Forschungsfortschritte bei der Untersuchung von Extrakten aus der traditionellen chinesischen Kräutermedizin, die die Ferroptose regulieren und so die Symptome der Alzheimer-Krankheit verbessern

Abstrakt: Alzheimer-Krankheit (AD)ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung bei älteren Menschen. Die typische klinische Manifestation ist eine fortschreitende Gedächtnisstörung. Ferroptose, die sich in den letzten Jahren zu einer neuen Forschungsrichtung zum biologischen Mechanismus der Alzheimer-Krankheit entwickelt hat, befasst sich hauptsächlich mit Studien zum eisenabhängigen programmierten Zelltod. Zahlreiche Belege haben gezeigt, dass AD eng mit der Ferroptose im Gehirn zusammenhängt. Der genaue Mechanismus der Rolle, die Ferroptose bei AD gespielt hat, ist jedoch noch unklar. Eines der beliebtesten Forschungsergebnisse weist darauf hin, dass AD durch Störungen des Eisenstoffwechsels, der Lipidperoxidation und des Aminosäurestoffwechsels induziert werden könnte, wodurch die Ablagerung von Eisenionen im Gehirn beeinträchtigt wird. Bisher wurden einige wirksame chemische Bestandteile traditioneller chinesischer Kräuter als Heilmittel gegen AD eingehend untersucht, wie z. B. Rhodiola rosea, Polygalaroot, Ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos usw. Diese traditionellen chinesischen Kräuter haben bemerkenswerte Wirkungen bei der Behandlung von AD gezeigt gezielte Ferroptose. In diesem Zusammenhang geht dieser Aufsatz systematisch auf den Eisenstoffwechsel im Gehirn und die Merkmale der Ferroptose ein und konzentriert sich auf den Stoffwechselregulationsmechanismus der Ferroptose. In der Zwischenzeit wird in dieser Übersicht auch der Zusammenhang zwischen Ferroptose und AD erörtert. Darüber hinaus werden die wirksamen Zusammensetzungen traditioneller chinesischer Kräuter aufgeführt, die AD verbessern könnenHemmung der Ferroptose, um Referenzinformationen für die zukünftige Entwicklung und Forschung von Hemmstoffen zur Verfügung zu stellen.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit;Traditionelle chinesische Drogen;Ferroptose;Wirkmechanismus;Rezension

HOCHWERTIGE CISTANCHE HERBA FÜRALZHEIMER-KRANKHEIT (AD)BEHANDLUNG

Alzheimer-Krankheit (AD)ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung bei älteren Menschen, deren typische klinische Manifestation eine fortschreitende Gedächtnisstörung ist. Im Jahr 1906 berichtete der deutsche Gelehrte Alois Alzheimer erstmals über den Fall einer älteren Patientin mit chronisch fortschreitender Demenz. Nach dem Tod ergab eine Autopsie pathologische Veränderungen des Gehirns wie Hirnatrophie, neurofibrilläre Tangles (NFTs) und senile Plaques (SP) [1]. Die neueste epidemiologische Untersuchung zeigt, dass es in China etwa 15,07 Millionen Demenzpatienten über 60 Jahre gibt, darunter 9,83 Millionen AD-Patienten [2]. Schätzungen zufolge wird sich die weltweite Prävalenz von Demenz bis 2050 verdoppeln [3]. Die beiden wichtigsten pathologischen Merkmale von AD sind extrazelluläre SP, die sich auf Amyloidprotein (A) konzentrieren, und intrazelluläre NFTs, die aus hochphosphoryliertem Mikrotubuli-assoziiertem Protein (Tau) bestehen. Da es keine eindeutige Schlussfolgerung über die genaue Ursache und den spezifischen Verlaufsmechanismus von AD gibt, konzentrieren sich die meisten klinischen Studien auf A- und Tau-Proteine, die aktuellen Forschungsergebnisse sind jedoch nicht ideal. Daher ist es notwendig, weitere neue Richtungen zu erforschen, um den möglichen Mechanismus von AD vollständig zu klären.

Eisenansammlungauslösen kannFerroptose, ein neu entdecktesEisenabhängiger programmierter Zelltod, die sich morphologisch, biochemisch und genetisch von Apoptose, verschiedenen Formen der Nekrose und Autophagie unterscheidet. Sie äußert sich hauptsächlich in einem verringerten Zellvolumen und einer erhöhten mitochondrialen Membrandichte, wobei die typischen Merkmale von Nekrose und Apoptose fehlen [4]. Verwandte experimentelle Studien haben gezeigt, dass eine langfristige Exposition gegenüber hochdosiertem Eisen die Eisenhomöostase und -verteilung beeinträchtigen, oxidativen Stress erhöhen, mitochondriale Dysfunktion und oxidative DNA-Schäden verschlimmern und einen neuronalen Verlust induzieren kann, wodurch das Risiko für AD erhöht wird [5]. Darüber hinaus haben einige Studien ergeben, dass Ferroptose-verwandte Proteine ​​im Hippocampusgewebe von AD-Mäusen stärker exprimiert werden [6], wie z. B. Glutathionperoxidase 4 (GPX4), Solute Carrier Family 7 Member 11 (SLC7A11) und Acetyl-CoA-Synthetase Long -Kettenfamilie 4 (ACSL4) und Phosphatidylethanolamin-Bindungsprotein 1 (PEBP1). Die oben genannten Beweise deuten in gewissem Maße darauf hin, dass Ferroptose an der Pathogenese von AD beteiligt ist. In den letzten Jahren wurden nach und nach auch neuroprotektive Medikamente entwickelt, die auf den Ferroptose-Weg zur Regulierung von AD abzielen, insbesondere die Forschung zu natürlichen Wirkstoffen in der traditionellen chinesischen Medizin zur Regulierung der Ferroptose bei AD. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den Forschungsfortschritt zum Ferroptose-Mechanismus bei AD und zu den natürlichen Inhaltsstoffen der traditionellen chinesischen Medizin, die die Ferroptose regulieren, um Hilfe für die zukünftige Arzneimittelforschung und -entwicklung zu bieten, die auf den Ferroptose-Prozess abzielen.

HOCHWERTIGE CISTANCHE HERBA FÜRALZHEIMER-KRANKHEIT (AD)BEHANDLUNG

1 Literaturrecherchestrategie

Die Datenbanken PubMed und CNKI wurden per Computer durchsucht, und die Suchzeit wurde von Januar 2018 bis Juni 2024 festgelegt. Zu den chinesischen Suchbegriffen gehörten „Eisenhomöostase“, „Ferroptose“, „Eisenstoffwechsel“, „Eisenüberladung“ und „Alzheimer-Krankheit“. ", und die englischen Suchbegriffe umfassten „Eisenhomöostase“, „Eisentod“, „Eisenstoffwechsel“, „Eisenüberladung“ und „Alzheimer-Krankheit“.

Einschlusskriterien: Literatur zum Zusammenhang und Wirkungsmechanismus zwischen Eisenhomöostase, Ferroptose, Eisenstoffwechsel, Eisenüberladung usw. und der Alzheimer-Krankheit. Ausschlusskriterien: Literatur, die keinen Bezug zum Thema dieses Artikels hat, unveröffentlicht ist und der Originaltext nicht erhältlich ist.

2 Eisen und sein Stoffwechsel in Gehirnzellen

Das am häufigsten vorkommende Übergangsmetall im Gehirn ist Eisen, das in verschiedenen zellulären Prozessen weit verbreitet ist (7), beispielsweise in der Mitochondrienfunktion, der neuronalen Myelinisierung sowie der Synthese und dem Metabolismus von Neurotransmittern. Daher muss der Eisenstoffwechsel streng reguliert werden. Sowohl Eisenmangel als auch Eisenüberladung können zu einer Funktionsstörung des Gehirns führen [8]. Beispielsweise kann ein Eisenmangel im Gehirn bei Säuglingen und Kleinkindern zu geistiger Behinderung und psychomotorischen Störungen führen. Wenn sich im alternden Gehirn übermäßig viel Eisen ablagert, steht dies in engem Zusammenhang mit dem Auftreten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen, darunter AD. Die Eisenhomöostase auf zellulärer Ebene hängt nicht nur von der physiologischen Expression von Eisenabsorptionsproteinen (Einstromproteinen) auf der Membran ab, sondern auch von der physiologischen Expression von Eisenfreisetzungsproteinen (Ausflussproteinen) auf der Membran. Zahlreiche frühere Studien haben gezeigt, dass Endothelzellen der Blut-Liquor-Schranke (BBB) ​​die regulatorischen Stellen für die Eisenabsorption im Gehirn sind. Die Eisenabsorption im Gehirn umfasst Transferrin/Transferrinrezeptor (Tf/TfR1), die schwere Ferritinkette (FTH1), den Lactoferrin-Lactoferrinrezeptor (Lf/LfR) und das sekretorische p97-Glycosylphosphatidylinositol (GPI) verankerte p97 (sP97/GPI- P97)-Pfade [9].

Das Vorhandensein von TfR1 und dem bivalenten Metallionentransporter 1 (DMT1) auf den Membranen von Neuronen, Oligodendrozyten, Mikroglia und Astrozyten weist auf deren Fähigkeit hin, transferringebundenes Eisen (Tf-Fe) oder nicht transferringebundenes Eisen (NTBI) aufzunehmen. über die TfR1/DMT1- oder DMT1-Wege, gefolgt von einer Eisenfreisetzung, die durch die Ferroportin 1 (Fpn1)/Ceruloplasmin (CP)- und/oder Fpn1/Heparin (Heph)-Wege vermittelt wird [10]. Eisenfehlregulation ist ein wichtiger Prozess bei AD, und Ferroptose ist ein neuer Mechanismus, der Eisenfehlregulation im Gehirn mit neuronalem Tod in Verbindung bringt.

3 Ferroptose und ihr Stoffwechselmechanismus

3.1 Ferroptose

Ferroptose ist ein regulierter Zelltodmodus, der eisenabhängig ist und durch Lipidperoxidation angetrieben wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass das Gehirngewebe von AD-Patienten häufig pathologische Veränderungen aufweist, die mit Ferroptose vereinbar sind [11]. Gleichzeitig können im Gehirngewebe menschlicher AD-Patienten erhöhte Ferritin- und Eisenwerte beobachtet werden [12]. Darüber hinaus korreliert der Gesamteisenspiegel in postmortalen menschlichen Hirngewebeproben positiv mit der Rate des kognitiven Rückgangs nach der AD-Diagnose [13]. Diese beweisen voll und ganz, dass ein enger Zusammenhang zwischen Ferroptose und AD besteht. Zu den typischen Merkmalen der Ferroptose gehören spezifische Veränderungen der Zellmorphologie (Kondensation der Mitochondrien, Verschwinden von Cristae, erhöhte Doppelmembrandichte), eisenabhängige Aggregation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Lipidperoxide, Verlust von Glutathion (GSH), Inaktivierung von GPX4 und einen einzigartigen Satz regulatorischer Gene [14].

3.2 Stoffwechselmechanismus der Ferroptose

Da der metabolische Regulationsmechanismus der Ferroptose im In- und Ausland relativ komplex ist und viele Aspekte noch unklar sind, wird im Folgenden die mögliche Beteiligung der Ferroptose am AD-Prozess hauptsächlich unter drei Gesichtspunkten beschrieben: Störung des Eisenstoffwechsels, Lipidperoxidation und Aminosäurestoffwechsel .

3.2.1 Störung des Eisenstoffwechsels: Die Aufrechterhaltung der Eisenhomöostase erfordert die normale Funktion des Eisenstoffwechsels, einschließlich der Aufnahme, Speicherung, Nutzung und Ausscheidung von Eisen. Eine Eisenfehlregulation ist eines der Kennzeichen der Ferroptose. Verwandte Studien haben gezeigt, dass eine Eisenüberladung in vivo und in vitro während pathologischer Prozesse direkt Ferroptose auslösen kann [15]. Ein zunehmender Ferritinabbau oder eine Hemmung der Ferritinexpression führt zu einer Vergrößerung des intrazellulären Eisenpools (LIP) und einer erhöhten Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Ferroptose. Beispielsweise sind die Expressionsniveaus von Hepcidin und Ferroportin im Hippocampus von AD-Gehirnen deutlich reduziert [16]. Darüber hinaus kann eine geringe Expression des mit der Nedd4-Familie interagierenden Proteins 1 (Ndfip1) an der Pathogenese von AD beteiligt sein, indem sie den Abbau von DMT1 verringert und die Eisenakkumulation erhöht [17]. Der mit dem Kernfaktor E2-verwandte Faktor 2 (NRF2) reguliert die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Ferroptose, indem er die Expression des Transferrinrezeptors 1 hemmt und so den Eisenstoffwechsel beeinflusst [18]. Eine Studie zeigte, dass Eisen das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann, indem es mikrogliale Ferroptose und neuronalen Tod induziert [19]. Die Eisenaggregation wird nicht nur durch Tau-Phosphorylierung vermittelt, sondern auch durch den Übergang von Eisen zwischen zweiwertigen und dreiwertigen Zuständen. Hyperphosphoryliertes Tau aggregiert mit dreiwertigen Eisenionen zu unlöslichen Substanzen, was zur Bildung von NFTs in AD-Gehirnen führt [20]. Darüber hinaus führt die Störung des Eisenstoffwechsels zu einem abnormalen Anstieg des intrazellulären instabilen Eisens, das dann die Fenton-Reaktion und die Haber-Weiss-Reaktion auslöst, freie Radikale produziert und die Ferroptose aktiviert [21]. Kurz gesagt, eine erhöhte Eisenabsorption oder eine verminderte Eisenspeicherung wirkt sich auf die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Ferroptose aus. 3.2.2 Lipidperoxidation: Die Ansammlung großer Mengen an Lipidperoxiden bis zu einem tödlichen Niveau ist ein weiteres Merkmal der Ferroptose. Metaboliten der Lipidperoxidation zeigen eine Co-Lokalisierung mit Amyloid-Plaques und korrelieren stark mit dem Fortschreiten der AD [22].

Bei der AD-Pathologie wurden eine Anreicherung von Lipid-ROS und ein verringerter kortikaler GSH-Gehalt beobachtet [23]. Die Ansammlung von Lipidperoxid ist der Kern der Ferroptose. Lipid-Metabolomik zeigt, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Arachidonsäure (AA) und Adrensäure (AdA) im Prozess der Ferroptose die anfälligsten Lipide für Oxidationsreaktionen sind und leicht durch drei Synthasen reguliert werden können: ACSL4, Lysophosphatidyltransferase 3 (LPCAT3) und Lipoxygenase (LOX). Bei der Lipidperoxidation werden Arachidonsäure-CoA und Adrenoyl-CoA katalysiert, und schließlich entsteht AA/AdA-PE-OOH unter der Katalyse von LOX, oder es entstehen durch Zersetzung toxische Sekundärprodukte wie 4-Hydroxy -2-Nonenal (4-HNE) oder Malondialdehyd (MDA). Die kontinuierliche Oxidationsreaktion verursacht irreversible Schäden an der Struktur und Funktion der Zellmembran und der Plasmamembran, was zur Bildung von Poren auf der Zellmembran führt und dann die Ferroptose von Neuronen auslöst, was zu einer Schädigung des Nervensystems führt [17]. Experimente haben gezeigt, dass das Ausschalten oder Hemmen der oben genannten drei Synthasen das Auftreten und die Entwicklung von Ferroptose hemmen kann [24-26].

3.2.3 Aminosäurestoffwechsel: Der Aminosäurestoffwechsel spielt eine wichtige Rolle bei der Ferroptose. Die beiden Hauptakteure, die die Ferroptose beeinflussen, sind der Cystin/Glutamat-Antiporter (System Xc-) und GPX4. Die Familie der gelösten Stofftransporter SLC7A11 ist ein unverzichtbarer Bestandteil des Systems Xc-.

GPX4 ist ein wichtiges Ziel für die Auslösung der Ferroptose und ein zentrales Enzym im antioxidativen GSH-System [27]. Der Abbau von zellulärem GSH und die Inaktivierung von GPX4 vermitteln LPO, sind an der Ferroptose beteiligt und können als Schlüsselregulator der Ferroptose dienen [28]. Studien haben gezeigt, dass der GSH-Spiegel im Hippocampus und im Frontalcortex ein Biomarker für die Vorhersage von AD werden könnte [13]. Darüber hinaus wurde in verwandten Experimenten beobachtet, dass die Expression von GPX4 und SLC7A11, Schlüsselfaktoren der Ferroptose, bei AD-Ratten verringert und der TfR-Spiegel erhöht war, was nach der Fer-1-Behandlung verbessert wurde [29], was darauf hinweist dass die Aufrechterhaltung normaler GSH-Spiegel und der GPX4-Funktion in Zellen das Auftreten von Ferroptose hemmen kann. Ferroptose kann durch bestimmte kleine Moleküle induziert werden, darunter Erastin und RSL3, insbesondere RSL3, die die GPX4-Aktivität direkt hemmen können, während Erastin indirekt die Biosynthese von GSH und GPX4 durch Hemmung des Xc-Systems reduziert [17]. Unabhängig davon, ob es sich um eine indirekte oder direkte Hemmung von GPX4 handelt, führt dies zu einer unzureichenden Fähigkeit, Lipidperoxide zu beseitigen, zu einer Ansammlung von Lipidperoxiden in den Zellen und zur Auslösung von Ferroptose.