Verlauf der Seroprävalenz und neutralisierenden Aktivität von Antikörpern gegen SARS-CoV-2 in der Südschweiz zwischen Juli 2020 und Juli 2021: Eine laufende, prospektive bevölkerungsbasierte Kohortenstudie

Abstrakt:

Ziele: Die COVID{0}}-Pandemie dauert an und Beweise für die durch Infektionen und Impfstoffe verursachte Immunität sind von entscheidender Bedeutung. Wir haben die COVID-19-Immunität und die neutralisierende Antikörperreaktion auf Virusvarianten in allen Altersgruppen der Schweizer Bevölkerung untersucht. Studiendesign: Wir haben eine Kohortenstudie mit repräsentativen Wohngemeinschaften im Alter von fünf Jahren oder älter in der Südschweiz (Gesamtbevölkerung 353.343) durchgeführt und im November 2020 (nur bei Erwachsenen, N=646) ​​Blutproben entnommen –Dezember 2020 (N=1457) und Juni–Juli 2021 (N=885). Methoden: Wir verwendeten einen zuvor validierten Luminex-Assay zur Messung von Antikörpern, die auf die Spike- (S) und Nukleokapsid- (N) Proteine ​​des Virus abzielen, sowie einen zellfreien Neutralisationsassay mit hohem Durchsatz, der für mehrere Spike-Proteinvarianten optimiert ist. Wir haben die Seroprävalenz mit einem Bayes'schen logistischen Regressionsmodell berechnet, das die soziodemografische Struktur der Bevölkerung und die Testleistung berücksichtigt, und wir haben die neutralisierende Aktivität zwischen geimpften und genesenen Teilnehmern über verschiedene Virusvarianten hinweg verglichen.

Ergebnisse: Die Gesamtseroprävalenz betrug im Juli 2020 7,8 Prozent (95-Prozent-KI: 5,4–10,4) und im Dezember 2020 20,2 Prozent (16,4–24,4). Bis Juli 2021 stieg die Gesamtseroprävalenz erheblich auf 72,5 Prozent (69,1–76,4), mit den höchsten Schätzungen von 95,6 Prozent (92,8–97,8) bei älteren Erwachsenen, die durch die Impfung bis zu 10,3 mehr Antikörper entwickelten als nach der Infektion, verglichen mit 3,7-mal mehr bei Erwachsenen. Die neutralisierende Aktivität war bei allen Virusvarianten bei impfstoffinduzierten Antikörpern signifikant höher als bei infektionsinduzierten (alle p-Werte < 0,037). Schlussfolgerungen: Die Impfung trug hauptsächlich zur Verringerung immunnaiver Personen bei, insbesondere in den älteren Altersgruppen. Unsere Erkenntnisse über die größere neutralisierende Aktivität von impfstoffinduzierten Antikörpern im Vergleich zu infektionsinduzierten Antikörpern sind für zukünftige Impfkampagnen äußerst aufschlussreich.

Serumpositiv bedeutet, dass der Körper einen bestimmten spezifischen Antikörper enthält, der im Allgemeinen eine Stressreaktion auf einen bestimmten Krankheitserreger (wie Bakterien, Viren usw.) darstellt. Seropositivität kann darauf hinweisen, dass der Körper dem Erreger ausgesetzt war oder gegen ihn geimpft wurde. Immunität ist die Fähigkeit des Körpers, der Invasion, Infektion und Vermehrung von Krankheitserregern zu widerstehen. Das Immunsystem kann Krankheitserreger im Körper beseitigen und auch abnormale Zellen (z. B. Krebszellen) identifizieren und beseitigen. Daher besteht ein gewisser Zusammenhang zwischen Seropositivität und Immunität. Serumpositivität bedeutet lediglich, dass Sie Krankheitserregern ausgesetzt waren oder geimpft wurden, und kann nicht die Stärke der Immunität darstellen. Fähigkeit zur Invasion. Die Aufrechterhaltung einer guten Immunität kann dem Körper helfen, Krankheitserregern besser zu widerstehen und das Auftreten von Krankheiten zu verhindern. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität stärken. Cistanche ist reich an verschiedenen antioxidativen Substanzen wie Vitamin C, Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren. Verbessern Sie die Widerstandskraft des Immunsystems.

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Schlüsselwörter:

COVID-19; Antikörper; Impfung; Kohortenstudie; Seroprävalenz; erworbene Immunität.

1. Einleitung

Nach den ersten Fällen von COVID-19, die im Dezember 2019 in China festgestellt wurden, begann sich das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rasch weltweit auszubreiten. Am 11. März 2020 erklärte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den COVID{7}-Ausbruch zur Pandemie [1], und bis heute gab es weltweit mehr als 755.385.709 bestätigte Fälle und 6.833.388 Todesfälle (10. Februar 2023, [ 2]). Im Frühjahr 2020 forderte die WHO anstelle der Überwachung bestätigter Fälle regionale und nationale Serosurveys, um das Ausmaß der COVID-19-Infektion in der Allgemeinbevölkerung abzuschätzen [3].

Weltweit wurden mehrere Serosurveys durchgeführt, um den Anteil der Bevölkerung mit Antikörpern gegen SARS-CoV-2 zu ermitteln. Deutliche Design-, Durchführungs- und Qualitätsunterschiede zwischen den Studien schränken die Vergleichbarkeit ein und können zur Heterogenität der Ergebnisse beitragen und deren Konsolidierung verhindern [4–12]. Darüber hinaus weisen veröffentlichte Serosurveys eine Reihe von Designeinschränkungen und methodischen Nachteilen auf. Beispielsweise wurden Daten nur selten im Längsschnitt während eines Pandemieausbruchs erfasst, sowohl vor als auch nach dem Start der Impfkampagne [13–18]. Darüber hinaus konzentrierten sich mehrere Studien auf bestimmte Teilpopulationen (z. B. medizinisches Personal [19,20], Kinder [21,22] oder Blutspender [23]).

Zahlreiche Beweise deuten darauf hin, dass die Impfung wesentlich zur erhöhten Seropositivität und hohen neutralisierenden Aktivität von SARS-CoV-2-Antikörpern in der Allgemeinbevölkerung beigetragen hat [24–26]. Dennoch wurden vor der Verbreitung von Omicron im Jahr 2022 die Neutralisierungskapazität der Antikörper und der Unterschied zwischen infektions- und impfstoffinduzierter Immunität in Seroumfragen nur selten berücksichtigt [27,28]. Schließlich waren die zum Nachweis von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern verwendeten Immunoassays insbesondere in den ersten Monaten der Pandemie weder für bevölkerungsbasierte Studien konzipiert noch validiert, und ihre Genauigkeit und Validität waren nicht optimal [29–31] .

Wir haben Daten von „Corona Immunitas Ticino“ verwendet, einer laufenden bevölkerungsbasierten Studie, die an repräsentativen Stichproben der Schweizer Bevölkerung ab fünf Jahren durchgeführt wurde. Hier konzentrieren wir uns auf die Südschweiz (Tessin), eine Region an der Grenze zu Norditalien, dem europäischen Epizentrum der Pandemie im Jahr 2020 [32,33]. Wir führten Längsschnitt-Seroerhebungen durch, mit der Basislinie im Juli 2020 und den Nachuntersuchungen im November–Dezember 2020 und sechs Monate nach Beginn der Impfkampagne in der Region im Juni–Juli 2021 [34]. Unser Ziel war es, die zeitlichen und regionalen Unterschiede in der Seroprävalenz von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern nach Geschlecht und Altersgruppen zu beschreiben, indem wir einen zuvor validierten Luminex-Assay verwendeten, der speziell für bevölkerungsbasierte Serosurveys entwickelt wurde [35]. Als nächstes untersuchten wir die infektions- und impfstoffinduzierte Immunität und verglichen den Anteil neutralisierender Antikörper für verschiedene SARS-CoV-2-Varianten bei geimpften und nicht geimpften seropositiven Personen als Indikator für die Qualität der erworbenen Immunität.

2. Materialien und Methoden

2.1. Studiendesign und Teilnehmer

„Corona Immunitas Ticino“ ist eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie einer repräsentativen Stichprobe von Tessiner (Südschweizer) Gemeindebewohnern ab fünf Jahren. Die Studie ist Teil des nationalen Forschungsprogramms Corona Immunitas, das darauf abzielt, die Ausbreitung von COVID-19-Infektionen und die Auswirkungen der Pandemie auf die Allgemeinbevölkerung zu messen [36]. Zwischen Juli und November 2020 haben wir 13.931 Einladungsschreiben an eine nach Geschlecht und Alter geschichtete Zufallsstichprobe aus dem Haushaltsregister der Tessinerinnen und Tessiner einer Gesamtbevölkerung von 353.343 Personen verschickt (Stand 31. Dezember 2019).

2.2. Messungen und Datenerfassung

Wir haben Daten mithilfe der Umfragefunktion in Research Electronic Data Capture (REDCap) gesammelt, einer sicheren, webbasierten Plattform zur Unterstützung der Datenerfassung, -sammlung und -integration [37,38]. Ab Juli 2020 (Altersgruppe 20–64 Jahre) und September 2020 (Altersgruppe 5–13 Jahre, 14–19 Jahre und 65+ Jahre) meldeten sich die Teilnehmer je nach Wunsch online oder telefonisch an und meldeten ihre grundlegende soziodemografische, wirtschaftliche, Gesundheits- und Lebensstilinformationen. Wir erkundigten uns monatlich nach den COVID{12}-Symptomen und dem Impfstatus. Eltern füllten die Fragebögen gemeinsam mit ihren Kindern im Alter von 5–13 Jahren aus. Darüber hinaus haben wir neun Interviewer darin geschult, Daten von älteren Erwachsenen mit eingeschränktem Internetzugang oder geringer digitaler Kompetenz mithilfe eines maßgeschneiderten CATI-Systems (Computer-Assisted Telephone Interview) zu sammeln.

2.3. Serologische Tests

Um die Seropositivität für SARS-CoV-2 zu messen, haben wir zu drei Zeitpunkten nach der ersten, zweiten und dritten Epidemiewelle der Pandemie in der Schweiz, also in der zweiten Julihälfte 2020, periphere venöse Blutproben entnommen , Mitte November bis Anfang Dezember 2020 bzw. Juni bis Anfang Juli 2021. Daher lag die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit zwischen vier und acht Monaten. Die Teilnehmer aller Altersgruppen wählten über ein Online-Reservierungssystem frei einen der 17 Standorte im gesamten Tessin sowie Datum und Uhrzeit ihrer Termine und stellten über ein spezielles System kontextbezogene Informationen zu ihren COVID{9}bedingten Symptomen und ihrer Infektionsbelastung bereit stereospezifischer Fragebogen. Im Juli 2020 haben wir nur nicht gefährdete Erwachsene im Alter von 20–64 Jahren getestet. Von November bis Dezember 2020 haben wir Kinder, Jugendliche und ältere Erwachsene einbezogen und schutzbedürftigen Personen optional Hausbesuche zur Blutentnahme angeboten. Wir verwendeten einen zuvor validierten Luminex-Assay für Anti-SARS-CoV-2-Gesamtimmunglobuline, der speziell für bevölkerungsbasierte Serosurveys entwickelt wurde [35].

Im Juni–Juli 2021 haben wir angesichts der laufenden Impfkampagne ab Januar 2021 Antikörper gemessen, die auf die Spike- (S) und Nukleokapsid- (N) Proteine ​​des Virus abzielen. Während sich letztere erst nach einer natürlichen Infektion entwickeln, können sich S-Antikörper nach einer natürlichen Infektion sowie nach einer Impfung entwickeln, was die Unterscheidung zwischen infektions- und/oder impfinduzierter Immunität erleichtert (unten) [35]. Als nächstes verwendeten wir einen zuvor validierten Hochdurchsatz- und zellfreien Neutralisationstest, der die gleichzeitige Bewertung mehrerer Spike-Proteinvarianten ermöglicht [35,39], einschließlich Alpha (Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak, Pango-Linienbezeichnung B.1.1). 7), Beta (Pango-Linie B.1.351), Gamma (Pango-Linie P.1) und Delta (Pango-Linie B.1.617.2), um die neutralisierende Aktivität von Antikörpern zu messen (d. h. Serumverdünnung IC50 größer als 50) in einer zufälligen Teilstichprobe von Teilnehmern ab 14 Jahren, die bei der dritten Seroumfrage im Juni–Juli 2021 seropositiv waren (N=250). Abschließend verglichen wir die neutralisierende Aktivität zwischen den geimpften und genesenen Teilnehmern nach Altersgruppen.

2.4. Statistische Analyse

Basierend auf regionalen Daten zu kumulierten, laborbestätigten COVID-19-Fällen nach der ersten Pandemiewelle im Tessin gingen wir von einer minimalen Seroprävalenz von 7 Prozent aus [40] und berechneten die Stichprobengrößen, um eine angemessene Präzision bei der Schätzung zu ermöglichen SARSCoV-2-Seroprävalenz mit 80 Prozent Leistung, was Nichtteilnahme und Fluktuation erklärt. Wir haben die Seroprävalenzschätzungen mit einem 95-Prozent-KI mithilfe eines Bayes'schen logistischen Regressionsmodells berechnet, das die soziodemografische Struktur der Zielpopulation und die Messeigenschaften des Luminex-Tests berücksichtigt [41]. Wir haben die Anteile der Seropositiven nach Alter, zwischen Serosurveys und nach Bezirk offiziell mit Standard-Chi2-Tests nach Pearson verglichen.

Am 4. Januar 2021 startete die Impfkampagne in der Südschweiz. Wir berechneten den Anteil der Teilnehmenden, die bis Anfang Juli 2021 zwei Dosen des Impfstoffs erhalten hatten, nach Altersgruppen und kombinierten die Informationen zum Impfstatus mit den serologischen Ergebnissen, um eine Infektion zu beurteilen - und durch Impfung erworbene Immunität. Die Gruppen wurden wie folgt definiert: (1) Seronegative =-Anti-SARS-CoV-2-Antikörper wurden nicht nachgewiesen. (2) Infektionsbedingte seropositive=sowohl Anti-S- als auch Anti-N-Antikörper positiv, unabhängig vom selbst gemeldeten Impfstatus oder nur Anti-S-Antikörper positiv bei denjenigen, die angaben, nicht geimpft zu sein. Anti-N-Antikörper lassen schneller nach als Anti-S-Antikörper. Wenn ein Teilnehmer nur Anti-S-Antikörper hatte, aber angab, nicht geimpft zu sein, gingen wir davon aus, dass sich seine Antikörper nach einer Infektion entwickelt hatten, unabhängig von der Negativität der Anti-Nukleokapsid-Antikörper. (3) Impfinduzierte seropositive=Anti-S-Antikörper positiv, Anti-N-Antikörper negativ und selbst gemeldete Impfung.

2.5. Ethik

Alle Teilnehmer unterzeichneten bei jeder Blutentnahme-Nachuntersuchung eine Papierversion der Einverständniserklärung. Die Ethikkommission des Tessins (Teil von SwissEthics) hat die Studie (BASIC- 2020-01514) am 23. Juni 2020 genehmigt.

3. Ergebnisse

Wir haben 3028 Teilnehmer in die digitale Kohorte aufgenommen (629 Kinder im Alter von 5 bis 13 Jahren, 451 Jugendliche im Alter von 14 bis 19 Jahren, 1049 Erwachsene im Alter von 20 bis 64 Jahren und 882 ältere Erwachsene im Alter von 65 Jahren und älter). Für die drei Serosurveys befragten wir Teilnehmer im Alter von fünf Jahren oder älter aus den 3028 der laufenden Kohorte, unabhängig von der Seropositivität bei den vorherigen Nachuntersuchungen. Im Juli 2020, nach der ersten Pandemiewelle, haben wir 646 serologische Tests (74 Prozent Rücklaufquote) bei Erwachsenen im Alter von 20–64 Jahren erfolgreich durchgeführt. Von Mitte November bis Anfang Dezember 2020, nach der zweiten Pandemiewelle, haben wir 1457 serologische Tests durchgeführt (70 Prozent Rücklaufquote). Im Juni–Juli 2021, nach der dritten Pandemiewelle, haben wir 885 serologische Tests (45 Prozent Rücklaufquote) für die dritte Serosurvey abgeschlossen (Abbildung 1).

Von den 646 Erwachsenen (20–64 Jahre), die an der ersten Serosurvey teilnahmen, waren 57,4 Prozent Frauen. Bei der zweiten Seroumfrage waren 54,3 Prozent Frauen, und wir testeten 349 Kinder im Alter von 5–13 Jahren, 284 Jugendliche im Alter von 14–19 Jahren, 210 Erwachsene im Alter von 20–64 Jahren und 614 Erwachsene über 65 Jahre. In der dritten Seroumfrage waren 51,5 Prozent Frauen und wir testeten 166 Kinder, 101 Jugendliche, 300 Erwachsene und 318 ältere Erwachsene (Tabelle 1 und Abbildung 1). Im Vergleich zur Altersstruktur der Zielgruppe der Südschweiz waren in der Stichprobe Kinder, Jugendliche und ältere Erwachsene leicht überrepräsentiert und Erwachsene unterrepräsentiert. Unsere Studienstichprobe kann als ziemlich repräsentativ für die Gesamtbevölkerung angesehen werden [42].

Insgesamt war der Bildungsstand in allen Altersgruppen hoch, 66,2 Prozent der Erwachsenen waren erwerbstätig und 94,6 Prozent der älteren Erwachsenen waren im Ruhestand. Die Anzahl der Personen pro Haushalt betrug bei fast der Hälfte der Stichprobe (48,1 Prozent) entweder eine oder zwei Personen.

Die Seroprävalenz betrug im Juli 2{25}}20 7,8 Prozent (95-Prozent-KI: 5,4–10·4), geschätzt bei 646 Erwachsenen im Alter von 20–64 Jahren. Bis Dezember 2020 hatte sich die Seroprävalenz bei Erwachsenen auf 26,3 Prozent (95-Prozent-KI: 20,4–32,9) verdreifacht, bei Kindern lag sie bei 14,8 Prozent (95-Prozent-KI: 11,1–19,0) und bei 17,7 Prozent (95-Prozent-KI: 13,3–22,9). ) bei Jugendlichen und 7,2 Prozent (95-Prozent-KI: 4,6–9,9) bei älteren Erwachsenen. Der Anteil der Studienstichprobe, der Antikörper gegen das Virus entwickelte, stieg bis Juli 2021 in allen Altersgruppen stark an, was den Start (4. Januar 2021) und die Weiterentwicklung der COVID{43}}-Impfkampagne widerspiegelt: Bei Kindern hat er sich mehr als verdoppelt (35,1 Prozent, 95-Prozent-KI: 28,2–42,4), für die der Impfstoff noch nicht verfügbar war, und bei Jugendlichen (46,5 Prozent, 95-Prozent-KI: 36,5–56,6), für die die Kampagne gerade erst begonnen hatte. Bei Erwachsenen verdreifachte sie sich mehr als (71,4 Prozent, 95-Prozent-KI: 66,1–76,7) und stieg bei älteren Erwachsenen, die vollständigen Zugang zum Impfstoff hatten, sprunghaft auf 95,6 Prozent (95-Prozent-KI: 92,8–97,8) an (Tabelle 1). ).

Bei der zweiten und dritten Seroerhebung unterschied sich die Seroprävalenz deutlich je nach Alter (Chi2 > 55 mit 6 df, alle p < 0.001), und die zeitlichen Anstiege über alle Seroerhebungen stimmen mit der kumulativen Laborinzidenz überein -bestätigte Fälle gemäss BAG-Statistik [40] (Abbildung 2).

Der Anteil der noch immunnaiven älteren Erwachsenen (d. h. derjenigen, die keine Antikörper entwickelt hatten) war im 2. Dezember020 am höchsten und im Juli 2021 am niedrigsten und stand in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Alter verbleibende Altersgruppen bei der letzten Nachuntersuchung, als die Impfstoffe für Kinder noch nicht zugelassen waren. Alle im Laufe der Zeit beobachteten Anstiege der Seroprävalenz waren innerhalb der Altersgruppen statistisch signifikant (Chi2 > 100,1 mit 4 df und alle p-Werte < 0,001). Die Schätzungen schwankten innerhalb der Regionalbezirke der Südschweiz um bis zu 10 Prozent, in den südlichen Grenzbezirken an der italienischen Region Lombardei (p > 0,05 für alle Vergleiche), die während der ersten Pandemiewellen stark betroffen war, war die Seroprävalenz jedoch nicht signifikant höher (Abbildung). 3) [33].

Die COVID{{0}}-Impfkampagne in der Südschweiz begann am 4. Januar 2021 für gefährdete Gruppen und Personen über 85 Jahre und erweiterte die Berechtigung alle zwei Wochen um 5-Jahresaltersintervalle [34] . Im Juni–Juli 2021, als wir die dritte Seroumfrage durchführten, hatte die Impfkampagne bei Jugendlichen (12–15 Jahre) gerade erst begonnen [43], aber noch nicht bei Kindern (unter 12 Jahren), für die sie im Januar 2022 gestartet wurde [44]. Insgesamt 63,6 Prozent der Teilnehmer unserer Studie gaben an, mindestens eine Dosis eines Anti-COVID-Impfstoffs erhalten zu haben (0 Prozent der Kinder, 30,7 Prozent der Jugendlichen, 68 Prozent der Erwachsenen und 94,3 Prozent der älteren Erwachsenen). ). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme hatten 528 Personen (59,7 Prozent der tatsächlichen Studienprobe von N=885, angegeben in Tabelle 1) nur Anti-Spike-Antikörper. Bei 52 (19,6 Prozent) der 266 Personen, die noch seronegativ waren, aber bereits eine Dosis eines Impfstoffs erhalten hatten, war die Serokonversion nicht vollständig (siehe die Gruppe „seronegativ“ in Tabelle 2 und Abbildung 4). 29 Personen waren sowohl infiziert als auch geimpft.

Das Alter war umgekehrt mit der Seronegativität und positiv mit der impfinduzierten Seropositivität verbunden. Bis zum 2. {6}}21. Juli kamen auf jede Person mit infektionsinduzierten AntiSARS-CoV-2-Antikörpern fast vier Personen mit impfstoffinduzierten Antikörpern in der Studienstichprobe. Dieses Verhältnis schwankte zwischen 0 bei Kindern (von denen keines geimpft war), 1,1 bei Jugendlichen, 3,7 bei Erwachsenen und 10,3 bei älteren Erwachsenen (Tabelle 2 und Abbildung 4).

Der Anteil der Teilnehmer, deren Antikörper eine Serumverdünnung IC50 von mehr als 50 (d. h. neutralisierende Aktivität über dem Schwellenwert) zeigten, variierte je nach SARS-CoV-2-Variante (Tabelle 3 und Abbildungen 5 und 6).

Für die gesamte Stichprobe geimpfter und nicht geimpfter Personen stellten wir fest, dass die neutralisierende Aktivität gegen SARS-CoV-2-Varianten beim Spike-Wildtyp höher war (93 Prozent) und beim Alpha zunehmend niedriger war (89 Prozent). Gamma- (85 Prozent), Delta- (78 Prozent) und Beta- (77 Prozent) Varianten. Diese Anteile variierten auch je nach Alter: Die neutralisierenden Antikörper für den Spike-Wildtyp lagen bei älteren Erwachsenen (65+ Jahre; N {{10}} bei 98 Prozent, bei Erwachsenen (20–64 Jahre; N) bei 90 Prozent=105) und 75 Prozent bei Jugendlichen (14–19 Jahre; N=20). Bei der Alpha-Variante lagen die neutralisierenden Antikörper in jeder Altersgruppe bei 95 Prozent, 87 Prozent bzw. 75 Prozent; für die Gamma-Variante lagen sie bei 92 Prozent, 80 Prozent bzw. 65 Prozent; für die Delta-Variante lagen sie bei 90 Prozent, 70 Prozent bzw. 50 Prozent; und für die Beta-Variante lagen sie bei 92 Prozent, 80 Prozent bzw. 65 Prozent. Die neutralisierende Aktivität war sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen und für alle Varianten bei impfinduzierten Antikörpern signifikant höher als bei infektionsinduzierten (alle p-Werte für den Unterschied in den Anteilen zwischen den Gruppen < 0,037). Alle älteren Erwachsenen in dieser Untergruppe wurden geimpft, was Vergleiche zwischen den Gruppen erschwerte (Abbildung 6).

4. Diskussion

) und zunehmend niedriger für die Varianten Alpha (89 Prozent), Gamma (85 Prozent), Delta (78 Prozent) und Beta (77 Prozent). Diese Anteile variierten auch je nach Alter: Die neutralisierenden Antikörper für den Spike-Wildtyp betrugen 98 Prozent bei älteren Erwachsenen (65+ Jahre; N=125) und 90 Prozent bei Erwachsenen (20–). Abbildung 6. Neutralisierende Aktivität gegen SARS- CoV-2-Varianten nach Impfstatus in allen Altersgruppen in der Teilstichprobe seropositiver Teilnehmer bei der dritten Seroumfrage im Juni–Juli 2021 (N=250: 65 plus Jahre N=125; 20– 64 Jahre N=105; 14–19 Jahre N=20). Die y-Achse zeigt den Prozentsatz der Teilnehmer mit einer über dem IC50-Schwellenwert neutralisierenden Aktivität anhand des selbst gemeldeten Impfstatus bei der Seroumfrage von Juni bis Juli 2021 . 4. Diskussion Zwischen Frühling 2020 und Sommer 2021 haben wir eine prospektive, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie konzipiert und durchgeführt, um die Ausbreitung von COVID-19-Infektionen während der ersten drei Pandemiewellen in der Südschweiz (Tessin) zu untersuchen. Wir haben ausgewertet den Beitrag der Impfung zur Reduzierung immunnaiver Personen und wir haben die neutralisierende Aktivität zirkulierender Antikörper gegen fünf häufige Varianten von SARS-CoV gemessen-2.

Nach unseren Erkenntnissen lag der Anteil der Bevölkerung mit Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern nach der ersten Welle im Juli 2020 unter 10 Prozent; Bis Dezember 2020 verdoppelte sie sich und stieg bis Juli 2021 sprunghaft an, wobei es je nach Alter große Unterschiede gab. Auf jede Person mit infektionsinduzierten Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern kamen bis Juli 2021 fast vier Erwachsene im Alter von 20–64 Jahren und zehn ältere Erwachsene mit impfstoffinduzierten Antikörpern. Die neutralisierende Aktivität der zirkulierenden Antikörper war geringer bei neueren Varianten des Virus, einschließlich Delta, und war bei geimpften Personen deutlich höher als bei nicht geimpften Personen.

Die geschätzte Seroprävalenz in der Südschweiz in der ersten, zweiten und dritten Seroerhebung stimmt mit der in Genf (Westschweiz) nach der ersten [41], zweiten [45] und dritten Pandemiewelle [46] und im Kanton gemeldeten überein von Zürich (Nordschweiz) bei Kindern [47], liegt jedoch im Sommer 2021 aufgrund von Unterschieden deutlich höher (72,5 Prozent vs. 22,3 Prozent) als die Ergebnisse einer Kohortenstudie der Tessiner Gesundheitsbehörden [48]. der serologische Test. Während unser Test in bevölkerungsbasierten Proben validiert und optimiert wurde und den Nachweis von Antikörpern ermöglichte, die nach der Impfung und/oder nach einer Infektion entwickelt wurden, verwendeten die örtlichen Gesundheitsbehörden einen Schnelltest, der nur Anti-Nukleokapsid-Antikörper nachweiste, die innerhalb weniger Monate nachließen [ 49–51] und entwickeln sich nach der Impfung nicht.

Wir fanden progressive zeitliche Anstiege, aber ziemlich stabile regionale Unterschiede in der Seroprävalenz über die Pandemiewellen hinweg. Vergleiche mit anderen internationalen Studien, die deutliche regionale Unterschiede in der Seroprävalenz nach der ersten und zweiten Pandemiewelle berichteten, sind nicht einfach [17,18,45,52,53]. Diese Abweichungen können zumindest teilweise auf Unterschiede im Studiendesign und den Messmerkmalen, aber auch auf den Zeitraum der Datenerhebung zurückzuführen sein. Beispielsweise basierte die REACT-2-Studie im Vereinigten Königreich auf Antikörpertests mit Fingerabdruck, die billiger, praktischer und weniger invasiv, aber auch weniger genau und anfälliger für Messverzerrungen und Fehler als laborbasierte Antikörper sind Tests [54]. Heimtests können auch zu einer Selbstselektionsverzerrung führen und zu einer Überschätzung der tatsächlichen Prävalenz beitragen. Darüber hinaus wurde die fünfte Runde der REACT-2-Studie zwei Monate nach dem Start der britischen Impfkampagne abgeschlossen.

Wir haben unsere dritte Runde mehr als sechs Monate nach Beginn der schrittweisen Impfkampagne in der Schweiz abgeschlossen und eine hochwertige serologische Testmethode für die erworbene Immunantwort eingesetzt. Wir fanden im Laufe der Zeit einen Anstieg der Seroprävalenz, dessen Ausmaß mit den Beweisen aus Studien übereinstimmt, in denen wiederholte Querschnittsdesigns verwendet wurden [9,55,56]. Unsere Erkenntnisse zu den deutlichen Schwankungen im Anteil der Seroprävalenz aufgrund der Durchimpfungsrate basieren auf Daten, die vor der Verbreitung sowohl der Omicron-Variante als auch dem daraus resultierenden schnellen Anstieg der Hybridimmunität in Populationen (wobei es sich sowohl um Impfstoffe als auch um infektionsinduzierte Antikörper handelt) gesammelt wurden. Es kann relevante Auswirkungen auf die Infektionsprävention in Bevölkerungsuntergruppen haben, da es plausibel ist, dass der Anstieg der Seroprävalenz je nach Alter unterschiedlich ausfällt, sowohl aufgrund der unterschiedlichen Risikoexposition als auch der altersabhängigen Anfälligkeit für Infektionen aufgrund zirkulierender Varianten.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Immunantwort auf die COVID{0}}-Impfstoffe bei älteren Erwachsenen nach zwei Dosen ausreichend war und ab der ersten Dosis sechs Monate lang anhielt. Obwohl möglicherweise weitere Auffrischungsimpfungen erforderlich sind [57], liefern unsere Ergebnisse epidemiologische Unterstützung für die experimentell nachgewiesene Wirksamkeit der verfügbaren Impfstoffe [24,25,58] und für ihre Immunogenität gegenüber dem Virus und den untersuchten Varianten [59] (wie in Abbildung 6 dargestellt). ). Darüber hinaus erweitern unsere Beobachtungen zum umgekehrten Zusammenhang des Anteils von Proben, die Spike-Proteine ​​effizient neutralisieren könnten, mit zunehmenden Virusmutationen nach zwei Dosen eines Impfstoffs und vor der Zirkulation der Omicron-Variante (B.1.1.529) die vorläufigen Erkenntnisse aus der Mechanik Studien [35] und in ausgewählten klinischen Proben [60,61]. Ähnlich wie kürzlich berichtete Ergebnisse [19,21,24,25,62–65] waren die neutralisierenden Antikörpertiter bei den geimpften Personen höher als bei den nicht geimpften Personen.

Unsere Ergebnisse zu konstanten, steilen und altersabhängigen Anstiegen der Seroprävalenz während der Pandemiewellen zwischen Sommer 2020 und Sommer 2021 stimmen mit ähnlichen Anstiegen regionaler Daten zu kumulierten, im Labor bestätigten COVID-19-Fällen überein [40 ]. Im Vergleich zu Überwachungsdaten liefern unsere Schätzungen jedoch eine genauere Darstellung der tatsächlichen Ausbreitung der Infektion in der Bevölkerung und der unterschiedlichen Anteile immunnaiver Personen in verschiedenen Altersgruppen, unabhängig von der Zugänglichkeit, Verfügbarkeit und dem Hilfesuchverhalten von Tests Sie erklären den Beitrag der Impfung zur erworbenen Immunität.

Im Dezember 2020 war die große Mehrheit der älteren Erwachsenen noch immunnaiv. Der Krankheitsverlauf ist in der Regel schwerwiegender [66] und die Infektionssterblichkeitsraten waren in dieser Altersgruppe vor der Impfung am höchsten [67–69]. Obwohl Impfstoffe vor schweren Krankheitsverläufen schützen, deuten vorläufige Erkenntnisse darauf hin, dass der Rückgang der impfstoffinduzierten Antikörper bei älteren Erwachsenen schneller erfolgt als bei jüngeren Erwachsenen [67,70]. Die Datenerhebung in unserer Studie wurde Monate vor der raschen Verbreitung der Omicron-Variante abgeschlossen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Impfung den größten Beitrag zum beobachteten Anstieg der Seroprävalenz leistete. Bei älteren Erwachsenen lagen sowohl die Durchimpfungsrate als auch die impfinduzierte Immunität im Juli 2021 bei rund 95 Prozent. Unsere Erkenntnisse zum entscheidenden Beitrag der durch die Impfung induzierten Immunität bei älteren Erwachsenen haben Auswirkungen auf Impfauffrischungsimpfungen in dieser Altersgruppe. Ärzte können ihren Patienten raten, sich impfen zu lassen, und sie können die Verwendung serologischer Tests in Betracht ziehen, die zwischen infektions- und impfstoffinduzierten Immunreaktionen unterscheiden. Da geimpfte Personen eine gute funktionelle Immunität erwerben, aber potenziell infektiös bleiben und eine Hybridimmunität einen höheren Immunschutz bieten kann als eine durch Impfung oder Infektion induzierte Immunität allein [19,21,63–65], bleiben Serosurveys für die Beurteilung der Dynamik des Antikörperabbaus und der Impfung von entscheidender Bedeutung Durchbruchinfektionen in der Bevölkerung [71].

Unsere Ergebnisse zur potenziellen Reduzierung der neutralisierenden Konzentrationen gegen neuere Varianten des Virus (mit der offensichtlichen Ausnahme von Beta) könnten wichtige Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben. Impfstoffe bieten einen sehr hohen individuellen Schutz vor COVID{0}}-Symptomen [72], Krankenhausaufenthalten [73] und Todesfällen [74] in den Monaten nach der Injektion und können erheblich dazu beitragen, sowohl die mit COVID{{4} verbundene Mortalität zu reduzieren }} und der Druck auf die Gesundheitsdienste [75–79]. Obwohl der Schutz vor einer schweren erneuten Infektion abnehmen kann, wenn neue Varianten auftauchen, stimmen unsere Ergebnisse zu den höheren neutralisierenden Werten gegen alle SARS-CoV-2-Varianten bei Personen mit impfstoffinduzierter Immunität im Vergleich zu Personen mit infektionsinduzierter Immunität überein mit Belegen für die verringerte COVID{12}}-Mortalität im Zusammenhang mit Auffrischungsdosen von Impfstoffen [80], und sie bieten Unterstützung bei der Fortsetzung, Anpassung und Verstärkung von Impfkampagnen in allen Altersgruppen und bei der Planung von Auffrischungsdosen.

Einige Einschränkungen sind erwähnenswert. Erstens sanken die Rücklaufquoten im Laufe der Zeit. Die externe Validität unserer Ergebnisse kann entsprechend variieren. Zweitens könnte eine geringere bzw. höhere Risikoexposition die Teilnahme negativ bzw. positiv beeinflusst haben. Allerdings sind die soziodemografischen Merkmale der tatsächlichen Studienstichprobe mit denen der Zielpopulation vergleichbar und unterscheiden sich nicht von denen der Nicht-Befragten [42]. Drittens verwendeten wir einen serologischen Test, der eine periphere Blutentnahme erforderte, was invasiver und potenziell riskanter ist als Antikörpertests durch Fingerabdruck. Dies mag die Teilnahme beeinflusst haben, hat sich aber plausibel nicht auf den Infektionsstatus ausgewirkt. Eine Selektionsverzerrung scheint unwahrscheinlich. Darüber hinaus boten wir gefährdeten Personen, darunter auch älteren Erwachsenen, Möglichkeiten zur Blutentnahme in der Nähe und Hausbesuche an. Viertens ist es möglich, dass der auffällige Anstieg der Seroprävalenz in der Bevölkerung den positiven Vorhersagewert des serologischen Tests verändert hat [35]. Die Tatsache, dass die Genauigkeit und Validität unseres Tests in bevölkerungsbasierten Stichproben nachgewiesen wurde, ist jedoch eine große Stärke unserer Studie [81]. Darüber hinaus haben wir die Sensitivität und Spezifität des Tests berücksichtigt und ein robustes Bayesianisches Modell verwendet, um die Schätzungen sowohl für falsch positive als auch falsch negative Ergebnisse anzupassen. Unsere Schätzungen sind gültig und zuverlässig und können zuverlässig auf ähnliche und benachbarte Populationen übertragen werden. Die höhere Beteiligung älterer Erwachsener, von denen die große Mehrheit während der zweiten Pandemiewelle immunnaiv blieb, könnte zu einer Unterschätzung der Gesamtseroprävalenz im Winter 2020 geführt haben. Fünftens haben wir selbst gemeldete Informationen zum Impfstatus mit serologischen Ergebnissen kombiniert, um die zu unterscheiden infektionsbedingte Seroprävalenz von Antikörpern aus der impfstoffbedingten Seroprävalenz von Antikörpern. Die neutralisierende Aktivität könnte in der letztgenannten Gruppe etwas verstärkt sein und unsere Ergebnisse zum positiven Zusammenhang zwischen Impfstatus und neutralisierender Aktivität möglicherweise überhöht haben, und es könnten einige Überschneidungen zwischen den Kategorien bestehen, weil Anti-N-Antikörper schneller nachlassen als Anti-S-Antikörper [49,51]. ,81]. Schließlich können wir nicht ausschließen, dass eine geringere Neutralisierung in gewissem Maße auch darauf zurückzuführen sein kann, dass die Induktion von Antikörpern nach der Infektion im Vergleich zur Impfung lange her ist. Möglicherweise sind längere Nachuntersuchungen erforderlich, um Licht in diese und andere bevorstehende Unsicherheiten zu bringen.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass qualitativ hochwertige Serosurveys nach wie vor unverzichtbar sind, um das tatsächliche Ausmaß von COVID-19-Infektionen in Populationen zu bestimmen, und Immunoassays liefern entscheidende Einblicke in die erworbene Immunantwort in gemeinschaftlichen Umgebungen, einschließlich der Hybridimmunität und der Neutralisierungskapazität von Antikörpern, wie neu Es treten Varianten auf und die Impfkampagnen gehen weiter. Unsere Studie liefert genaue Schätzungen der Veränderungen des Anteils immunnaiver Personen in der Südschweiz durch die Pandemiewellen und zeigt deutliche Unterschiede zwischen den Altersgruppen auf. Unsere Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit auf lokaler, nationaler und internationaler Ebene, da der Anstieg der Seropositivität bis 2021 nicht auf Infektionen, sondern in erster Linie auf Impfungen zurückzuführen war. Weitere Untersuchungen in bevölkerungsbasierten Proben zur Antikörper-neutralisierenden Aktivität nach Impfstatus sind erforderlich, insbesondere wenn und nachdem neue Virusvarianten auftreten.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, EA und RA; Methodik, EA, RA, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL und LC (Luca Crivelli); formale Analyse, GP, PB und MK; Laboranalysen, FCKW; Studienkoordination, RA; Datenerfassung RA, GF, AMA und KB; Datenkuration, GF, GP und PB; Kommunikationsaktivitäten, AMA, KB, AA und MF (Maddalena Fiordelli); Ethik, MF (Marta Fadda) und RA; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, EA und RA; Schreiben – Rezension und Bearbeitung, GP, GF, PB, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL, MF (Marta Fadda), MF (Maddalena Fiordelli), AMA, KB, AA, CFC, SS, MK, AF , MAP und LC (Luca Crivelli); Supervision, EA und LC (Luca Crivelli); Projektverwaltung, RA und KB; Finanzierungsakquise, MAP, EA und LC (Luca Crivelli). Die Studiengruppe Corona Immunitas Ticino leistete logistische und verfahrenstechnische Unterstützung bei der Datenerhebung und Durchführung der Studie. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung wurde von der Swiss School of Public Health durch Spenden aus privaten und öffentlichen Quellen (z. B. Bundesamt für Gesundheit der Schweiz) und von der Ceresio-Stiftung (im Tessin) finanziert.

Erklärung des Institutional Review Board:

Die Ethikkommission des Tessins (Teil von SwissEthics) hat die Studie (BASEC-2020-01514) am 23. Juni 2020 genehmigt.

Einverständniserklärung:

Von allen an der Studie beteiligten Probanden wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Anonymisierte Daten einzelner Teilnehmer, die den Ergebnissen dieser Studie zugrunde liegen, stehen Forschern zur Verfügung, die nach der Veröffentlichung dieses Artikels einen methodisch fundierten Vorschlag einreichen, um die Ziele des Vorschlags zu erreichen. Vorschläge sollten an den entsprechenden Autor (Emiliano Albanese, emiliano.albanese@usi.ch) gerichtet werden.

Danksagungen:

Wir danken der Studiengruppe „Corona Immunitas Ticino“: Emiliano Albanese, Rebecca Amati, Antonio Amendola, Anna Maria Annoni, Granit Baqaj, Kleona Bezani, Peter Buttaroni, Anne-Linda Camerini, Anna Paola Caminada, Elia Cattani, Alessandro Ceschi, Laurie Corna , Cristina Corti Fragoso, Luca Crivelli, Diana Sofia Da Costa Santos, Giorgio Dal Bo', Gladys Delai Venturelli, Daniela Dordoni, Marta Fadda, Luca Faillace, Ilaria Falvo, Paolo Ferrari, Maddalena Fiordelli, Carolina Foglia, Giovanni Franscella, Sara Gamberoni, Roberta Gandolfi, Rosita Ghidossi, Daniele Giottonini, Paola Guglielmetti, Sandra Jovic, Franco Keller, Sara Levati, Isabella Martinelli, Federico Mele, Rosalba Morese, Anna Papis, Giovanni Piumatti, Greta Rizzi, Serena Sabatini, Federica Sallusto, Tatiana Terrot und Mauro Tonolla. Wir danken allen Teilnehmern von „Corona Immunitas Ticino“ für ihren wesentlichen Beitrag und dem Bundesamt für Statistik für die Bereitstellung der randomisierten Teilnehmerliste. Diese Studie wäre ohne die Zusammenarbeit von Ente Ospedaliero Cantonale, Institut für Mikrobiologie SUPSI, Centro Medico, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Institut für biomedizinische Forschung, Uniti Health Services, Fondazione Sasso Corbaro, Tre Valli Soccorso, BeeCare, GIIPSI nicht möglich gewesen. Hannelore Pieroni Sagl, Protezione Civile, Corpo Pompieri Faido, Associazione Ridere per Vivere und Migros Ticino. Wir sind dankbar für die unschätzbare Arbeit aller Mitarbeiter, Standortforscher und Interviewer der Università della Svizzera Italiana (USI) und der Fachhochschule Südschweiz (SUPSI). Wir danken auch der Swiss School of Public Health und der Ceresio-Stiftung für ihre Unterstützung bei der Finanzierung dieses Projekts.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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