Toll-like-Rezeptor-Reaktion auf eine Hepatitis-B-Virusinfektion und Potenzial von TLR-Agonisten als Immunmodulatoren zur Behandlung chronischer Hepatitis B: Ein Überblick Teil 1

Abstrakt:

Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist nach wie vor ein großes globales Gesundheitsproblem. Die Immunpathologie der Krankheit, insbesondere das Zusammenspiel zwischen HBV und der angeborenen Immunität des Wirts, ist kaum bekannt. Darüber hinaus hat die inkonsistente Literatur zu HBV und der angeborenen Immunität des Wirts zu Kontroversen geführt. In jüngster Zeit gab es jedoch eine Zunahme der Zahl von Studien, die den Zusammenhang zwischen angeborenen Immunreaktionen, einschließlich Toll-like-Rezeptoren (TLRs), und einer chronischen HBV-Infektion hervorgehoben haben.

TLRs sind die wichtigsten Sensormoleküle, die pathogenassoziierte molekulare Muster erkennen und die Induktion von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen regulieren und so die adaptive Immunität formen. Die Unterdrückung der TLR-Reaktion wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) sowie in anderen Modellen, einschließlich Spitzmäusen, berichtet, was auf einen Zusammenhang der TLR-Reaktion mit der HBV-Chronizität hindeutet. Darüber hinaus wurde berichtet, dass TLR-Agonisten die angeborene Immunantwort des Wirts gegen eine HBV-Infektion verbessern, was das Potenzial dieser Agonisten als Immunmodulatoren zur Verbesserung der CHB-Behandlung unterstreicht. In dieser Studie diskutieren wir das aktuelle Verständnis der angeborenen Immunantworten des Wirts während einer HBV-Infektion, wobei wir uns insbesondere auf die TLR-Reaktion und TLR-Agonisten als Immunmodulatoren konzentrieren.

Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) kann das Immunsystem beeinträchtigen. Eine HBV-Infektion unterdrückt die Reaktion des Immunsystems auf das Virus, was zu einer chronischen Infektion führt.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist die Immunität unterdrückt. Dies ist auf den Angriff des Virus auf Immunzellen und die durch die Infektion verursachte Entzündungsreaktion zurückzuführen. Das Immunsystem des Patienten ist möglicherweise nicht in der Lage, effektiv auf das Virus zu reagieren, was dazu führt, dass das Virus im Körper verbleibt.

Im Hinblick auf die Behandlung können Immunmodifikatoren die Immunität der Patienten stärken und ihnen helfen, das Virus zu beseitigen. Allerdings können diese Medikamente auch ein überaktives Immunsystem hervorrufen, was zu Autoimmunerkrankungen führen kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es ein komplexes Zusammenspiel zwischen chronischer HBV-Infektion und Immunität gibt. Therapeutische Strategien zur Verlangsamung der Virusreplikation und zur Stärkung der Immunität sollten mit einer individuellen Behandlung kombiniert werden, um die beste therapeutische Wirkung zu erzielen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche hat die Wirkung, die Immunität deutlich zu verbessern. Fleischasche enthält verschiedene biologisch aktive Bestandteile, wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. Diese Inhaltsstoffe können Fleisch stimulieren. Verschiedene Arten von Zellen des Immunsystems steigern ihre Immunaktivität.

Klicken Sie auf die Vorteile von Cistanche Tubulosa

Schlüsselwörter:

Hepatitis B Virus; chronisch; Infektion; Toll-like-Rezeptor; TLR-Agonisten.

1. Einleitung

Die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), die chronische Hepatitis, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC) verursacht, bleibt trotz der Verfügbarkeit eines wirksamen vorbeugenden Impfstoffs gegen HBV ein großes globales Gesundheitsproblem [1,2]. Einer aktuellen Schätzung zufolge waren im Jahr 2019 296 Millionen Menschen von einer chronischen HBV-Infektion betroffen, bei jährlich 1,5 Millionen Neuinfektionen [3]. Die aktuelle Behandlung umfasst die Verabreichung von pegyliertem Interferon alpha (Peg-IFN-) und Nukleus(t)id-Analoga (NAs), darunter drei Nukleosidanaloga (Lamivudin, Entecavir und Telbivudin) und drei Nukleotidanaloga (Adefovir, Tenofovirdisoproxil und). Tenofoviralafenamid). Allerdings können diese Medikamente nur die HBV-Replikation unterdrücken; Sie können eine HBV-Infektion nicht beseitigen, vor allem aufgrund der Persistenz der kovalent geschlossenen zirkulären DNA (cccDNA) und/oder der integrierten HBV-DNA in Hepatozyten [4].

HBV ist ein umhülltes, zirkuläres und teilweise doppelsträngiges relaxiertes zirkuläres DNA-Virus (cDNA) [5]. HBV gehört zur Familie der Hepadnaviridae, die ein Genom von etwa 3,2 kb mit vier überlappenden offenen Leserahmen enthält, das sieben Proteine ​​kodiert, darunter Polymerase, Kern, Präkern, drei Hüll-/Oberflächenproteine ​​(groß, mittel und klein) und X-Protein [6–8]. Die Hüll- und Kernproteine ​​sind Strukturproteine, wohingegen X und Polymerase nichtstrukturelle Proteine ​​sind [8]. Natriumtaurocholat-Co-Transporting-Polypeptid (NTCP) wurde als Eintrittsrezeptor für HBV nachgewiesen [9] und die Wechselwirkung ist wirtsspezifisch [10]. Zwischen einem Virus und dem Immunsystem des Wirts kommt es zu einer komplexen Abfolge von Ereignissen, die den Ausgang einer Infektion bestimmen [11].

Ebenso hängt der Ausgang einer HBV-Infektion weitgehend von den Virus-Wirt-Interaktionen ab, wobei bei 95 Prozent der immunkompetenten Erwachsenen die Infektion ausgeheilt wird, bei über 90 Prozent der infizierten Neugeborenen dies jedoch fehlschlägt und sie eine chronische Infektion entwickeln [12,13]. ]. Eine chronische HBV-Infektion wird durch die kontinuierliche Expression des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) für mindestens 6 Monate nach der Erstinfektion nachgewiesen. Es liegen inkonsistente Daten zu HBV-Wirt-Interaktionen vor, insbesondere zu angeborenen Immunantworten. Beispielsweise das Fehlen einer angeborenen Immunantwort, einschließlich der Induktion von Interferonen (IFNs) und IFN-stimulierten Genen (ISGs), bei akuten HBV-infizierten Schimpansen [14], dem Waldmurmeltier-Modell der HBV-Infektion [15] und Patienten mit HBV-Infektion [ 16] hebt HBV als Stealth-Virus hervor. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass HBV für Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) unsichtbar bleibt [17], was an der Fähigkeit von HBV-Proteinen liegen könnte, das angeborene Immunsystem des Wirts zu hemmen oder zu umgehen [18–22]. Bemerkenswert ist, dass wir in unserer vorherigen Studie eine signifikante Unterdrückung des Interferon-Regulationsfaktors 7 (IRF-7) und ISG15 sowie keinen Anstieg der IFN-Produktion nach 1- oder 3-Tagen beobachteten Nach der Infektion im Spitzmausmodell [23], was auf die Hemmung der angeborenen Immunantwort in einem frühen Stadium der Infektion in diesem Modell hindeutet.

Allerdings ist es in der Regel schwierig, den genauen Zeitpunkt der Erstinfektion des Wirts zu bestimmen, was die Charakterisierung der frühen Stadien einer HBV-Infektion erschwert. Darüber hinaus bleiben die Unterschiede in der angeborenen Immunantwort, die möglicherweise auf Unterschiede im HBV-Genotyp, im Infektionsstadium oder in der Wirtsgenetik zurückzuführen sind, weitgehend undefiniert. Dennoch haben zahlreiche neuere Studien darauf hingewiesen, dass HBV durch PRRs, einschließlich Toll-like-Rezeptoren (TLRs), erkannt wird [24,25]. Die angeborene Immunantwort spielt als erste Linie der Immunabwehr gegen viele Virusinfektionen eine wichtige Rolle [26]. TLRs, ein Retinsäure-induzierbares Gen I (RIG-I)-ähnliche Rezeptoren (RLRs), Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen (NOD)-ähnliche Rezeptoren (NLRs) und C-Typ-Lektinrezeptoren spielen eine wesentliche Rolle bei der Erkennung eindringender Krankheitserreger , einschließlich Viren, und die Auslösung einer angeborenen Immunantwort. Dies führt zur Synthese von IFNs und Zytokinen über mehrere unterschiedliche Signalwege, wodurch Infektionen begrenzt und adaptive Immunantworten gefördert werden [27,28].

Obwohl die Rolle der adaptiven Immunität bei der Kontrolle der HBV-Infektion gut dokumentiert ist, muss die Rolle der angeborenen Immunität in dieser Hinsicht noch weitgehend erforscht werden [18]. Darüber hinaus müssen die Mechanismen hinter HBV-spezifischen Immunantworten [29] noch untersucht werden, was den Weg für die Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung chronischer HBV-Infektionen ebnen könnte. TLRs sind evolutionär konservierte Schlüsselmoleküle der angeborenen Immunität, die an der Früherkennung eindringender Mikroorganismen durch die Erkennung pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMPs) beteiligt sind [30–32]. TLRs sind Typ-I-Transmembranproteine, die drei Domänen enthalten: eine extrazelluläre Leucin-reiche Wiederholungsdomäne, die spezifische PAMPs erkennt, eine einzelne Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Toll-Interleukin-1-Rezeptordomäne, die für die nachgeschaltete Signaltransduktion erforderlich ist [33,34]. Die TLR-Signalübertragung ist an der Regulierung sowohl entzündungsfördernder als auch entzündungshemmender Zytokine beteiligt und verknüpft die frühe angeborene und adaptive Immunität [35]. Mehrere Studien haben auf den Zusammenhang der TLR-vermittelten Signalübertragung mit antiviralen Mechanismen und der Unterdrückung der HBV-Replikation [36,37] sowie auf die Unterdrückung der TLR-Reaktion mit der HBV-Persistenz [38] hingewiesen.

Daher könnte die Aktivierung der angeborenen Immunantwort durch TLR-Agonisten eine wichtige Rolle bei der Modulation des Ergebnisses einer chronischen HBV-Infektion spielen. Darüber hinaus sind TLRs wichtige auslösende Moleküle bei der Aktivierung der trainierten Immunität und können als Impfstoffadjuvantien verwendet werden [39–42]. In einer früheren Studie wurde über das Phänomen der trainierten Immunität bei Neugeborenen HBV-infizierter Mütter berichtet [43]. Daher könnte der Einsatz von TLR-Agonisten als HBV-spezifische Therapeutika/Impfstoffe untersucht werden, um die Immunantwort gegen chronische Infektionen zu verstärken. In dieser Studie haben wir unser aktuelles Verständnis der HBV-Wirt-Wechselwirkungen diskutiert, indem wir uns auf TLR-HBV-Wechselwirkungen bei chronischen Infektionen in menschlichen und tierischen Modellen konzentriert haben. Darüber hinaus haben wir uns auch mit dem immunmodulatorischen Potenzial von TLR-Agonisten zur Verbesserung der angeborenen Immunantwort des Wirts während einer chronischen HBV-Infektion befasst.

2. TLR-Reaktion auf eine HBV-Infektion

Obwohl die angeborene Immunantwort in der Frühphase einer HBV-Infektion als vernachlässigbar gilt, deuten immer mehr Studien darauf hin, dass eine HBV-Infektion die angeborene Immunantwort, einschließlich der TLR-Reaktion, moduliert [38]. HBV hat ein begrenztes Wirtsspektrum und infiziert auf natürliche Weise Menschen und Schimpansen sowie in gewissem Maße auch Spitzmäuse [44–46], was auch die frühe Untersuchung der Immunantwort einer HBV-Infektion einschränkt. In einer früheren Studie haben Isogawa et al. berichteten über die Induktion von IFN-/ in der Leber von HBV-transgenen Mäusen innerhalb von 24 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Injektion von TLR3-, 4-, 5-, 7- und 9-Agonisten, was die HBV-Replikation inhibierte [37], was auf die Anti-HBV-Rolle von hindeutet diese TLRs. Die TLR-vermittelte Kontrolle der HBV-Replikation mithilfe von TLR-Agonisten wurde auch in nicht-parenchymalen Leberzellen von Mäusen nachgewiesen [47].

In mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), die von Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) gewonnen wurden, wurde eine deutlich geringe Expression von TLR-Transkripten, einschließlich TLR1, 2, 4 und 6, beobachtet. Die Zellen zeigten auch eine beeinträchtigte Zytokinreaktion nach Stimulation mit TLR2- und TLR4-Agonisten, die mit dem Plasma-HBsAg-Spiegel der Patienten korrelierte [48], was auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen HBsAg und TLR-Signalisierung schließen lässt. Eine andere Studie zeigte, dass es nach der Stimulation mit Liganden für TLR2, TLR3 und TLR9 auf PBMCs von Kindern mit chronischer HBV-Infektion zu einem Anstieg der Produktion von IL-6, CCL3 und CXCL10 kam [49], was darauf hindeutet Induktion einer TLR-vermittelten Entzündungsreaktion.

Allerdings zeigten die PBMCs von Kindern mit CHB bei Stimulation mit Liganden für TLR2, TLR3 und TLR4 eine signifikant geringere IFN-Produktion als die von gesunden Kindern [49], was auf eine unterdrückte IFN-Reaktion schließen lässt. In PBMCs von Patienten mit CHB wurde im Vergleich zu denen gesunder Kontrollpersonen eine deutlich verringerte Expression von TLR-Signalmolekülen, einschließlich IRAK4, TRAF3 und IRF7, festgestellt [50], was auf eine beeinträchtigte Immunantwort bei chronischer HBV-Infektion hindeutet. Es wurde festgestellt, dass genetische Variationen im TLR3-Gen den Ausgang einer HBV-Infektion beeinflussen [51,52], was die Beteiligung von TLR3 unterstreicht. In PBMCs von Patienten mit CHB wurde im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine verminderte Expression von TLR7-mRNA und -Protein beobachtet. Bei Patienten mit CHB wurde jedoch eine verringerte TLR9-mRNA-Expression, aber ein erhöhter TLR9-Proteinspiegel beobachtet, der mit ihrer Serum-HBV-DNA korrelierte, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der TLR9-Proteinexpression und der HBV-Replikation schließen lässt [53]. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass die Expression von TLR9-mRNA und -Protein in PBMCs von Patienten mit CHB herunterreguliert ist [54], was den Zusammenhang von TLR9 mit einer HBV-Infektion unterstreicht.

In einer früheren Studie wurde über eine verringerte Produktion von IFN- durch pDCs bei Patienten mit CHB berichtet, was eine Reaktion auf Loxoribin, einen Liganden für TLR7, und CpG ODN, einen Liganden für TLR9, war [55]. Darüber hinaus wurde in mehreren Studien eine umgekehrte Korrelation zwischen der Anzahl der pDCs und der Expression von TLR9 in pDCs mit der Serum-HBV-Belastung berichtet [55,56], was auf die antivirale Rolle von TLR9 bei HBV-Infektionen schließen lässt. In einer früheren Studie wurde über die Unterdrückung der TLR9--induzierten IFN-Produktion durch plasmazytoide DCs berichtet, die von HBeAg-positiven Patienten mit CHB erhalten wurden [57]. Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie den prädiktiven Wert von pDCs und TLR9 bei HBeAg-positiven Patienten mit CHB; Nach der IFN-Behandlung waren die pDC-vermittelte Expression des Blutdendritischen Zellantigens 2 (BDCA-2) und die Expression des Immunglobulin-ähnlichen Transkripts 7 (ILT7) und der TLR9-mRNA in der Reaktionsgruppe im Vergleich zu der in der Gruppe signifikant erhöht Non-Responder-Gruppe [58].

Ähnlich wie bei Patienten mit CHB ergab die transkriptomische Analyse des Waldmurmeltiermodells von CHB auch eine begrenzte intrahepatische Typ-I-IFN-Reaktion [59]. Im Waldmurmeltier-Modell der chronischen Hepatitis wurde im Vergleich zu gesunden Tieren über einen unterdrückenden Trend der TLR-Expression in den Hepatozyten berichtet, was auf eine Beeinträchtigung der angeborenen Immunantwort bei chronischen Infektionen schließen lässt [60]. Eine aktuelle Studie wies jedoch auf die Rolle von TLR2 bei der Auflösung einer HBV-Infektion in einem Waldmurmeltier-Hepatitis-Modell hin [61]. In unserer vorherigen Studie fanden wir eine signifikante Unterdrückung der IFN-Reaktion 31 Wochen nach der Infektion im Spitzmausmodell [62], was möglicherweise zur Chronizität beigetragen hat.

Darüber hinaus wurde TLR3 nicht induziert und TLR9 unterdrückt [62]. Bemerkenswerterweise berichtete eine frühere Studie auch über eine verringerte Expression von TLR9 in peripheren CD14-Plus-Monozyten, die von Patienten mit CHB gesammelt wurden [63]. Obwohl der Mechanismus weiterhin unbekannt ist, wurde in einer früheren Studie berichtet, dass bei Patienten, die auf pegyliertes IFN ansprachen, und bei Patienten unter ETV-Behandlung eine Wiederherstellung der TLR9-Expression auftrat, was auf die Rolle von TLR9 bei der HBV-Hemmung schließen lässt [63]. In ähnlicher Weise zeigte eine frühere Studie eine Verringerung der TLR3-Expression in PBMCs und den Leberzellen von Patienten mit CHB im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, die durch IFN-Therapie wiederhergestellt wurde, was auf die Rolle von TLR3 bei der HBV-Hemmung schließen lässt [64]. TLR2 und 4 können die HBV-Replikation auf IFN-unabhängige Weise hemmen, indem sie die MAPK- und PI-3 K/Akt-Signalwege in Hepatozyten aktivieren [36]. Insbesondere zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie die Wahrnehmung von HBV und die Induktion einer Anti-HBV-Immunantwort durch TLR2-Signalisierung nach einer Infektion in primären menschlichen Hepatozyten (PHH) [25], einem verifizierten In-vitro-Modell einer HBV-Infektion [65]. Bei chronischen HBV-Infektionen wurde eine unterdrückte Expression von TLR2 beobachtet [66,67], mit einer deutlich verringerten Expression der TNF- und IL-6-Produktion [66].

Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie die Assoziation von TLR2 bei der Regulierung der T-Helfer-17-(Th17)-Zellantwort bei HBV-Infektionen [68]. Mithilfe des HBV-Mausmodells haben andere neuere Studien die Rolle der TLR-Signalübertragung bei der Verstärkung HBV-spezifischer CD8-plus-T-Zell-Reaktionen gezeigt, die die Infektion kontrollieren [25,69]. Eine andere Studie berichtete über eine verringerte Expression von TLR7 in HBV-replizierenden HepG2.2.15-Zellen und den Leberbiopsieproben von Patienten mit CHB; Es wurde ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der HBV-DNA-Last und der TLR7-Expression in Biopsieproben beobachtet [70], was die antivirale Rolle von TLR7 bei HBV-Infektionen unterstreicht, was durch die Unterdrückung der HBV-Replikation in HepG2.2.15-Zellen durch den TLR7-Agonisten R837 weiter bestätigt wurde [ 70]. Bei HBV-transgenen Mäusen wurde gezeigt, dass gesättigte Fettsäuren (SFAs), potenzielle Liganden für TLR4, die TLR4-Signalübertragung beschleunigen, was die HBV-Replikation bei CHB-Infektionen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung hemmte [71], was auf eine antivirale Rolle von TLR4 schließen lässt HBV-Infektion. Die Rolle der angeborenen Immunantwort bei der Hemmung der HBV-Replikation wurde auch in einem hydrodynamischen HBV-Mausmodell gezeigt, bei dem eine intraperitoneale Inokulation des STING-Agonisten 5,6-Dimethylxanthenon-4-essigsäure (DMXAA) induziert wurde Typ-I-IFNs, die HBV-DNA-Replikationszwischenprodukte in der Mausleber reduzierten [72].

In Maushepatozyten, die die HBV-Replikation unterstützen, reduzierte die Aktivierung von STING mit entweder cGAMP oder STING-Agonisten die virale DNA in einer von STING und Janus-Kinase-1-abhängigen Weise signifikant [73]. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass die angeborene Immunität eine bedeutende Rolle bei der Hemmung der HBV-Replikation spielt; Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen zu untersuchen. Die Interaktion von TLRs in verschiedenen Modellen der HBV-Infektion ist in Abbildung 1 (Abbildung 1A–F) dargestellt, was auf die entscheidende Rolle der TLR-Reaktion bei der Hemmung der HBV-Infektion schließen lässt. In diesem Zusammenhang haben wir auch die Assoziation von TLRs mit anderen Molekülen, einschließlich IRAK4, TRAF3 und IRF7, bei der Induktion von IL-6, CCL3 und CXCL10 gezeigt [36,49,74] (Abbildung 1G). Daher ist ein ordnungsgemäßes Verständnis der TLR-Reaktionen bei einer HBV-Infektion von entscheidender Bedeutung für erfolgreiche therapeutische oder präventive Interventionen. Darüber hinaus wird im späteren Teil der Studie das Potenzial von TLR-Agonisten, insbesondere Agonisten für TLR7, 8 und 9, in mehreren klinischen Studien untersucht, die als Immunmodulatoren zur Verstärkung der Immunantwort des Wirts vielversprechend erscheinen [74].

Abbildung 1. Ein Überblick über die TLR-Reaktion in verschiedenen Modellen einer HBV-Infektion. (A) Unterdrückung von TLRs und ihren Adapterkomponenten bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion. (B) Wiederherstellung und Anti-HBV-Reaktion von TLRs bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nach Peg-IFN- oder ETV-Therapie. (C) Induktion von TLR-Reaktionen durch Verwendung von TLR-Agonisten und Hemmung der HBV-Replikation in HBV-transgenen Mäusen. (D) Hemmung von HBV durch TLR2 und nachgeschaltete Signalkomponenten in HBV-infizierten primären menschlichen Hepatozyten (PHH). (E) Anti-HBV-Reaktion von TLR2 und TLR3 nach Verwendung von TLR1/2- und TLR3-Agonisten bei HBV-infiziertem PHH. (F) Unterdrückung der TLR9-Expression und des Downstream-Zytokins während einer chronischen HBV-Infektion im Spitzmausmodell. (G) Cartoon, der die Beziehung von TLRs mit anderen Signalmolekülen, einschließlich IRAK4, TRAF3 und IRF7, bei der Induktion von IL-6, TNF-, CCL3 und CXCL10 zeigt. Bei Aktivierung von TLRs durch entsprechende TLR-Liganden entstehen Adaptermoleküle Abbildung 1.

Ein Überblick über die TLR-Reaktion in verschiedenen Modellen der HBV-Infektion. (A) Unterdrückung von TLRs und ihren Adapterkomponenten bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion. (B) Wiederherstellung und Anti-HBV-Reaktion von TLRs bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nach Peg-IFN- oder ETV-Therapie. (C) Induktion von TLR-Reaktionen durch Verwendung von TLR-Agonisten und Hemmung der HBV-Replikation in HBV-transgenen Mäusen. (D) Hemmung von HBV durch TLR2 und nachgeschaltete Signalkomponenten in HBV-infizierten primären menschlichen Hepatozyten (PHH). (E) Anti-HBV-Reaktion von TLR2 und TLR3 nach Verwendung von TLR1/2- und TLR3-Agonisten bei HBV-infiziertem PHH. (F) Unterdrückung der TLR9-Expression und des Downstream-Zytokins während einer chronischen HBV-Infektion im Spitzmausmodell. (G) Cartoon, der die Beziehung von TLRs mit anderen Signalmolekülen, einschließlich IRAK4, TRAF3 und IRF7, bei der Induktion von IL-6, TNF-, CCL3 und CXCL10 zeigt. Bei der Aktivierung von TLRs durch entsprechende TLR-Liganden werden Adaptermoleküle rekrutiert und über nachgeschaltete Signalwege werden proinflammatorische Zytokine, Chemokine, IFNs und ISGs aktiviert und produziert.

For more information:1950477648nn@gmail.com