Transkranielle Wechselstromstimulation bei Theta-Frequenz zum linken Parietalcortex beeinträchtigt die assoziative, aber nicht wahrnehmungsbezogene Gedächtniscodierung

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ABSTRAKT

Es wird angenommen, dass neuronale Oszillationen im Theta-Bereich (4–8 Hz) der Assoziation zugrunde liegenSpeicherfunktionim hippocampal-kortikalen Netzwerk. Während es zahlreiche Beweise gibt, die die Rolle von Theta-Oszillationen bei Tieren und Tieren unterstützenmenschliches Gedächtnis, sind die meisten Beweise korrelativ. Nicht-invasive Gehirnstimulation (NIBS) kann verwendet werden, um die kortikale Oszillationsaktivität zu modulieren, um die Gehirnaktivität zu beeinflussen und möglicherweise tiefere Gehirnregionen, wie den Hippocampus, durch starke und zuverlässige kortiko-hippocampale funktionelle Verbindungen zu modulieren. Wir wendeten eine fokale transkranielle Wechselstromstimulation (tACS) bei 6 Hz über dem linken parietalen Kortex an, um die Gehirnaktivität im mutmaßlichen kortiko-hippocampalen Netzwerk zu modulieren, um die Kodierung des assoziativen Gedächtnisses zu beeinflussen. Nach der Kodierung und Gehirnstimulation absolvierten die Teilnehmer eineassoziatives Gedächtnisund eine Wahrnehmungserkennungsaufgabe. Die Ergebnisse zeigten, dass Theta-tACS signifikant abnahmassoziatives GedächtnisLeistung, hatte aber keinen Einfluss auf die Leistung des Wahrnehmungsgedächtnisses. Diese Ergebnisse zeigen, dass das parietale Theta-tACS die assoziative Verarbeitung getrennt von der Wahrnehmungsverarbeitung moduliert, und untermauern weiter die Hypothese, dass Theta-Oszillationen in das kortiko-hippocampale Netzwerk und die assoziative Codierung verwickelt sind.

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1. Einleitung

Assoziatives Gedächtniswird gemeinhin als ein definiertGedächtnissystemdie Beziehungen zwischen anfänglich nicht verwandten Elementen konstruiert (Suzuki, 2008; Tulving, 1984). Die Fähigkeit, Assoziationen zu bilden, ist von zentraler BedeutungFunktion des episodischen Gedächtnisses(Kahana, Howard & Polyn, 2008) und ermöglicht es uns, uns an Details bestimmter Ereignisse zu erinnern und abstrakte Informationen abzurufen, die für tägliche Aufgaben und Interaktionen erforderlich sind (Herweg, Solomon & Kahana, 2020). Die Untersuchung neuronaler Mechanismen, die dem assoziativen Gedächtnis zugrunde liegen, hat sich traditionell auf den Hippocampus und seine zentrale Rolle in weit verbreiteten Gehirnnetzwerken konzentriert. Angesichts der schnellen und flexiblen Natur des assoziativen Gedächtnisses ist ein dynamischer Mechanismus für die neuronale Kommunikation erforderlich. In diesem Zusammenhang sind neurale Oszillationsrhythmen von besonderem Interesse, da angenommen wird, dass sie zur Kommunikation zwischen neuronalen Populationen beitragen, die gleichzeitig an kognitiven Prozessen beteiligt sind (Buzs´ Aki & Draguhn, 2004; Wang, 2010). Insbesondere die oszillierende Aktivität im Theta-Bereich (4–8 Hz) wurde in der tierischen und menschlichen Kognition umfassend erforscht (Buzs´ aki, 2002; Jacobs, 2014; Meador et al., 1991; Lisman & Jensen, 2013; Maurer et al., 2015; Sauseng, Griesmayr, Freunberger & Klimesch, 2010), da angenommen wurde, dass es eine integrale Rolle bei der Funktion des Hippocampus während der räumlichen Navigation und der assoziativen Gedächtnisverarbeitung spielt (Buzs´ aki, 2002; Skin, Kilianski & McNaughton , 2019; Wallenstein, Hasselmo & Eichenbaum, 1998). Der Erfolg der Gedächtniscodierung scheint auf der Zunahme der Theta-Power in Hippocampus-Regionen zu beruhen (Burke et al., 2013; Khader, Jost, Ranganath, & R¨ Osler, 2010), obwohl dies auch eine verringerte Theta-Power für anschließend erfolgreich erinnerte Elemente hat beobachtet worden (Crespo-García et al., 2016; Fellner et al., 2016; Lega, Jacobs, & Kahana, 2012).

Alyssa Meng a , Max Kaiser a , Tom A. de Graaf a,b , Felix Dücker a,b , Alexander T. Sack a,b , Peter De Weerd a,b , Vincent van de Ven a,b,*

a Department of Cognitive Neuroscience, Faculty of Psychology and Neuroscience, Maastricht University, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, Niederlande b Maastricht Brain Imaging Centre (MBIC), Maastricht University, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, Niederlande

Die Untersuchung von Hippocampus-Oszillationsmechanismen im assoziativen Gedächtnis, insbesondere beim Menschen, kann eine Herausforderung darstellen, da seine Lage tief im Gehirn eine direkte nicht-invasive Messung der neuralen Aktivität ausschließt. Darüber hinaus erlaubt die Messung von Oszillationen nicht immer die Bewertung kausaler Beiträge, was idealerweise eine direkte experimentelle Manipulation der interessierenden neuronalen Mechanismen beinhaltet. Eine solche Manipulation kann mit nicht-invasiver Hirnstimulation (NIBS) erreicht werden, indem die lokale (dh kortikale) und netzwerkfunktionelle Konnektivität genutzt wird, um kortikale und subkortikale Gedächtniseffekte zu untersuchen. Jüngste Studien zur transkraniellen Magnetstimulation (TMS) zeigten, dass kortikale Stimulation die Aktivität und Konnektivität innerhalb eines Hippocampus-kortikalen Netzwerks verändern kann, was wiederum zu einer verbesserten Gedächtnisleistung führen könnte (Hermiller, VanHaerents, Raij, & Voss, 2019; Tambini, Nee , & D’Esposito, 2018; Wang et al., 2014). Hier können sich experimentell induzierte Veränderungen der kortikalen Aktivität durch standardmäßige funktionelle Konnektivität auf entferntere Bereiche ausbreiten (Kim, Ekstrom & Tandon, 2016). Insbesondere die lateralen parietalen Cortices sind stark und zuverlässig funktionell mit dem Hippocampus verbunden (Buckner, Andrews-Hanna, & Schacter, 2008; van de Ven, Wingen, Kuypers, Ramaekers, & Formisano, 2013; Vincent et al., 2006). Die Leichtigkeit der Stimulation des parietalen Kortex, kombiniert mit den begrenzten Beschwerden durch transkranielle Stimulation über diesen Bereichen, macht diesen Bereich zu einem wichtigen Ziel für die netzwerkbasierte Neuromodulation des assoziativen Gedächtnisses.

Eine andere NIBS-Technik, die transkranielle Wechselstromstimulation (tACS), ermöglicht die Modulation neuronaler Netzwerke durch eine vorbestimmte exogene Frequenz (Abellaneda-P´erez et al., 2020; Cabral Calderin et al., 2016; Helfrich et al., 2014 ; Reed & Kadosh, 2018; Vossen, Gross, & That, 2015; Vosskuhl, Huster & Herrmann, 2016; Herrmann et al., 2013). Gleichzeitige tACS-fMRI-Studien haben gezeigt, dass tACS die neurale Aktivität und die interregionale Konnektivität für kortikale und subkortikale Bereiche distal des Stimulationsortes auf der Kopfhaut moduliert (B¨ Eichinger et al., 2017; Cabral-Calderin et al., 2016; Vosskuhl et al., 2016; Abellaneda-Perez et al., 2020). Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Studie legen nahe, dass tACS verwendet werden kann, um die Aktivität im Hippocampus-kortikalen Netzwerk zu modulieren. Abellaneda-P´erez et al. (2020) verabreichten theta-tACS über den dorsolateralen präfrontalen Kortex, während die Teilnehmer im Ruhezustand oder während der Durchführung einer N-Back-Arbeitsgedächtnisaufgabe einem fMRT-Scan unterzogen wurden. Im Vergleich zur Gleichstromstimulation (tDCS) führte tACS zu einer erhöhten Aktivität mehrerer Standardmodus-Netzwerkbereiche, einschließlich des Hippocampus und des unteren parietalen Kortex, während des Ruhezustands sowie der N-Rücken-Aufgabe. Diese Ergebnisse zeigen ferner, dass die nicht-invasive Hirnstimulation kortikaler Bereiche verwendet werden kann, um die Hippocampus-Aktivität durch Netzwerkkonnektivität zu modulieren.

Bisher wurde tACS nur in einer begrenzten Anzahl von Studien verwendet, um die Schwingungsmechanismen im assoziativen Gedächtnis gezielt zu untersuchen. In einer Studie (Lang, Gan, Alrazi & Monchi, 2019) kodierten die Teilnehmer die Assoziationen zwischen beliebigen Gesichtsszenenpaaren, während sie sich einer hochauflösenden Theta-tACS (oder anodischen tDCS oder Scheinstimulation) über dem fusiformen Bereich unterzogen, wonach sie absolvierte einen assoziativen Gedächtnistest. Die Ergebnisse zeigten, dass Theta-tACS während der Codierung die Leistung des assoziativen Gedächtnisses im Vergleich zu tDCS oder Sham verbesserte. tACS verbesserte jedoch auch die korrekte Zurückweisung von Köderartikeln, was auf einen allgemeineren Effekt der kognitiven Verbesserung hindeutet. Frühere Studien berichteten über Theta-Oszillationsaktivität im menschlichen und tierischen präfrontalen und sensorischen Kortex während Arbeitsgedächtnisvorgängen (Lee et al., 2005; Raghavachari et al., 2006; Sauseng, Griesmayr, Freunberger & Klimesch, 2010) sowie während der Wahrnehmung Verarbeitung (Helfrich, Fiebelkorn, Szczepanski, Lin, Parvizi, Knight, & Kastner, 2018; Landau, Schreyer, Van Pelt, & Fries, 2015; Somer, Allen, Brooks, Buttrill, & Javadi, 2020), die den Beitrag von unterstützen verschiedene kognitive Prozesse zur assoziativen Gedächtnisleistung. Tatsächlich berichteten mehrere Studien über eine verbesserte Arbeitsgedächtnisleistung, nachdem Theta-tACS über den parietalen (Jauˇsovec & Jauˇsovec, 2014) oder präfrontalen Kortex (Alekseichuk, Turi, de Lara, Antal, & Paulus, 2016; Abellaneda-Perez et al., 2020) verabreicht wurde ; Reinhart und Nguyen, 2019), während die tACS-induzierte frontoparietale interregionale Desynchronisation bei 6 Hz zu einer verminderten Arbeitsgedächtnisleistung führte (Alekseichuk, Pabel, Antal, & Paulus, 2017). Eine andere Studie, in der Theta-tACS während der Kodierung des assoziativen Gedächtnisses über den linken präfrontalen Kortex verabreicht wurde, veränderte jedoch die Gedächtnisleistung bei jungen gesunden Teilnehmern nicht (Klink, Peter, Wyss, & Kl¨Oppel, 2020).

Zusammenfassend bleiben die Ergebnisse der nicht-invasiven Theta-Stimulation zum assoziativen Gedächtnis ergebnislos. Mehrere Faktoren müssen berücksichtigt werden, um unser Verständnis zu erweitern. Erstens kann die Wirkung der Theta-Stimulation auf das assoziative Gedächtnis verstärkt werden, wenn sie auf kortikale Bereiche angewendet wird, die stark mit den Hippocampus-kortikalen Netzwerken verbunden sind. Basierend auf neueren TMS-Studien könnte der parietale Kortex ein guter Kandidat für die tACS-Verabreichung sein. Es wurde jedoch noch nicht über eine direkte Anwendung von Theta-tACS über den parietalen Kortex berichtet, um die Verarbeitung des assoziativen Gedächtnisses selektiv zu verändern. Zweitens erfordert die Spezifität der Theta-Stimulation auf das assoziative Gedächtnis, dass nicht-assoziative kognitive Funktionen nicht moduliert wurden. Dies ist besonders relevant, da der parietale Kortex sowohl beim assoziativen Gedächtnis als auch bei der Wahrnehmungsverarbeitung eine Rolle spielt (Cabeza et al., 2011; Culham & Kanwisher, 2001; Gottlieb, 2007). Parietales Theta-tACS könnte somit die assoziative Verarbeitung indirekt modulieren, indem es die sensorische oder aufmerksamkeitsbezogene Codierung moduliert, was wiederum die assoziative und nicht-assoziative Gedächtnisleistung, wie z. B. die Wahrnehmungserkennung, modulieren könnte. Die Unterstützung der funktionellen Spezifität der Theta-Oszillationsaktivität im assoziativen Gedächtnis würde eine Theta-tACS-Wirkung auf das assoziative Gedächtnis erfordern, wenn keine Wirkung auf das Wahrnehmungsgedächtnis vorhanden wäre.

In der aktuellen Studie verabreichten wir fokales tACS bei 6 Hz über dem linken parietalen Kortex in einem scheinkontrollierten Design innerhalb des Subjekts, während die Teilnehmer eine Face-Scene-Paarungsaufgabe codierten. Nach der Codierungsphase und tACS absolvierten die Teilnehmer zwei Gedächtnistests, die das Wissen über die Elementpaarungen (dh das assoziative Gedächtnis) und die Elementidentität (dh das Wahrnehmungsgedächtnis) maßen. Wir stellten die Hypothese auf, dass die parietale Theta-tACS im Vergleich zur Scheinstimulation die assoziative, aber nicht die perzeptive Gedächtnisleistung beeinflussen würde.

2. Methoden

2.1. Teilnehmer

Wir rekrutierten zwanzig gesunde Freiwillige (Durchschnittsalter [SD] =21,68 Jahre [2,84], 12 Frauen) aus dem akademischen Umfeld der Universität Maastricht über ein Online-Rekrutierungssystem. Alle Teilnehmer wurden mit einem Screening-Formular zur nicht-invasiven Hirnstimulation auf Eignung, Gesundheitsrisiken und Nebenwirkungen vorgescreent. Potenzielle Teilnehmer, die während ihrer Screening-Phase irgendwelche NIBS-Kontraindikationen gemeldet hatten, wurden ausgeschlossen. Alle Teilnehmer gaben vor der Teilnahme ihr schriftliches Einverständnis. Die Studie wurde von der Ethikkommission für Psychologie und Neurowissenschaften (ERCPN) der Fakultät für Psychologie und Neurowissenschaften (FPN) der Universität Maastricht genehmigt. Die Sicherheit und der Komfort der Teilnehmer wurden während der gesamten Hirnstimulation überwacht, um alle nachteiligen Auswirkungen aufgrund der Stimulation zu erfassen. Die Teilnehmer wurden mit einem Geschenkgutschein oder Kursguthaben entschädigt.

2.2. Task-Verfahren

Die Teilnehmer absolvierten eine visuelle assoziative Gedächtnisaufgabe, die „Face and Scene Task“ (FAST; Lang et al,2019), die in PsychoPy programmiert wurde ((Peirce et al.2019)). Die Aufgabe bestand aus einer Kodierungs- und einer Testphase. Während der Codierungsphase der Aufgabe wurden den Teilnehmern Bildpaare präsentiert, die ein neutrales Gesicht und eine natürliche Szene umfassten. Neutrale Gesichter aller Ethnien und Altersgruppen wurden aus der Chicago Face Database (CFD Version 2.0.3; Ma, Correll, & Wittenbrink, 2015) gesammelt. Die Gesichter hatten keine leicht unterscheidbaren Merkmale wie Piercings oder Tätowierungen. Alle Szenenbilder wurden einer Online-Bilddatenbank entnommen.

Bei jedem Versuch sahen die Teilnehmer ein Bildpaar bestehend aus einem neutralen Gesicht auf der linken Seite des Bildschirms und einer Szene auf der rechten Seite des Bildschirms. Sie mussten angeben, wie die Person auf dem präsentierten Bild das entsprechende Gen einschätzen würde. Die Teilnehmer wurden angewiesen, ihr Urteil über eine Bewertungsskala abzugeben, die als skalierter Schieberegler (Bereich -3 bis 3) unter dem Bildpaar visualisiert wurde Stellen Sie sicher, dass die Teilnehmer aktiv codiert wurden (Abb. 1). Das Bildpaar wurde angezeigt, bis eine Taste gedrückt wurde, was eine Codierung im eigenen Tempo ermöglichte, jedoch mit einer Obergrenze von 8 s.

Auf jedes Gesichtsszenenpaar folgte ein 100-ms-Interstimulusintervall, während dessen ein Fixierungskreuz präsentiert wurde. Die Codierungsphase bestand aus insgesamt 45 Gesichtsszenenpaaren, die in 5 Blöcke mit 9 Bildpaaren aufgeteilt wurden. Jeder Block war durch ein 5-s-Intervall getrennt.

Abb.1. Kodierungs- und Abrufphase. Während der Codierungsphase (A) sahen die Teilnehmer Gesichtsszenenpaare und gaben an, wie positiv oder negativ sie dachten, dass die Person die Szene bewertete. Während der Gedächtnistestphase (B) sahen die Teilnehmer Gesicht-Szene-Paare und mussten angeben, ob die Items zuvor als Paar gesehen wurden (~1: zusammen gesehen), als Items verschiedener Paare gesehen wurden (~2: gesehen, aber nicht zusammen "), oder wurden in keiner Weise zuvor gesehen ("3: nie gesehen"). Den Teilnehmern wurden 8 s gegeben, um jedes Gesichtsszenenpaar zu codieren und zu bewerten. Auf jedes Gesichtsszenenpaar folgte ein 100-ms-Interstimulus. In der Abrufphase wurde den Teilnehmern unbegrenzte Zeit gegeben, um zu antworten.Jedem Gesichtsszenen-Abrufpaar folgte ein 100-ms-Interstimulus

Jeder Teilnehmer führte zwei Versionen dieser Aufgabe durch, die im Design identisch waren, aber nicht überlappende Sätze von Gesichts- und Szenenbildern verwendeten. Jede Codierungsaufgabe wurde entweder während einer 6-Hz- oder Schein-tACS-Stimulation präsentiert. Um die Teilnehmer mit der Aufgabe vertraut zu machen, wurde vor den experimentellen Bedingungen eine gekürzte Version von 15 neuartigen Paaren als Training gegeben und zu Beginn jeder Version eine standardisierte Anleitung gegeben.

Nach der Codierungsaufgabe absolvierten die Teilnehmer 5 Minuten lang ein Videospiel als Ablenkungsaufgabe, um den Aktualitätseffekt des Kurzzeitgedächtnisses zu verringern und mögliche Nachwirkungen der Stimulation zu minimieren. Es wird angenommen, dass die Aufgabe ansprechend genug ist, um ein mühsames Üben zu vermeiden.

Nach der Ablenkungsaufgabe absolvierten die Teilnehmer die Gedächtnistestphase, die eine assoziative und wahrnehmungsbezogene Erkennungsaufgabe umfasste. Bei der assoziativen Erkennungsaufgabe sahen die Teilnehmer 45 Präsentationen von entweder 1) den ursprünglichen Gesichts-Szenen-Paaren, die während der Kodierung gesehen wurden, 2) Paaren von Gesichtern und Szenen, die zuvor gesehen wurden, aber aus verschiedenen Kodierungspaaren stammen, oder 3) Paaren von neuartigen Bildern, die wurden zuvor während der Codierung nicht gesehen. Die Teilnehmer wurden gebeten anzugeben, ob sie „zusammen gesehen“, „aber nicht zusammen gesehen“ oder „nie gesehen“ hatten, und zwar mit den Schlüsseln „1“, „2“ bzw. „3“. Die Teilnehmer wurden gebeten, mit ihrer dominanten Hand auf der Tastatur zu antworten. Es gab keine zeitliche Begrenzung.

Assoziative Abrufblöcke wurden mit der Wahrnehmungserkennungsaufgabe vermischt, bei der eine Reihe neuartiger oder zuvor gesehener Bilder 200 ms lang präsentiert wurden, wonach die Teilnehmer gefragt wurden, ob sie die Bilder erkannten (Ja/Nein-Antworten; Abb. 2). Pro Block beantworteten die Teilnehmer 9 assoziative Abrufbildpaare und beantworteten dann 9 Wahrnehmungserkennungsbilder. Blöcke wechseln sich in einem ABAB-Format ab.

Die Reihenfolge der tACS-Bedingungen wurde zwischen den Teilnehmern ausgeglichen. Die Teilnehmer legten ihre Köpfe in eine feste Kinnstütze, bevor der Test begann. Das Experiment dauerte ungefähr 90 Minuten pro Teilnehmer, einschließlich der Zeit, die zum Anbringen der Elektroden erforderlich war. Jeder Teilnehmer wurde am selben Tag den Schein- und Theta-Stimulationsbedingungen unterzogen, mit ungefähr 30 Minuten zwischen den beiden Stimulationsperioden.

2.3. tACS-Parameter

tACS wurde unter Verwendung eines neuroConn DC-STIMULATOR TES-Geräts unter Verwendung eines konzentrischen Elektrodenaufbaus für die fokale Stimulation angewendet, der eine innere kreisförmige Elektrode (3 cm Durchmesser) umfasste, die in einer äußeren Elektrode (11 cm Durchmesser) platziert war; Abb. 3A). Dieser Aufbau wurde zuvor für die fokale Stimulation bei kognitiven Aufgaben verwendet (Bortoletto, Rodella, Salva-dor, Miranda, & Miniussi,2016; Gbadeyan, Steinhauser, McMahon, &Meinzer,2016; Schuhmann et al,2019) . Das Zentrum des konzentrischen Aufbaus wurde über der Kopfhautstelle P3 platziert, die durch das 10–20-EEG-Elektrodenpositionierungssystem identifiziert wurde, da gezeigt wurde, dass diese Stelle umfangreiche Verbindungen mit dem Hippocampus-Netzwerk hat (Freedberg et al., 2019; Hermiller et al ., 2019; Wang et al., 2014). Wir haben die SimNIBS-Software verwendet, um die Ausbreitung des elektrischen Felds für den konzentrischen Aufbau zu simulieren, wenn er über P3 verabreicht wird. Die Simulationsergebnisse zeigten ein elektrisches Feld mit einem Brennfleck maximaler Feldstärke (0,296 V/m beim 99,9. Perzentil) unter der Mittelelektrode, die zur äußeren Ringelektrode hin abnahm (Abb. 3B). Zum visuellen Vergleich zeigt Abb. 3C die T-Karte der Hippocampus-kortikalen Konnektivität aus einer Studie zur funktionellen Magnetresonanztomographie (rs-fMRI) im Ruhezustand mit 43 Teilnehmern (Tambini et al., 2018; erhalten von ), in die ein linker parietaler Bereich mit hoher Hippocampus-Konnektivität mit unserer Stimulationsstelle überlappt.

Für jeden Teilnehmer verwendeten wir eine EEG-Kappe (www.easycap.de; ohne angebrachte Elektroden), um die Position von P3 durch die zentralen und seitlichen Abstände zwischen anatomischen Markern zu markieren, die durch das 10–20 EEG-Elektrodenpositionierungssystem auf jedem definiert sind Kopf des Teilnehmers. Wir haben die Kappe nach Standardverfahren auf dem Kopf zentriert und mit einem kosmetischen, hautfreundlichen Stift auf der Kopfhaut markiert. Jeder Teilnehmer wurde vor dem Anbringen der Elektroden auf Abschürfungen, Entzündungen oder kleine Wunden auf der Kopfhaut untersucht. Teilnehmer mit Hautanomalien an oder in der Nähe der Stimulationsstelle wurden vor der Elektrodenplatzierung aus dem Experiment ausgeschlossen. Die leitfähige Klebepaste wurde verwendet, um die Leitfähigkeit zwischen den Elektroden und der Kopfhaut für jeden Teilnehmer auf unter 10 kΩ zu optimieren. Wir haben überprüft, dass sich die Paste für jede der beiden Elektroden nicht verbunden hat. Aufgrund der Klebepaste waren keine Stirnbänder oder Gurte erforderlich, um die Elektroden während des gesamten Experiments an Ort und Stelle zu halten.

Im Theta-Zustand. die Stimulationsfrequenz wurde auf 6 Hz für 5400 Zyklen (15 min × 60 s × 6 Hz) bei einer Intensität von 2 mA (Spitze-zu-Spitze) eingestellt. Die Teilnehmer wurden in einer kurzen Stimulationssitzung mit dem Gefühl von tACS vertraut gemacht, um festzustellen, ob die Stimulation tolerierbar war. Ein Teilnehmer gab Unbehagen an und die Stimulationsintensität wurde für diesen Teilnehmer auf 1,8 mA reduziert. Während des Experiments wurde die Stimulation für 15 min angelegt, beginnend 5 min vor der Kodierungsaufgabe. Den Teilnehmern wurde während der ersten 5 Minuten der Stimulation eine Füllaufgabe (visuelle Unterscheidungsaufgabe) gegeben, um die Teilnehmer zu beschäftigen und sicherzustellen, dass sie sich in einem ähnlichen mentalen Zustand befanden, bevor sie mit der assoziativen Codierungsaufgabe begannen. Die Hoch- und Rücklaufzeiten wurden im Theta-Zustand auf 30 s eingestellt. Im Scheinzustand dauerte die Stimulation 300 Zyklen (50 s), bevor sie heruntergefahren wurde, um einen anfänglich nicht unterscheidbaren Zustand zu schaffen, um die Bedingungen zu maskieren.

Aufgrund des Unterschieds in den kontinuierlichen somatosensorischen Empfindungen zwischen den beiden tACS-Zuständen. Die Teilnehmer konnten theoretisch die Theta-Stimulation von der Schein-Stimulation unterscheiden. Um zu überprüfen, ob dies der Fall war, wurden die Teilnehmer gebeten, die Unterschiede in den Stimulationsbedingungen post hoc am Ende des Experiments mündlich zu benennen. Keiner der Teilnehmer teilte uns mit, dass er in der Lage sei, die Theta-Stimulation sicher von der Scheinstimulation zu unterscheiden.

3. Datenanalyse

Statistical analysis was performed in JASP(JASPTeam,2018). Of the twenty participants, data of one participant was excluded for having incomplete data files as a result of an error in the experiment program code. Data of another participant were excluded after reporting suffering from fatigue before and during the experiment Of the remaining data-sets, trials with a clear delayed response (>2×SD) wurden von der Analyse ausgeschlossen, was im Durchschnitt aller Versuche einen Verlust von 4,03 Prozent bedeutete.

Wir haben die Gedächtnisleistung analysiert, indem wir die Gedächtnisempfindlichkeit (d, Stanislaw & Todorov, 1999; Macmillan & Creelman, 2005) unter Verwendung von Trefferquoten und Fehlalarmquoten berechnet haben. Für den Test des assoziativen Gedächtnisses wurde die Trefferquote als Anteil der während der Kodierungsaufgabe angezeigten Fac-Scene-Paare berechnet, die korrekt als "als Paar gesehen" identifiziert wurden. Die Fehlalarmrate wurde als der Anteil der Gesichtsszenenpaare identifiziert, die während der Codierungsaufgabe fälschlicherweise als Paar gesehen wurden. Für den Wahrnehmungsgedächtnistest wurde die Trefferquote als Anteil der zuvor gezeigten Einzelitems berechnet, die als zuvor gesehen richtig beurteilt wurden, und die Fehlalarmrate als der Anteil der neuartigen Items, die fälschlicherweise als zuvor gesehen beurteilt wurden. Statistische Vergleiche zwischen tACS-Zuständen wurden unter Verwendung von t-Tests bei gepaarten Stichproben durchgeführt, und ANOVAs mit wiederholten Messungen wurden verwendet, um zu testen, ob die Innersubjekteffekte mit den Kovariaten Alter, Geschlecht und Reihenfolge des tACS-Zustands korrelierten. Darüber hinaus führten wir t-Tests mit gepaarten Stichproben und ANOVA-Analysen mit wiederholten Messungen zu Codierungsreaktionszeiten (Zeit vom Beginn des Stimuluspaars bis zum Drücken der Taste) durch, um festzustellen, ob die selbstgesteuerte Natur der Codierung einen signifikanten Unterschied in der Leistung zwischen Bedingungen und Teilnehmern erzeugte. Effekte wurden bei einem p-Wert von 0,05 als signifikant erachtet.

Da unsere Hypothesen Null-Effekte enthielten (de Graaf & Sack, 2011), berechneten wir den Bayes-Faktor, um die Stärke der Beweise zugunsten des Nicht-Effekts aufgrund von tACS, d. h. BF1o, zu quantifizieren<1(wagenmakers,2007). bayes="" factor="" calculation="" was="" performed="" using="">

4. Ergebnisse

4.1. Reaktionszeit während der Codierung

Während der Kodieraufgabe reagierten die Teilnehmer durchschnittlich 2753,1 ms (SE= 213,8 ms) nach Beginn der Bildpaare während Theta-tACS. Während Schein-tACS betrug die Reaktionszeit der Kodierung 2971,5 (227,4) ms. Die Codierungsreaktionszeiten unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden tACS-Bedingungen (t(17)=-1.54, p= 0.14). Wir testeten auch, ob sich die Antwortzeitvarianz zwischen den Codierungsversuchen jedes Teilnehmers unterschied tACS-Bedingungen (Mittelwert [SE] theta-tACS=978,8 [68,5], Schein-tAGS=1060,4 [96,2]), und es wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (t(17){{26} }.33,p=0.20).

4.2 Theta-basierte tACS-Effekte auf assoziative Gedächtnisantworten

Die assoziative d'Gedächtnisleistung während Theta-tACS (Mittelwert [SE]=1.32 [0.13]) war signifikant niedriger als die assoziative d' während Schein-tACs (1,61 [0 .16]; t(17)=-2.517,p= 0.022,Cohen's d=-0.59;siehe Beispiel 4A）.A ANOVA mit wiederholten Messungen mit tACS （ Theta, Sham） als Innersubjektfaktor zeigten, dass dieser Effekt nicht mit den Zwischensubjektfaktoren Alter (p=0,23) oder Geschlecht (p=0,36) interagierte. über die Auswirkungen der Theta-Stimulation auf die Kodierung während der anschließenden Schein-Stimulationssitzung unter Verwendung der tACS-Ordnung (Theta gefolgt von Schein vs. Schein gefolgt von Theta) als Zwischensubjektfaktoren, die nicht signifikant mit dem Innersubjekt-tACS-Effekt interagierten ein assoziatives Gedächtnis (p= 0.64).

Um die Wirkung von tACS auf d' weiter zu untersuchen, führten wir Post-hoc-Vergleiche für die Trefferrate und die Rate falscher Alarme zwischen den beiden tACS-Bedingungen durch. Die Trefferquote war in der Scheinbedingung signifikant höher (67,0 Prozent [0.05]) im Vergleich zur Theta-Bedingung (53,7 Prozent [0.{ {23}}5]) für assoziatives Gedächtnis (t(17)=-3.286, p=0.004, Cohens d =-0.78). Die Fehlalarmraten für die Leistung des assoziativen Gedächtnisses zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen der Schein- (16,2 Prozent [0,02]) oder der Theta-Bedingung (12,1 Prozent [0,02]):t(17)=-1.428,p{{28} }.171). Diese Ergebnisse bestätigten, dass Theta-tACS die Leistung des assoziativen Gedächtnisses beeinträchtigte.

4.3. Theta-basierter tACS-Effekt auf die Erkennung von Wahrnehmungselementen

Als nächstes analysierten wir die Ergebnisse für den Wahrnehmungserkennungstest, der mit demselben visuellen Material wie für den assoziativen Gedächtnistest durchgeführt wurde. Wir fanden keinen signifikanten Unterschied in der Wahrnehmungselementerkennung zwischen Theta- (1,56 [0,16]) und Scheinbedingungen (1,48 [0,10]; t(17)=0,462 ,p=0.65;siehe Abb.4B). Da wir davon ausgingen, dass ACS keinen Effekt auf die Wahrnehmungserkennung hat, berechneten wir den Bayes-Faktor (BF) für diesen Vergleich. Wir fanden heraus, dass BF1o= 0.44 anekdotische Beweise für keine Wirkung liefern.

4.4. Vergleich zwischen assoziativen und wahrnehmungsbezogenen Gedächtnisleistungen

Um zu analysieren, ob tACS das assoziative und perzeptuelle Wiedererkennungsgedächtnis unterschiedlich beeinflusst, führten wir vier weitere Analysen durch. Zuerst haben wir das assoziative Gedächtnis und die Wahrnehmungserkennungsleistung für die Scheinbedingung korreliert, um zu bestimmen, ob die Grundlinienleistung bei den beiden Aufgaben verwandt war. Diese Korrelation war nicht signifikant (r=0.28, p=0.26). . Die Berechnung des Bayes-Faktors zeigte, dass die Beweise dafür sprachen, dass die Ausführung der beiden Aufgaben nicht verwandt war (BFy =0.52). Dieses Ergebnis passt zu unserer Hypothese, dass assoziative und Wahrnehmungsgedächtnisaufgaben auf unterschiedlichen zugrunde liegenden neuralen Mechanismen beruhen. Zweitens verglichen wir d' der Scheinbedingung der beiden Gedächtnisaufgaben unter Verwendung eines t-Tests mit gepaarten Stichproben. und stellten fest, dass sie sich nicht signifikant unterschieden (t(17)= 0.78, p=0.78 BFyo=0.25), was darauf hindeutet, dass die Aufgaben gleich schwierig waren. Drittens korrelierten wir den Leistungsunterschied aufgrund von tACS (d. h. d(Theta-d(Sham)) zwischen assoziativem und wahrnehmungsbezogenem Wiedererkennungsgedächtnis und fanden keine signifikante Korrelation (r= 0.12, p= 0.63 ;BF10=0.33).Viertens testeten wir, ob die tACS-induzierte Beeinträchtigung der Leistung des assoziativen Gedächtnisses größer war als der (Null-)Effekt von tAGS auf die Leistung des Erkennungsgedächtnisses. Um diese Wechselwirkung zwischen tACS und Aufgabe zu modellieren, berechneten wir a Messwiederholungsmodell mit tACS und Aufgabe als Innersubjektfaktoren (und Alter, Geschlecht und Ordnung als Zwischensubjektfaktoren) und fand einen signifikanten tACS× Aufgabeninteraktionseffekt (F(1,13)=7.68,p=0.015,= 0.37). Insgesamt weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass tACS das assoziative Gedächtnis anders beeinflusst als die Leistung des Erkennungsgedächtnisses.

4.5. Vergleich der Codierungsantwortzeiten als Erklärung für tACS-Effekte

Es könnte möglich sein, dass individuelle Unterschiede in den Codierungsantwortzeiten den tACS-Effekt auf das Gedächtnis beeinflussten, obwohl kein signifikanter tACS-Effekt auf die Codierungsantwortzeiten vorhanden war. Zum Beispiel könnten Teilnehmer mit schnelleren Codierungszeiten die Stimuli weniger gut verarbeitet haben, was sie anfälliger für die Wirkung von tACS hätte machen können. Um dieses Problem zu untersuchen, haben wir die ANOVAs mit wiederholten Messungen für das assoziative Gedächtnis und das Erkennungsgedächtnis und die assoziative X-Erkennungsinteraktion neu berechnet. Aber jetzt unter Verwendung der zwischen den beiden tACS-Bedingungen gemittelten Codierungsantwortzeiten als Kovariate fanden wir keine signifikante Wirkung der Codierungsantwort Zeit für assoziatives Gedächtnis (p=0.31), Erkennungsgedächtnis (p=0.25) oder die assoziative × Erkennungsinteraktion (p=0.97). Um diese Nulleffekte zu untermauern, haben wir den Bayes-Faktor für die Wechselwirkung der Codierungsreaktionszeiten mit der Wirkung der wiederholten Messung von tACS auf das assoziative Gedächtnis, das Erkennungsgedächtnis und die assoziative × Erkennungsinteraktion berechnet und festgestellt, dass sie bei oder unter / insgesamt lagen Fällen (für jedes jeweilige Modell war BF1{{10}} 0.35, 0,37 und 0,13). Diese Ergebnisse widerlegen somit die Annahme, dass die Codierungszeiten die Wirkung von tACS auf die Gedächtnisleistung beeinflussten.

5. Diskussion

Unsere Ergebnisse zeigen, dass Theta-tACS über dem parietalen Kortex während der Gedächtniskodierung die assoziative Gedächtnisleistung beeinträchtigt, aber nicht das Wahrnehmungserkennungsgedächtnis der gleichen Aufgabenmaterialien. Diese Ergebnisse stimmen mit wiederholten Beobachtungen überein, dass die Theta-Oszillationsaktivität spezifisch zur Kodierung des assoziativen Gedächtnisses beiträgt (a]sein et al., 1998; Buzsaki, 2002; Lega et al., 2012; Burke et al., 2013; Herweg et al., 2020; Sauseng et al., 2010). Der Befund, dass die Leistung des assoziativen Gedächtnisses nicht mit der Leistung des Wahrnehmungsgedächtnisses korrelierte, bestätigt weiter die Vorstellung, dass die neuronalen Korrelate der beiden Gedächtnisprozesse dissoziierbar sind. Dies ist von weiterer Bedeutung, da festgestellt wurde, dass der Ort der parietalen Stimulation (P3) sowohl beim assoziativen Gedächtnis als auch bei der Wahrnehmungsverarbeitung eine Rolle spielt (Cabeza et al., 201l; Culham & Kanwisher, 2001; Gotlieb, 2007). Das heißt, die neuronalen Korrelate der beiden Aufgaben zeigen eine räumliche Überlappung im parietalen Cortex. Die dissoziierbare Wirkung von Theta-tACS auf die beiden Gedächtnisaufgaben legt jedoch nahe, dass die Theta-Oszillationsaktivität die beiden Gedächtnisprozesse im parietalen Kortex funktionell dissoziieren kann. Darüber hinaus kann diese Dissoziation nicht durch einen Unterschied in der Aufgabenschwierigkeit erklärt werden, da die Leistung unter den Scheinbedingungen beider Aufgaben ähnlich war.

Unser Befund einer Beeinträchtigung des assoziativen Gedächtnisses nach Theta-tACS steht im Gegensatz zu mehreren früheren Befunden einer durch Theta-tACS induzierten verbesserten Gedächtnisleistung. Der Vergleich zwischen Studien wird jedoch durch die Heterogenität im Aufgabendesign und im Ort der Hirnstimulation behindert. Beispielsweise wurde in Arbeitsgedächtnisstudien über eine tACS-induzierte Gedächtnisverbesserung berichtet (Abellaned-Prezet al, 2020, Alekseichuk et al. 2016; Khader et al. 2010), aber diese Aufgaben beruhten wohl nicht auf assoziativer Verarbeitung. Darüber hinaus kann der Bereich der Stimulation aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen der Theta-Kraft auf verschiedene neuroanatomische Stellen von besonderer Bedeutung sein (Long. Burle, & Kahana 2014). Beispielsweise könnte die verbesserte Leistung bei der Gesichtsszenen-Assoziationsaufgabe nach der Verabreichung von tACS an den fusiformen Bereich (Lang et al., 2019) eher auf eine Modulation der Codierung von Gesichtsmerkmalen als auf eine erhöhte Codierung des assoziativen Gedächtnisses zurückzuführen sein. Während in diesen Bereichen bei Menschen und Tieren eine Theta-Oszillationsaktivität beobachtet wurde (Lee et al., 2005; Raghavachari et al., 2006; Sauseng et al., 2010), spielen sie möglicherweise eine andere Rolle bei Gedächtnisprozessen. In einer neueren Studie fanden Klinlk et al. (2020) keine Veränderung der assoziativen Gedächtnisleistung bei jungen Teilnehmern nach tACS über dem ventrolateralen präfrontalen Kortex, was die Inkonsistenz der Ergebnisse weiter verdeutlicht.

Stattdessen schlagen wir vor, dass unsere Ergebnisse mit früheren Studien übereinstimmen, die zeigen, dass die parietale kortikale Stimulation die neurale Aktivität in einem Hippocampus-kortikalen Netzwerk moduliert, das die assoziative Gedächtnisverarbeitung unterstützt (Freedberg et al., 2019; Hermiller et al., 2019; Tambini et al 2018; Wanget al, 2014). Insbesondere stimmen unsere Ergebnisse mit der Modulation des assoziativen Gedächtnisses, aber nicht des Wiedererkennungsgedächtnisses, nach Verabreichung von TMS über den parietalen Kortex überein (Tambini et al., 2018). Wir erweitern diese Berichte, indem wir zeigen, dass Theta-tACS auch als aSoziative Verarbeitung innerhalb wohl desselben hippocampal-kortikalen Netzwerks modulieren kann. Es ist möglich, dass unser Befund eines verminderten statt verbesserten assoziativen Gedächtnisses tatsächlich mit dem Theta-Oszillationsmuster der Gehirnstimulation zusammenhängt .

Eine wichtige Überlegung ist, dass wir für alle Teilnehmer mit einer festen Frequenz stimuliert haben und nicht mit der individuellen Theta-Frequenz. Die Stimulation mit der individuellen Spitzenfrequenz würde zu einer verstärkten neuralen Mitnahme führen, was dadurch die Gedächtnisleistung verbessern könnte (Hanslmayr, Axmacher, & Inman, 2019; Thut et al., 2011). Diese Vorstellung wird durch eine Handvoll früherer tACS-Studien gestützt, die bei der individuellen Theta-Frequenz stimuliert, mithilfe der Theta-Gamma-Phasen-Amplituden-Kopplung während der Aufgabenausführung identifiziert und eine verbesserte Arbeitsgedächtnisleistung nach der Stimulation festgestellt haben (Reinhart & Nguyen, 2019; Vosskuhl, Huster, & Hermann., 2015). Andere tACS-Studien, die eine Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses zeigten, verwendeten jedoch eine feste Stimulationsfrequenz (Jausovec & Jausovec, 2014; Lang et al., 2019), was darauf hindeutet, dass eine Stimulation mit einer individuellen Theta-Frequenz nicht notwendig ist, um die Gedächtnisleistung zu modulieren. Allgemeiner gesagt zeigten mehrere Studien, dass die Stimulation mit der individuellen Alpha-Frequenz die neurale Mitnahme nicht durchgängig verstärkte (Vossen et al., 2015; Stecher & Herrmann, 2018), was darauf hindeutet, dass die Beziehung zwischen Hirnstimulation, neuraler Mitnahme und kognitiver Leistung möglicherweise nicht besteht einfach. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass die assoziative Kodierung beim Menschen durch zwei Frequenzbänder an den Extremen des Theta-Bereichs (3-8 Hz) unterstützt wird, anstatt um die Mitte des Theta-Bereichs herum zu variieren (Lega et al., 2012 (Wolinski et al.,2018)). In diesem Fall würde eine elektrische oszillierende Stimulation im Zentrum des Theta-Bereichs zu einer Theta-Desynchronisation oder Phasenverschiebungen der endogenen Frequenzen führen, was die Gedächtnisverarbeitung stören könnte (Alekseichuk et al.201Z ; Polania, Nitsche. Korman Batsikadze, & Paulus, 2012). Wir argumentieren, dass unsere Ergebnisse am besten mit einer Darstellung der tACS-induzierten Phasendesynchronisation übereinstimmen, die das assoziative Gedächtnis beeinträchtigt, aber die Wahrnehmungserkennungsleistung nicht beeinträchtigt

Das Design unserer Studie weist einige Einschränkungen für unsere Schlussfolgerungen auf. Wir haben keine funktionelle Bildgebung des Gehirns gleichzeitig mit der tACS-Verabreichung eingeschlossen, was uns daran hindert, die Wirkung von parietalem tACS auf das hippocampal-kortikale Netzwerk zu überprüfen. Außerdem haben wir das EEG nicht gleichzeitig mit der tACS-Verabreichung gemessen, was bedeutet, dass wir unsere Postulation der Theta-Desynchronisation im assoziativen Gedächtnis nicht empirisch testen konnten. Schließlich verwendeten wir keine Kontrollfrequenz oder -ort, um die Spezifität der Theta-Stimulation des parietalen Cortex zu verifizieren. Wir planen, diese offenen Fragen in zukünftigen Studien zu adressieren.

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass Theta-tACS die Kodierung des assoziativen Gedächtnisses beeinflusst, während die Wahrnehmungserkennung verschont bleibt. im Einklang mit der Hypothese, dass Theta-Oszillationen eine entscheidende Rolle bei der assoziativen Gedächtnisbildung in parietal-hippocampalen Interaktionen spielen. Diese Ergebnisse stimmen mit aktuellen neurobiologischen Modellen des assoziativen Gedächtnisses überein und ermutigen zu weiteren Studien mit nicht-invasiver elektrischer Hirnstimulation, um die oszillierende Aktivität assoziativer Gedächtnis-Gehirnnetzwerke für die aktuelle Gedächtnisforschung zu modulieren.