Tigecyclin-Dosierungsstrategien bei Patienten mit kritischer Ⅲ Leberfunktionsstörung

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Zusammenfassung: Diese Studie untersuchte die Exposition gegenüber Tigecyclin beischwer krankPatienten aus einer populationspharmakokinetischen Perspektive zur Unterstützung einer rationalen Dosierung bei Patienten auf der Intensivstation (ICU) mit akuter und chronischer Leberfunktionsstörung. Ein klinischer Datensatz von 39 Patienten diente als Grundlage für die Entwicklung eines populationspharmakokinetischen Modells. Die typische Tigecyclin-Clearance war im Vergleich zu anderen Populationen stark reduziert (8,6 l/h). Verschiedene Modelle wurden basierend auf Leber- und Nierenfunktions-bezogenen Kovariaten entwickelt. Monte-Carlo-Simulationen wurden verwendet, um Dosisanpassungen mit den prädiktivsten Kovariaten zu steuern: Child-Pugh-Score, Gesamtbilirubin und MELD-Score. Die Kovariate mit der besten Leistung, die zu einer Dosisreduktion auf 25 mg alle 12 Stunden führte, war Child-Pugh-Score C, während Patienten mit Child-Pugh-Score A/B die Standarddosis von 50 mg alle 12 Stunden erhielten. Bemerkenswert ist, dass die erhaltene 24-Stunden-Steady-State-Fläche unter dem Bereich der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCs) unter Verwendung dieser Dosierungsstrategie vorhergesagt wurde, dass sie der hochdosierten Tigecyclin-Exposition (100 mg alle 12 Stunden) bei Patienten außerhalb der Intensivstation entspricht. Darüber hinaus starben 26 von 39 Studienteilnehmern, und ein Therapieversagen korrelierte am stärksten mit chronischer Lebererkrankung und Nierenversagen, es wurde jedoch keine Korrelation zwischen Arzneimittelexposition und Überleben beobachtet. Tigecyclin in speziellen Patientenpopulationen erfordert jedoch weitere Untersuchungen, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern.

Schlüsselwörter:Populationspharmakokinetik; Child-Pugh-Score; Dosisanpassung

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1. Einleitung

Tigecyclin, das zur Klasse der Glycylcycline gehört, ist ein Antibiotikum der letzten Wahl und derzeit für komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen (SSI, komplizierte intraabdominale Infektionen (Ton) und ambulant erworbene Pneumonie) zugelassen. Sein breites Spektrum umfasst Gram- negative und grampositive Stämme sowie multiresistente Erreger[1].Tigecyclin is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) beschreibt das pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Ziel von Tigecyclin [3,4]. Die US Food and Drug Administration (FDA) empfiehlt Tigecyclin nicht als Erstlinientherapie für Patienten mit schweren Infektionen. In einer gepoolten Analyse, in der Tigecyclin mit anderen Antibiotika bei schweren Infektionen verglichen wurde, gab es ein erhöhtes Todesrisiko (4 Prozent (150/3788) vs. 3 Prozent (110/3646)), was aufschlussreich ist Gesamtmortalität von 0,6 Prozent (95 Prozent CI, 0,1 Prozent bis 1,2 Prozent), wahrscheinlich aufgrund des Fortschreitens der Infektion [5]. Diese erhöhte Sterblichkeit wurde hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die off-label wegen beatmungsassoziierter Pneumonie behandelt wurden [5], und führte zu einer Black-Box-Warnung durch die US-amerikanische FDA (1. September 2010; 27. September 2013). Angesichts zunehmender Resistenzen gegen Erstlinien-Antibiotika und/oder des Fehlens anderer Behandlungsoptionen ist Tigecyclin jedoch oft eine der wenigen letzten Möglichkeiten, schwere Infektionen zu behandeln. Neben der rationalen Bewertung der Indikation ist die optimale Dosis entscheidend, um eine mikrobielle Eradikation und tolerierbare Nebenwirkungen in Einklang zu bringen. Mehrere Studien haben über eine verstärkte mikrobiologische Eradikation mit höheren Tigecyclin-Dosen berichtet [6-10]. Darüber hinaus haben zuvor veröffentlichte Studien eine veränderte Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten auf der Intensivstation berichtet [6,11]. Daher ist die Standarddosierung für Patienten auf der Intensivstation im Vergleich zu nicht kritisch kranken Patienten möglicherweise nicht geeignet. Dosisanpassung für Medikamente, die durch die metabolisiert oder ausgeschieden werdenLeber, wird meist anhand der Child-Pugh-Score (CPS)-Klassifikation durchgeführt, da kein einzelner Laborparameter die Leberfunktion und Ausscheidungskapazität bestimmen kann. Der CPS bewertet ursprünglich die Prognose bei chronischen Lebererkrankungen und wird im Allgemeinen als leichte, mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung klassifiziert, die den Scores A (CPSA), B (CPSB) und C (CPSC) entsprechen. Das Tigecyclin-Arzneimittel-Dossier informiert über die Dosierung bei Leberinsuffizienz und empfiehlt keine Dosisanpassung (100 mg Anfangsdosen, 50 mg alle 12 Stunden, iv) bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung (CPSA, CPSB), aber eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 25 mg alle 12 Stunden für schwere Patienten beeinträchtigte Patienten mit CPSC. Darüber hinaus haben Patienten mit Zirrhose ein höheres Risiko für Infektionen mit grampositiven Bakterien, die auch das Fortschreiten des Leberversagens verursachen können. Darüber hinaus ist die Schwere der Infektionen bei diesen Patienten häufig erhöht und mit einer höheren Sterblichkeit korreliert[12]. Dennoch sind Dosierungsentscheidungen oft mit Unsicherheit verbunden. Andererseits wurde Bilirubin früher mit der Exposition gegenüber Tigecyclin in Verbindung gebracht, wurde aber noch nicht für Dosisanpassungen genutzt [13,14].

Daher sind weitere Daten erforderlich, um die Pharmakokinetik von Tigecyclin bei kritisch kranken Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufzuklären. Daher führten wir eine populationspharmakokinetische Analyse (Popp K) von Tigecyclin in dieser speziellen Patientenpopulation durch, während wir leberbezogene klinische Laborparameter (Kovariaten) unter Verwendung nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung bewerteten. Basierend auf dem entwickelten Popp-K-Modell wurden Monte-Carlo-Simulationen verwendet, um geeignete Kovariaten für die Dosisanpassung und Simulationen der Zielerreichung zu untersuchen.

2. Ergebnisse

2.1.Studienteilnehmer

Diese Studie rekrutierte 39 Patienten, die 283 zeitgesteuerte Plasmamessungen von Tigecyclin zu der Studie beitrugenPharmakokinetik(PK) Modellentwicklung. Tabelle 1 fasst Patientencharakteristika, klinische Labordaten, Infektionserreger sowie die zugrunde liegende Lebererkrankung zusammen. Gram-positive Bakterien oder mehrere Erreger verursachten hauptsächlich die Infektionen. Zwei Patienten erhielten eine Nierenersatztherapie (RRT), die nicht als relevante Begleiterkrankung angesehen wurde, da eine frühere Studie keinen relevanten Einfluss der RRT auf die PK von Tigecyclin zeigte[13].

2.2. Pharmakomometrische Datenanalyse 2.2.1. Basismodell

Zur Analyse der Plasma-Pharmakokinetik wurde eine nichtlineare Mixed-Effects-Modellierung angewendet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit linearer Disposition und Elimination beschrieb die Plasma-Pharmakokinetik von Tigecyclin und war einem Ein-Kompartiment-Modell zur Beschreibung der Plasma-Pharmakokinetik überlegen (Unterschied im Akaike-Informationskriterium (dAIC): -397). Die restliche unerklärliche Variabilität wurde durch ein proportionales Fehlermodell beschrieben, und weder ein additiver Fehler (ein Abfall des Zielfunktionswerts (DV): plus 206) noch ein kombiniertes additives und proportionales Fehlermodell lieferten ein besseres Modell fit(dOFV:-0.013). Die interindividuelle Variabilität (IV) wurde gestützt auf die Clearance (CL) (dOFV: -442), das zentrale Verteilungsvolumen (V.) (dOFV: -48) ​​und das periphere Verteilungsvolumen (Vp) (dOFV:-35). Die ETA-Schrumpfung war so niedrig wie 0 Prozent für CL und 13 Prozent für V., was darauf hinweist, dass die meisten Personen zu diesen Schätzungen von IIV beigetragen haben. Die ETA-Schrumpfung war höher für Vp (43 Prozent), was darauf hinweist, dass diese lIV-Schätzung nicht von unterstützt wurde Alle Schulfächer. Explorative grafische Analyse und klinisch relevante geführte Kovariatenauswahl für ein schrittweises Kovariatenanalyseverfahren. Für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), -Glutamyltransferase (GGT), Thrombozytenzahl und International Normalized Ratio (INR) wurden keine Trends der einzelnen PK-Parameter im Vergleich zu diesen Kovariaten beobachtet. Darüber hinaus haben wir Serumkreatin nicht in die Kovariatenanalyse einbezogen, da die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) mehr Informationen über die Nierenfunktion liefert. eGFR, Gesamtbilirubin (Bilirubin to), der maximale Leberfunktionskapazitätstest (Limax-Test), das Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELDscore) und CPS wurden auf CL getestet und Gewicht, Geschlecht und Alter auf V. wurden getestet als potenzielle Kovariaten im Populations-PK-Modell angesehen. Im ersten Schritt des Forward-Inclusion-Verfahrens waren eGFR, Bilirubin to, CPS sowie MELD-Score auf CL und Gewicht auf Ve signifikante Kovariaten und reduzierten den IIV signifikant (Tabelle 2). Ausgehend von diesem Ausgangspunkt wurden drei Kovariatenmodelle erstellt, wobei entweder zusammengesetzte Kovariaten (Modelle A und B) oder kontinuierliche „Rohkovariaten“ (Modell C) verwendet wurden: Modell A umfasste CPS als kategoriale Kovariate für CL, um die klinische Praxis darzustellen. Modell B enthielt den MELD-Score, und Modell C wurde nach dem regulären Vorwärtseinschluss-Rückwärts-Eliminierungsverfahren unter Verwendung der rohen Kovariaten unter Ausschluss der zusammengesetzten Kovariaten Child-Pugh-Score und MELD-Score erstellt.

Ford Modell A, die Einbeziehung des CPS als kategoriale Kovariate war signifikant (dOFV: -11,7) und führte zu einer absteigenden Reihenfolge der Tigecyclin-CL im Verhältnis zum CPS. CPSC-Patienten zeigten eine um 50,1 Prozent reduzierte CL im Vergleich zu Patienten mit einem CPSA/B-Score. Außerdem war das Gewicht auf V. signifikant (linear, dOFV: -9,9). Ich wurde von 48,2 Prozent auf 41,8 Prozent und IIVv reduziert. von 85 Prozent auf 70 Prozent. Ergänzende Tabelle S1 zeigt alle endgültigen Parameterschätzungen dieses Modells.

Für Modell B war der MELD-Score als zusammengesetztes Maß für Leber- und Nierenfunktionsparameter eine signifikante Kovariate für die Clearance (Stärke, dOFV: -5,45). Ich wurde von 48,2 Prozent auf 37,9 Prozent reduziert. Ich wurde von 85 Prozent auf 69,1 Prozent mit Gewicht auf V reduziert. Die endgültigen Modellparameter sind in der Ergänzungstabelle S2 aufgeführt.

Für Modell C umfasste das endgültige Modell eGFR (linear, dOFV: {{0}},9) und Bilirubin zu (Leistung, dOFV: -13,5) auf CL und Gewicht (linear, dOFV :-10.1)auf Vc. Ich wurde von 48,2 Prozent auf 38,3 Prozent und IIVv. von 85 Prozent auf 72,4 Prozent reduziert. Reduzierte eGFR und höhere Bilirubinwerte korrespondierten in unterschiedlichem Maße mit einer niedrigeren CL. Vom minimalen bis zum maximalen eGFR- und Bilirubin-Wert betrug der CL-Bereich insgesamt 5,62-10,5 l/h bzw. 4,15-11,0 l/h. Ergänzende Tabelle S3 zeigt die endgültigen Modellparameterschätzungen dieses Modells. Sowohl die Diagramme zur Anpassungsgüte als auch die vorhersagekorrigierten visuellen Vorhersageprüfungen (pc-PVC) zeigten eine gute Gesamtanpassung (ergänzende Abbildungen S1 und S2). Die mittleren pc-PVC-Prognosen und -Beobachtungen lassen sich am besten in Modell A überlagern, und Modell B zeigte einen leichten Anstieg der Konfidenzintervalle beim 95. Perzentil.

Das statistisch am besten passende Modell war Modell C mit einem AIC von -952 und einer verbleibenden nicht erklärten Variabilität (RUV) von 12,4 Prozent im Vergleich zu Modell A: -913 und Modell B: -909. Dennoch konnte der MELD-Score als einzelne Kovariate auf Clearance (Modell B) den IIVcu am besten reduzieren (-10 Prozent) und damit im gleichen Maße wie Modell A, das zwei Kovariaten auf CL umfasste.

2.3. Monte-Carlo-Simulationen

Standard- (100 mg Aufsättigungsdosis (LD), 50 mg g12h Erhaltungsdosis (MD) und niedrig dosiertes Tigecyclin (100 mg LD, 25 mg alle 12 h MD) wurden simuliert (n =1000). Simulationsergebnisse wurden verwendet Untersuchen Sie Strategien zur Dosisanpassung und die Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (PTA). In unserer Studienpopulation betrugen die simulierten AUCss-Werte nach Standarddosierung unter Verwendung des am besten passenden Kovariatenmodells (Modell C) 12,4 mg·h/l ​​im Median (2,5 bis 97,5 Perzentil: 4,10-27,1 mg:h/L) und damit im Bereich der medianen Referenz-AUCs-Werte nach hochdosiertem Tigecyclin (100 mg q12h MD) bei nicht kritisch kranken Patienten (10,1 mg:h /L, 5,28-17,1 mg:h/L) (AUCss-yw in Abbildung 1), noch variabler, was auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hinweist, wenn Patienten mit CPSC die Standarddosis von 50 erhielten mg q12h zeigten sie eine um 44,4 Prozent erhöhte AUCss und eine um 117,5 Prozent erhöhte Steady-State-Cmin im Vergleich zu CPSA/B. Daher würden nur 33 Prozent der Patienten aufgrund einer Überexposition im AUCss-Referenzbereich liegen (Abbildung 1).

Abbildung 1. Simulierte AUCssin-Patienten mit Child-Pugh A/B und C und Standarddosis Tigecyclin (50 mg q12h MD) im Vergleich zur simulierten AUCss-yw-Referenz von hochdosiertem Tigecyclin (100 mg q12h MD) bei nicht kritisch Kranken Patienten.

Die Verwendung von CPSC zur Steuerung einer Dosisanpassung auf eine Erhaltungsdosis von 25 mg alle 12 h MD ergab die beste Übereinstimmung mit dem AUCss-Referenzbereich, sowohl in Bezug auf die Übereinstimmung der medianen AUCss als auch den Anteil der simulierten Patienten, die innerhalb des 2,5-fachen Bereichs liegen und 97,5. AUCss-Intervall (Abbildung 2). Für die Kovariaten MELD-Score, Bilirubin und eGFR wurden die optimalen Grenzwerte für eine Dosisreduktion bei größer oder gleich 30, größer oder gleich 10 mg/dL oder gefunden<30 ml/min,="">

Allerdings war die Übereinstimmung sowohl der medianen AUCss als auch des Anteils der Patienten, die innerhalb des „Referenz“-Bereichs lagen, erheblich geringer als bei der Verwendung von CPSC zur Steuerung der Dosisanpassung, und die eGFR schnitt am schlechtesten ab (Abbildung 2).

Abbildung 2. AUCs von dosisangepassten niedrig dosierten Tigecyclin-Gruppen (25 mg q12h MD) im Vergleich zu nicht angepassten Gruppen, die Tigecyclin in Standarddosis (50 mg q12h MD) in unserer Kohorte erhielten, verglichen mit dem 95-Prozent-Intervall von 100 mg q12h MD Tigecyclin von van Wart et al. bei Patienten außerhalb der Intensivstation ohne Leberfunktionsstörung (AUCss-VW, vertikale Linien). Optimale Grenzwerte für die Untersuchung der Dosisanpassung waren CPSC, Gesamtbilirubin größer oder gleich 10 mg/dL, MELD-Score größer als oder gleich 30 und eGFR kleiner oder gleich 30 ml/min 95-Prozent-Intervall der AUCss-Ansicht wird angezeigt.

2.4.Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 Prozent) Wahrscheinlichkeit, den Zielwert für cIAI (PTAGoy, AUCss/MHK größer als oder gleich 6,96[4) für Pathogene mit einer MIC kleiner als oder gleich 0,5 zu erreichen. Für das höhere SSI-Ziel (AUCss/MHK größer oder gleich 17,9[3]) wurde PTA90 Prozent für Krankheitserreger mit einer MHK kleiner oder gleich 0,25 erreicht (Abbildung 3). 2.5.Studienergebnis

In dieser Studie zeigten 8/39 Patienten (20 Prozent) eine klinische Heilung, 5/39 (13 Prozent) eine Zwischenheilung, und bei 26/39 (67 Prozent) Patienten wurde ein Versagen beobachtet. Zur Bewertung der klinischen Ergebnisse wurden in dieser Analyse Odds Ratios verwendet. Die stärkste Korrelation zwischen Therapieversagen wurde bei chronischer Lebererkrankung (OR: 14,2 CI95 Prozent: 8,89-24,3) beobachtet, gefolgt von Serum-Kreatinin (OR: 4,55, Cl95 Prozent: 3,34-6). 37), wobei die Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens mit steigendem Serumkreatinin zunahm. eGFR, berechnet nach der CKD-EPI-Formel, war weniger signifikant (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), verglichen mit nur Serum-Kreatinin.INR mit einem OR von 0,36 (KIg5 Prozent: 0,25-0,51), Bilirubin bis (OR:1,30, KI95 Prozent; 1,22-1,39) und MELD-Score (OR: 13, KI 95 Prozent: 1,16) waren signifikante Prädiktoren für den Tod. Weder CPSC, AUC24n von Tigecyclin noch der Erreger der Infektion oder andere Labordaten waren prädiktiv für Therapieversagen oder Tod.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 über der minimalen Hemmkonzentration (MIC). Bei Personen mit Bilirubin größer oder gleich 10 mg/dL, MELDscore größer als oder gleich 30 und eGFR kleiner oder gleich 30 ml/min wurde eine Dosisanpassung (25 mg alle 12 h MD) vorgenommen und verglichen zu nicht-angepassten (50 mg alle 12 h MD)-Gruppen sowie auf dem Child-Pugh-Score basierende Dosisanpassung. Eine horizontale gepunktete Linie bezeichnet 90 Prozent PTAg0 Prozent.

3. Diskussion

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen verschiedener Kovariaten auf die Tigecyclin-Exposition zu bewerten, um ihre potenzielle Verwendung als Prädiktoren für hohe und möglicherweise supratherapeutische AUC-Werte und ihre Fähigkeit, Dosisanpassungen bei schwerer Leberfunktionsstörung zu steuern, zu bewerten. Diese Patientenkohorte hatte sehr unterschiedliche AUC-Werte, aber die Ergebnisse stimmten mit früheren Erkenntnissen überein, dass CPSC in der Lage ist, eine Reduktion der Erhaltungsdosis von 50 mg auf 25 mg alle 12 Stunden zu führen.

Diese Studie rekrutierte eine sehr gefährdete Kohorte mit Tigecyclin-Behandlung, die bisher in der Literatur nicht gut dargestellt wurde. Die Patienten hatten unterschiedliche Stadien der akuten und chronischen Leberfunktionsstörung, veranschaulicht durch die stark reduzierte typische CL von 7,52 l/h in unserer Kohorte im Vergleich zu gesunden Probanden, anderen Intensivpatienten (z. B. 18,3 l/h[13], 22,1 l/h [ 15], 13,5 l/h [16]) und Nicht-Intensivpatienten (z. B. CL von 16,8 l/h[17] und 18,6 l/h[18]). Daher waren die simulierten AUCss-Werte bei Standarddosierung von Tigecyclin stark erhöht . Zweifellos ist eine sichere und wirksame Behandlung für diese Patienten unerlässlich. Die Dosisanpassung für hepatisch eliminierte Arzneimittel ist jedoch schwierig, da die hepatische Clearance nicht ausschließlich durch einen einzigen endogenen Marker bestimmt werden kann, wie z. B. die Kreatinin-Clearance als Surrogat für die renale Arzneimittelclearance [19]. schwere Leberfunktionsstörung mit CPSC lag bei 50,1 Prozent und damit im Einklang mit den Ergebnissen von Korth-Bradley et al. die eine CL-Reduktion von 50,6 Prozent fanden [20]. Daher bestätigen unsere Ergebnisse die These von Korth-Bradley et al. CPSC zu verwenden, um die Dosisanpassung zu steuern. Darüber hinaus identifizierte unsere Kovariatenanalyse Bilirubin, eGFR und MELD-Scores als Kovariaten von CL. Tigecyclin wird nicht ausschließlich metabolisiert, sondern im Wesentlichen biliär ausgeschieden, was die Korrelation von Bilirubin und MELD-Score mit der Tigecyclin-Clearance erklärt [21]. Darüber hinaus wurde der MELD-Score kürzlich zur Dosisanpassung bei kritisch kranken, leberdekompensierten Patienten vorgeschlagen, aber nicht direkt mit dem CPS verglichen [22]. Darüber hinaus war eGFR eine hochsignifikante Kovariate in unserer Studienpopulation. Die Nierenfunktion wird auch durch das Fortschreiten der Lebererkrankung beeinträchtigt [23], was diese starke Korrelation mit der Tigecyclin-Clearance erklären könnte. Korth-Bradley et al. beobachteten eine um 20 Prozent verringerte Tigecyclin-Clearance bei wirklich beeinträchtigten Probanden, aber es wurden keine Dosisänderungen empfohlen, da die renale Clearance nur 20 Prozent der Gesamtkörper-Clearance ausmacht [24]. Unsere Studienergebnisse stimmen mit diesen Erkenntnissen überein, dass eine starke eGFR-Reduktion kein Signal für eine Dosisanpassung ist. Daher schnitt CPS am besten ab, um die Tigecyclin-Exposition bei dosisangepassten (25 mg q12h MD) vs. nicht angepassten Patienten (50 mg q12h MD) auszugleichen, während eine Exposition aufrechterhalten wurde, die 100 mg q12h Tigecyclin entspricht, die bei nicht kritisch kranken Patienten beobachtet wurde [ 18]. Der CPS weist jedoch einige Einschränkungen für die Verwendung in der klinischen Praxis auf, da es sich um eine Zusammensetzung aus klinischen Variablen und subjektiv bestimmten Krankheitszuständen handelt [16,25]. Falls CPS nicht verfügbar ist, können Bilirubin- oder MELD-Scores als Alternativen für die Dosisanpassung dienen.

Die in dieser Studie evaluierten Dosisanpassungsalgorithmen zielten darauf ab, bei Patienten außerhalb der Intensivstation ein Expositionsprofil zu erreichen, das dem hochdosierten Tigecyclin (100 mg alle 12 Stunden täglich) entspricht, da mehrere Studien berichteten, dass das Standarddosisschema von 50 mg alle 12 Stunden täglich nicht ausreichend ist um einen zuverlässigen Behandlungserfolg zu erzielen 6,10,26-28]. Die aktuellen EUCAST MHK-Grenzwerte für anfällige Enterobacterales und Staphylococcus sind<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Die klinischen Daten zeigten, dass der MELD-Score und seine Komponenten (Bilirubin und SCR) das Überleben in unserem Kollektiv vorhersagen. Im Gegensatz dazu waren höhere AUC24- oder AUCmh-Werte nicht mit einer höheren Heilungsrate verbunden, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren wie die zugrunde liegende (Leber-)Erkrankung, Organfunktionsstörungen und Infektionen die Patientenergebnisse am meisten beeinflussten. Demnach brachten frühere Studien zur Anwendung von Tigecyclin bei kritisch kranken Patienten den Sequential Organ Failure Assessment Score (SOFA) mit klinischem Versagen in Verbindung [6,30]. Schließlich sind weitere Studien gerechtfertigt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Tigecyclin zu verbessern.

Diese Studie trägt wesentlich zum Verständnis der Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion bei. Als Stärke dieser Studie zeigten unsere Studienteilnehmer eine breite Streuung der Kovariatenwerte: Gut verteilte Kovariatenwerte sind für die Ableitung zuverlässiger Beziehungen von Patientenkovariaten mit PK-Parametern erforderlich. Es ist jedoch bekannt, dass die schrittweise Modellierung von Kovariaten Probleme mit Auswahlverzerrungen und multiplen Tests hat [31], was zu Unsicherheiten in den Schätzungen der Kovariatenparameter führt. Auch wenn diese Studie die größte im Kollektiv lebergeschädigter Patienten mit Tigecyclin-Monotherapie darstellt, wäre eine höhere Patientenzahl erforderlich, um die Genauigkeit der Schätzungen zu erhöhen und die Schlussfolgerungen weiter zu untermauern. Als weitere Einschränkung dieser Studie enthielt die Studiendokumentation keine Bewertung der Enzephalopathie, weshalb diese Variable bei der CPS-Berechnung vernachlässigt wurde. Mehrere Patienten wurden mechanisch beatmet, und daher ist die Beurteilung einer Enzephalopathie bei Patienten auf der Intensivstation mit Vorliegen einer von der Leber unabhängigen Komorbidität schwierig. Andererseits erwies sich die untersuchte Dosisanpassung mit CPS auch mit der damit verbundenen Unsicherheit als robuste Kovariate.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass Tigecyclin selbst Hepatotoxizität hervorrufen kann. Die in diese Studie eingeschlossenen Patienten zeigten jedoch eine vorbestehende Leberfunktionsstörung, bevor die Behandlung mit Tigecyclin begonnen wurde. Darüber hinaus ist die Häufigkeit von Tigecyclin-induzierter Hepatotoxizität gering, da vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasespiegel im Serum nur bei 2-5 Prozent der Patienten auftreten[32] und die Pharmakokinetik von Tigecyclin während des Therapieverlaufs stabil war. Daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass die beobachtete hohe Exposition gegenüber Tigecyclin in unserem Kollektiv eine Folge und nicht eine Ursache einer Leberfunktionsstörung ist.

4. Materialien und Methoden

4.1. Patienten und Studiendesign

Patienten der chirurgischen Intensivstation des Universitätsklinikums Charite, Berlin, Deutschland, wurden nach ethischer Genehmigung (EA4/022/13) rekrutiert. Teile der klinischen Rohdaten wurden bereits zuvor veröffentlicht [33], wurden aber weder für die Populations-PK-Modellierung noch für die Entwicklung von Dosisanpassungsalgorithmen verwendet. Die Studienkohorte umfasste erwachsene Patienten über 18 Jahre mit akuter Leberfunktionsstörung infolge einer Sepsis sowie Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung. Darüber hinaus wurden mit der Infektion assoziierte Krankheitserreger und klinische Ergebnisse dokumentiert. Die Heilung wurde definiert als die Auflösung oder signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der Indexinfektion, sodass keine zusätzlichen antimikrobiellen Mittel oder Interventionen erforderlich waren. Klinisches Versagen wurde definiert als Tod aufgrund einer Infektion vor dem Ende der Therapie, anhaltende oder wiederkehrende Infektion, die eine zusätzliche Intervention erforderte, oder Behandlung mit zusätzlichen antimikrobiellen Mitteln für anhaltende Infektionssymptome. Darüber hinaus wurde eine Zwischenheilung als Studiendaten definiert, die Todesfälle ohne Zusammenhang mit der Indexinfektion oder mildernde Umstände einschlossen, die eine Einstufung als Heilung oder Versagen ausschlossen.

Kurz gesagt, die Patienten erhielten eine Aufsättigungsdosis von 100 mg, verabreicht als 30-minütige Infusion, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50 mg alle 12 Stunden. Acht Patienten erhielten nach Einschätzung des behandelnden Arztes hochdosiertes Tigecyclin mit 100 mg q12h. Das medizinische Personal entnahm 0,3, 2, 5, 8 und 11,5 h nach der Infusion mindestens 36 h nach Beginn der Therapie. Die bioanalytische Quantifizierung der Tigecyclin-Plasmakonzentrationen wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [34]. Zu den klinischen Laborparametern gehörten neben den Patientenmerkmalen AST, ALT, GGT, SCR und eGFR gemäß der CKD-EPI-Formel [35], Albumin, Bilirubin to, Thrombozytenzahl und INR. AST und ALT dienten zur Berechnung des De-Ritis-Verhältnisses. Diese Studie wertete auch den MELD-Score sowie den Limax-Test aus, der durch die Phänotypisierung des CYP1A2-Stoffwechsels ein direktes Maß für die Stoffwechselkapazität der Leber liefert [36]. Des Weiteren wurden Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Aszitesstatus dokumentiert. Der CPS wurde mit den angegebenen Parametern Bilirubin, Albumin, INR und Aszites berechnet. Aszites wurde als kein, mild (Grad 1) und mäßig (Grad 2) eingestuft. Die Child-Pugh-Score-Berechnungen gingen aufgrund fehlender Daten davon aus, dass keine Enzephalopathie vorliegt. Darüber hinaus war keine Arzneimittelwechselwirkung von Tigecyclin vorhanden und der Flüssigkeitshaushalt wurde nicht berücksichtigt. Zur Bewertung des klinischen Ergebnisses berechnete diese Analyse mithilfe logistischer Regression Odds Ratios für alle Laborparameter der Leber, die AUCs von Tigecyclin und den Gram-Typ der Erreger.

4.2.Pharmametrische Analyse

4.2.1.Basismodell

Diese Studie verwendete das nichtlineare Mixed-Effects-Modellierungsprogramm NONMEM [ICON, Gaithersburg, MD, USA, Version 7.5), kontrolliert von PsN 5.0 (Universität Uppsala, Schweden), für die populationspharmakokinetische Analyse [37]. Die Populations-PK-Modelle wurden mit bedingter Schätzung erster Ordnung mit Interaktion (FOCE plus I) entwickelt. Während der Modellentwicklung wurden verschiedene Kompartimente und Restfehlermodelle (zusätzlich, proportional und kombiniert) getestet. Es wurde angenommen, dass die interindividuelle Variabilität logarithmisch normalverteilt ist, und sie wurde anhand aller pharmakokinetischen Parameter getestet, nämlich Tigecyclin CL, V. interkompartimentelle Clearance (Q) und peripheres Verteilungsvolumen (Vp). 4.2.2. Kovariatenanalyse

Eine explorative grafische Analyse in Kombination mit einer von der klinischen Relevanz geleiteten Kovariatenauswahl. Eine schrittweise Methode, basierend auf dem Log-Likelihood-Quotienten-Test (Vorwärtseinschluss: p-Wert<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 Prozent als weitere Angabe einer Kovariate, die für die Bewertung einer möglichen Dosisanpassung zu berücksichtigen ist.

4.2.3. Abschließende Modellbewertung

Wir haben Kandidatenmodelle nach grafischen und numerischen Kriterien bewertet (Anpassungsdiagramme, vorhersagekorrigierte visuelle Vorhersageprüfungen, Abfall des objektiven Funktionswerts und Unterschied im Akaike-Informationskriterium zwischen zwei konkurrierenden Modellen (niedrigerer AIC zeigt überlegenes Modell an)). Die Parameterunsicherheit wurde mit einer Log-Likelihood-Profiling-basierten Sampling-Importance-Resampling-Routine (LLP-SIR) bewertet, einer Technik zur Bewertung der Parameterunsicherheit in kleinen Datensätzen [38].

4.2.4.Simulationen

Monte-Carlo-Simulationen (n=1000) wurden verwendet, um Tigecyclin in niedriger (100 mg LD, 25 mg q12h MD) und Standarddosis (100 mg LD, 50 mg q12h MD) zu simulieren. Kovariaten wurden mit Ersetzungen von den Studienteilnehmern neu abgetastet, um potenzielle Korrelationen der Kovariaten in unserer Studienpopulation zu erkennen. Die in Frage kommenden Kovariatenmodelle wurden zur Dosisanpassung genutzt. Der Zielbereich für die Dosisanpassung wurde durch den AUC24h-Bereich(10,12,5,3-17,4(50., 2,5.-95. Perzentil) definiert. Dieser Bereich wurde durch die Simulation von hochdosiertem Tigecyclin erreicht(100 mg LD; 100 mg q12h MD) bei nicht kritisch kranken Patienten unter Verwendung veröffentlichter pharmakokinetischer Informationen aus der klinischen Studie von van Wart et al. [18] Wir haben uns entschieden, die Exposition nach hochdosiertem Tigecyclin anzustreben, da sie mit a günstigeres klinisches Ergebnis als die Standarddosis [6-9].

Darüber hinaus haben wir eine Analyse der Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (PTAoo Prozent) unter Verwendung des Anspruchsziels (PTA9o Prozent, Steady-State-AUC24h/MIc größer oder gleich 6,96[4]) und des höheren SSI-Ziels (Steady-State-AUC24h/ MIC größer oder gleich 17,9 [3]).

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Dosisreduktion bei schwerer Leberfunktionsstörung auf eine Erhaltungsdosis von 25 mg alle 12 Stunden die am besten geführte CPS war, die zu AUCss-Werten führte, die denen entsprechen, die bei Patienten außerhalb der Intensivstation gefunden wurden, die eine hochdosierte Tigecyclin-Dosis erhielten (100 mg alle 12 Stunden MD). was zuvor mit der Verbesserung des Ergebnisses zusammenhängt. Bilirubintot- und MELD-Scores könnten als Alternativen für die Dosisanpassung dienen, waren aber CPS unterlegen. Daher ist eine prospektive Bewertung der Tigecyclin-Dosierungsstrategie bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gerechtfertigt.