] von 85) Omicron nach einer dritten Dosis neutralisierten, mit einem medianen IC50 von 332 [IQR 193– 596]. Nach der dritten Dosis von BNT162b2 waren die NAbTs gegen Omicron etwa 3 Wochen nach der Impfung nur viermal niedriger (95-Prozent-KI 3,3–4,5) als gegen Alpha und nur zweimal niedriger (95-Prozent-KI 1,0). 7–2·0) als gegen Delta.
Schließlich prüften wir, ob zwei in Großbritannien erhältliche Behandlungen mit synthetischen monoklonalen Antikörpern in der Lage waren, omicron zu neutralisieren. Xevudy (Sotrovimab; Vir/GSK) war in der Lage, Omicron zu neutralisieren (geometrischer Mittelwert IC50 385 ng/ml [95-Prozent-KI 354–419]), während die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab (Ronapreve; Regeneron) dies nicht tat, sogar bei Konzentrationen bis zu 300 000 ng/ml (Anhang S. 2). Während Sotrovimab beim Neutralisieren von Omicron sechs- bis achtmal weniger wirksam war als Delta oder Alpha, war die mittlere Serumkonzentration von Sotrovimab 29 Tage nach einer 500-mg-Infusion (24,5 µg/ml)4 64-mal höher als die hier gemessene In-vitro-IC50 .
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Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass zwei Impfstoffdosen, insbesondere von AZD1222, nicht ausreichen, um eine starke NAb-Antwort gegen Omicron zu erzeugen. Teilnehmer, die vor oder nach der Impfung mit zwei Dosen eine COVID-19-Infektion erlitten, erzeugten höhere NAbTs als diejenigen, die keine COVID-19-Infektion erlitten, ebenso wie diejenigen, die die dritte Dosis von BNT162b2 erhielten und konstant produzierten hohe NAbTs gegen Omicron (und Alpha und Delta).
Diese Ergebnisse haben zwei wichtige Implikationen. Erstens schlagen sie vor, dass verfügbare Impfstoffe, die das Spike-Protein der Vorfahren kodieren, das erstmals in Wuhan, China, entdeckt wurde, immer noch eine NAb-Reaktion gegen Omicron hervorrufen, die der entspricht, die durch eine Infektion mit anderen neueren VOCs induziert wird. Dies wird durch Überlegungen zum antigenen Abstand zwischen Vorfahren- und VOC-Spikes unterstützt.5,6 Zweitens, während jede Spike-Variante die höchste NAbT für sich selbst mit der definierten Hierarchie der Kreuzreaktivität zu induzieren scheint,7,8 beobachten wir, dass der Unterschied in die Kreuzerkennung heterologer Spikes ist nach der Auffrischungsimpfung im Einklang mit jüngsten Berichten erheblich reduziert.5 Es wird wichtig sein, die Merkmale zu analysieren, die diese breite Reaktion über verschiedene Kohorten (Impfstofftyp, frühere Infektion, Alter, Komorbiditäten) in der Zukunft antreiben Auffrischimpfungsstrategien werden in Betracht gezogen.
Wir fanden auch heraus, dass der monoklonale Antikörper Sotrovimab (aber nicht die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab) Omicron in vitro neutralisierte, wenn auch mit reduzierter Kapazität im Vergleich zu Alpha und Delta. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit anderen vorläufigen Berichten9 und unterstützt Pläne, die Anwendung von Sotrovimab bei klinisch anfälligen Erwachsenen nach der Zulassung durch die Arzneimittel- und Gesundheitsprodukte-Aufsichtsbehörde im Dezember 2021 zu priorisieren. Obwohl Sotrovimab wahrscheinlich seine Aktivität gegen Omicron behält, deuten unsere Ergebnisse darauf hin Es wäre ratsam, alle Änderungen seiner Wirksamkeit über mehrere Einstellungen und Dosierungsschemata hinweg zu bewerten, um die Entscheidung zu unterstützen, Sotrovimab in den Studien RECOVERY und PANORAMIC im Jahr 2022 zu untersuchen. In der Zwischenzeit deuten unsere Ergebnisse jedoch auch darauf hin, dass es keine gibt andere verfügbare monoklonale Antikörperbehandlungen für Patienten mit Omicron-Infektionen, wäre es ratsam, dringend eine Ausweitung der Anwendung von Sotrovimab über diejenigen hinaus in Betracht zu ziehen, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen – dh für diejenigen, die schwerer krank sind und zuvor eine Kombination aus Casirivimab und Imdevimab erhalten hätten die derzeit möglicherweise nicht für die Einnahme von Sotrovimab zugelassen sind.
Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass NAbTs gegen Omicron nach einer dritten Impfdosis von BNT162b2 in einer ähnlichen Reihenfolge sind wie NAbTs gegen Delta nach der zweiten Dosis von BNT162b2. Während Änderungen intrinsischer viraler Eigenschaften wie Gewebetropismus oder Übertragbarkeit den genauen NAb-Spiegel verändern könnten, der mit dem Schutz vor Krankheiten korreliert, bleiben im Labor gemessene NAbTs das stärkste Korrelat des Schutzes vor symptomatischer und schwerer Krankheit über mehrere Varianten hinweg.3,10
Tatsächlich stimmen die von uns beobachteten NAbTs weitgehend mit vorläufigen epidemiologischen Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatische Erkrankungen überein.11
Hervorzuheben ist, dass Vergleiche zwischen den hier vorgestellten Kohorten durch das Alter verfälscht werden: Teilnehmer, die nach zwei Dosen AZD1222 beprobt wurden, sind signifikant jünger als Teilnehmer, die nach zwei Dosen BNT162b2 beprobt wurden (Durchschnittsalter 35 Jahre vs. 45 Jahre; S<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">
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Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse unserer Kohorte gesunder Erwachsener im erwerbsfähigen Alter eine Drei-Dosen-Impfstrategie gegen COVID-19 für die Allgemeinbevölkerung unterstützen, und die beobachtete breite neutralisierende Reaktion legt dringende globale Maßnahmen zur Bereitstellung einer Drei-Dosen-Impfung nahe könnte die Immunität der Bevölkerung gegen aktuelle VOCs (einschließlich Omicron) erhöhen und dazu beitragen, das Auftreten neuer Varianten zu verhindern. Studien aus verschiedenen Bevölkerungsgruppen, einschließlich älterer und klinisch extrem anfälliger Menschen, wie z. B. Menschen, die sich einer Hämodialyse12 oder einer Krebsbehandlung unterziehen13, bleiben entscheidend für das Verständnis der Immunität in Gruppen, die am stärksten gefährdet sind und einen größeren Anteil an Gesundheitsressourcen benötigen, falls sie krank werden. Insgesamt bleibt es entscheidend, NAbTs im Laufe der Zeit in verschiedenen Kohorten zu überwachen. Viele Aspekte der zellulären Immunität spielen eine Rolle, doch sowohl vorläufige Berichte über eine Verringerung der Sterblichkeit bei Antikörper-negativen Erwachsenen, die mit Alpha-VOC infiziert und mit einer Kombination aus Casirivimab und Imdevimab behandelt wurden)14, als auch neuere Berichte über ein Nachlassen von gleichzeitigem NAb und ein erhöhtes Risiko einer Krankenhauseinweisung oder Todesfälle15 in mehreren Bevölkerungsgruppen deuten darauf hin, dass die laufende Bewertung von NAb gegen SARS-CoV-2-Varianten weiterhin Teil einer wirksamen Strategie gegen COVID-19 sein wird, während sich die Pandemie weiter entwickelt.
Mary Wu, Emma C. Wall, Edward J. Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V. Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J. Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer
The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Biomedical Research Centre und NIHR UCLH Clinical Research Facility, London, UK (ECW, HT, VL, BW); Worldwide Influenza Centre, Francis Crick Institute, London, UK (RH, LA); University College London, London, UK (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Abteilung für Infektionskrankheiten, St. Mary's Hospital, Imperial College London, London, UK (GKa)
Bezug
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2 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. AZD1222- induzierte neutralisierende Antikörperaktivität gegen SARS-CoV-2 Delta VOC. Lanzette 2021; 398: 207–08.
3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, et al. Neutralisierende Antikörpertiter als Prädiktoren für den Schutz vor SARS-CoV-2-Varianten und die Auswirkungen der Auffrischung: eine Metaanalyse. Lanzettenmikrobe 2021; 3: E52–61.
4 Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte. Zusammenfassung der Produkteigenschaften für Xevudy. 2. Dezember 2021.
5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P, et al. Reduzierte Neutralisierung der Variante SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 durch Serum nach der Immunisierung. Lanzette 2021; 399: 234–36.
6 Cele S., Jackson L., Khoury DS, et al. Omicron entgeht weitgehend, aber unvollständig der Neutralisierung durch Pfizer BNT162b2. Natur 2021; online veröffentlicht am 23.
7 Faulkner N., Ng KW, Wu MY, et al. Reduzierte Antikörper-Kreuzreaktivität nach einer Infektion mit B.1.1.7 als mit SARS-CoV-2-Elternstämmen. Leben 2021; 10: e69317.
8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Eine frühere SARS-CoV-2-Infektion rettet B- und T-Zell-Antworten auf Varianten nach der ersten Impfstoffdosis. Wissenschaft 2021; 372: 1418–23.
9 Planas, D., Saunders, N., Maes, P., et al. Erhebliches Entweichen von SARS-CoV-2 omicron zur Antikörperneutralisation. Natur 2021; online veröffentlicht am 23.
10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neutralisierende Antikörperspiegel sind hochgradig prädiktiv für den Immunschutz vor einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion. Nature Med 2021; 27: 1205–11.
11 UK Health Security Agency. UKHSA Variant Technical Briefing 33. 21. Dez. 2021.
12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, et al. Neutralisierende Antikörper nach COVID-19-Impfung bei britischen Hämodialysepatienten. Lanzette 2021; 398: 1038–41.
13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et al. Immunantworten nach der dritten COVID-19-Impfung sind bei Patienten mit hämatologischen Malignomen im Vergleich zu Patienten mit solidem Krebs reduziert. Krebszelle 2021; online veröffentlicht am 29.
14 RECOVERY Kollaborative Gruppe. Casirivimab und Imdevimab bei Patienten, die mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden-19 (RECOVERY): eine randomisierte, kontrollierte, offene Plattformstudie. medRxiv 2021; online veröffentlicht am 16.
15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et al. Zwei Dosen ChAdOx1 nCoV-19-Impfstoffschutz gegen COVID-19-Krankenhauseinweisungen und Todesfälle im Laufe der Zeit: eine retrospektive, populationsbasierte Kohortenstudie in Schottland und Brasilien. Lanzette 2021; 399: 25–35.
