Behandlung von Nierenerkrankungen: Mesenchymale Stammzellen und extrazelluläre Vesikel
Mar 23, 2022
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TEIL Ⅱ: Mesenchymale Stammzellen und extrazelluläre Vesikel in der Therapie von Nierenerkrankungen
Yuling Huang und Lina Yang
Abstrakt
Nierenerkrankungenaufgrund ihrer steigenden Inzidenz- und Sterblichkeitsrate eine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen. In präklinischen und klinischen Studien wurde dies bestätigtmesenchymale Stammzellen(MSCs) sind wirksam und sicher, wenn sie zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt werden. MSCs (mesenchymale Stammzellen) spielen ihre Rolle hauptsächlich, indem sie trophische Faktoren absondern und liefernextrazelluläre Vesikel(EVs). Das genetische Material und die Proteine, die in den von MSC stammenden Elektrofahrzeugen enthalten sind (extrazelluläre Vesikel) (MSC-EVs) sind als wichtiges Mittel der zellulären Kommunikation zu einem Forschungsschwerpunkt für die gezielte Therapie von Nierenerkrankungen geworden. Derzeit MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)haben offensichtliche therapeutische Wirkungen bei akuter Nierenschädigung (AKI), chronischer Nierenerkrankung (CKD), diabetischer Nephropathie (DN) und atherosklerotischer renovaskulärer Erkrankung (ARVD) gezeigt; Ihre Rolle in der transplantierten Niere bleibt jedoch umstritten. Diese Übersicht fasst die Mechanismen zusammen, mit denen MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)Behandlung dieser Krankheiten in Tiermodellen und schlägt bestimmte Probleme vor, in der Erwartung, die entsprechende zukünftige klinische Praxis zu erleichtern.
Schlüsselwörter: Nierenerkrankungen, Mesenchymale Stammzellen, Extrazelluläre Vesikel
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MSC-EVs und Nierenerkrankungen
MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und AKl
AKI ist bei kritisch kranken Patienten weit verbreitet, selbst die Sterblichkeit dieser AKI-Patienten, die sich nicht auf Intensivstationen befinden, beträgt bis zu 10-20 Prozent [45]. Es fehlt noch an spezifischen und wirksamen Therapien für AKI, während die Stammzelltransplantation vielversprechend ist. Zahlreiche Experimente haben die Vorteile von MSCs bestätigt(mesenchymale Stammzellen)bei der Behandlung von AKI und viele Methoden zur Verstärkung der Wirkung von MSCs(mesenchymale Stammzellen)sind in den letzten Jahren entstanden. Beispielsweise ist I-17A in der Lage, den Prozentsatz von Treg über den COX-2/PGE2-Weg zu erhöhen und die Immunsuppressionsfunktion von MSCs zu simulieren(mesenchymale Stammzellen)[46]; B. durch Beschichten von MSCs(mesenchymale Stammzellen)mit Antikörpern gegen Nierenschädigungsmolekül-1, die Retention von MSCs(mesenchymale Stammzellen)in der ischämischen Niere ist verlängert [47]; im Mausmodell von Cisplatin-induziertem AKI, MSCs(mesenchymale Stammzellen)werden unter Verwendung einer minimal-invasiven Technik direkt in die Aorta injiziert, was die effektive Nutzungsrate von MSCs verbessert(mesenchymale Stammzellen) [48].
Mit fortschreitender Forschung zeigen Beweise, dass MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung von AKI. MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann AKI entlasten, indem es Oxidation, Apoptose und Entzündung hemmt und Angiogenese, Zellzyklus, Regeneration, Autophagie und Proliferation reguliert [49-54](Abb. 2). Bei AKs mit unterschiedlicher Pathogenese werden die Signalstoffe jedoch von MSC.EVs übertragen(extrazelluläre Vesikel)zu den Zielzellen weisen ihre einzigartigen Eigenschaften auf. Zu den Hauptpathogenesen von AKI gehören die renale Toxizität von Arzneimitteln, die durch Transplantation verursachte ischämische Reperfusionsverletzung (IRI) und Sepsis. Dementsprechend werden experimentelle AKI-Modelle hauptsächlich durch Cisplatin, Gentamicin, Paraquat, Ischämie-Reperfusion (I/R) durch Okklusion der unilateralen oder bilateralen Nierenarterien und Sepsis verursacht durch Caecal-Ligation und -Punktion (CLP) induziert. Die Mechanismen von MSC-EVs in verschiedenen AKI-Modellen in diesem Review sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
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I/R-induzierte Nierenschädigung
I/R ist die gemeinsame Pathogenese von AK. In Tierversuchen werden I/R-Modelle im Allgemeinen erstellt, indem die einseitigen oder beidseitigen Nierenarterien und -venen verschlossen und dann Sauerstoff zugeführt werden. Frühere Untersuchungen zeigten, dass huMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann renale IRI bei Ratten lindern, unabhängig von der Wirkung der Förderung der Angiogenese, die durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor -1 induziert wird [49]. MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann auch Makrophagen im I/R-Modell über verschiedene Wege hemmen, um AKI zu lindern. In den von Zou et al. durchgeführten Experimenten stammten MVs von menschlichen Wharton-Gelee-MSCs(mesenchymale Stammzellen)(hWJMSCs) unterdrücken die Expression des renalen Chemokins CX3CL1 durch miR-15a/15b/16 und reduzieren die Anzahl von CD68 plus Makrophagen [55]. Shenet al. fanden heraus, dass der auf BMMSC-Exos exprimierte CC-Chemokinrezeptor -2 die Rekrutierung und Aktivierung von CCL2 für Makrophagen hemmt, indem er als Köder fungiert, um lig- und CL2 zu binden [56].
Apoptose ist eng mit IRI verwandt. Guet al. durch In-vivo- und In-vitro-Experimente bestätigt, dass EVs(extrazelluläre Vesikel)abgeleitet von hWJMSCs(mesenchymale Stammzellen)(hWJMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)) verringern die Apoptose von renalen tubulären Epithelzellen (TECs) durch Hemmung der Mitochondrienspaltung mit miR-30 [57]. Darüber hinaus haben Li et al. gaben an, dass MSC-Exo das Fortschreiten von IRI verlangsamte, indem es die Expression von Entzündungsfaktoren (IL-6, TNF-, NF-kappa B und IFN-y) und Apoptose-assoziierten Faktoren (Caspase-9, gespaltene Caspase-3, Bax und Bcl-2)[50].
Antioxidation ist eine wirksame Maßnahme zur Linderung von I/R. Zhanget al. ergab, dass hWJMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)entfalten ihre antioxidative Wirkung durch Aktivierung des nuklearen Faktors Erythroid 2-related factor Nrf2/ARE [57]. Danach wurden Experimente von Cao et al. gezeigt, dass BMMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)aktivieren den Keapl-Nrf2-Signalweg in den TECs, indem sie miRNA-200a-3p übertragen, wodurch die Mitochondrien so moduliert werden, dass sie eine antioxidative Rolle spielen [51].
Modelle von arzneimittelinduzierter AKI werden im Allgemeinen durch die Induktion von Cisplatin erstellt. Unter Verwendung des Cisplatin-induzierten AKI-Modells konnten Bruno et al. fanden heraus, dass BMMSC-MVs die Niere schützen, indem sie die Expression von anti-apoptotischen Genen (Bcl-XL, Bcl2 und BIRC8) in TECs induzieren und die Expression von pro-apoptotischen Genen (Caspl, Casp8 und LTA) hemmen [58]. Zhouet al. kamen zu dem Schluss, dass huMSC-Exos die Proliferation von Nephrozyten in vivo und in vitro stimulieren kann, indem es die Phosphorylierung und Aktivierung des extrazellulär regulierten Kinase (ERK) 1/2-Signalwegs induziert [52]. de Almeida et al. hob die Funktion von ADMSC-MVs bei der Regulierung verletzter Zellen und des spezifischen miRNA-mRNA-Netzwerks hervor. Beispielsweise zielt miR-141 auf Uk2, um die Autophagie zu regulieren, und miR-377 zielt auf Cull ab, um den Zellzyklus zu modulieren [53]. Wanget al. entdeckten, dass die huMSC-Exo-Vorverarbeitung eine Cisplatin-induzierte Nierentoxizität in vivo und in vitro durch Aktivierung der Autophagie verhindern kann [59]. Jiaet al. führten zwei Studien durch und identifizierten 14-3-3 als einen neuen Mechanismus der Autophagie, der durch huMSC-Exos aktiviert wird: 14-3-3 wirkt auf ATG16L, das die Autophagie aktiviert und somit Cisplatin-induzierte AKI verhindert [60, 61]. Ullahet al. kürzlich vorgeschlagen, dass BMMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und gepulster fokussierter Ultraschall mildern beide die Cisplatin-induzierte Zellschädigung durch Hemmung der hsp70--vermittelten NLRP3-Inflammasomen [62].
Abb. 2 Funktionspfade von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)in verschiedenen AKI-Modellen.MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann AKI entlasten, indem es Oxidation, Apoptose und Entzündungen hemmt und Angiogenese, Zellzyklus, Regeneration, Autophagie und Proliferation reguliert. MSCs(mesenchymale Stammzellen), mesenchymale Stammzellen; EVs, extrazelluläre Vesikel; AKI, akute Nierenschädigung; I/R, Ischämie-Reperfusion; CLP, Blinddarmligatur und PunktionCisplatin-induziertes AKI-Modell
AKI-Modell aufgrund von Glycerin-induzierter Myolyse
In den letzten Jahren hat auch das AKI-Modell aufgrund von Glycerin-induzierter Myolyse viel Aufmerksamkeit erhalten. In einem solchen Modell haben Bruno et al. festgestellt, dass BMMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)(hauptsächlich Exos) sind mit spezifischer mRNA (CCNB1, CDK8 und CDC6) angereichert, die den Beginn und das Fortschreiten von Zellzyklen beeinflussen. Die angereicherten miRNAs fördern die Proliferation durch Wachstumsfaktoren (HGF und IGF-1) und entlasten daher AKI [63]. Durch Bioengineering haben Tapparo et al. erhöhte spezifische miRNAs (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p und hsa -miR-486-5p)in BMMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)um die proregenerative Wirkung davon zu simulieren und die durch Glycerin induzierte Nierenschädigung zu lindern [54].
CLP
Das von CLP erstellte AKI-Modell simuliert die sepsisbedingte AK kritisch kranker Patienten. Bei Mäusen mit Sepsis haben Zhang et al. zeigten, dass huMSC-Exos die NF-KkB-Aktivität hemmen, indem sie den miR-146b-Spiegel hochregulieren, während sie die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinaseexpression herunterregulieren [64]. In ähnlicher Weise haben Gao et al. stellten fest, dass ADMSC-Exo NF-KB über den SIRT1-Signalweg regulieren und so die Entzündung von Sepsis-assoziiertem AKI hemmen kann [65].
Tabelle 1 Funktionswege von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)in verschiedenen AKI-Modellen
MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und CKD
Es gibt neue Beweise dafür, dass sich AKI in vielen Fällen zu einer chronischen Nierenerkrankung entwickeln kann [66]. Nach der Entwicklung einer AKI stieg das zusätzliche Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium und einer chronischen Nierenerkrankung schätzungsweise um 0,4 bzw. 10 Fälle pro 100 AKI-Patienten pro Jahr [67]. CKD ist durch fortschreitende irreversible Fibrose des Nierenparenchyms gekennzeichnet. Viele Krankheiten können sich zu einer chronischen Nierenerkrankung entwickeln, darunter AKI, Diabetes, Atherosklerose und nephrotische Syndrome. Zahlreiche Beweise wurden in Bezug auf die Behandlung von CKD mit MSCs erhalten(mesenchymale Stammzellen)in prä- und postklinischen Studien. In neuerer Forschung wurde festgestellt, dass die Melatonin-Vorkonditionierung die Behandlungsfähigkeit von MSCs verbessert(mesenchymale Stammzellen)bei der autologen und allogenen Transplantation [68,69]. In einer klinischen Studie, die eine 18--Monats-Follow-up von sieben in Frage kommenden CKD-Patienten umfasste, die Einzeldosis-autologen MSCs(mesenchymale Stammzellen)haben sich bei CKD-Patienten als sicher und verträglich erwiesen [70]. Die Forscher fanden dann heraus, dass das konditionierte Medium von huMSCs die Fibrose lindert, die durch eine einseitige Harnleiterobstruktion (UUO) durch Pro-Proliferation und Anti-Apoptose induziert wird [71]. Bis heute haben viele vorklinische Studien bewiesen, dass MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)sind wirksam bei der Behandlung von CKD.
Im Mausmodell der chronischen Nierentoxizität aufgrund von Cyclosporin war das konditionierte Medium an EVs verarmt(extrazelluläre Vesikel), MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel), und Elektrofahrzeuge(extrazelluläre Vesikel)kann die Prognose von Nierenerkrankungen verbessern [72]. Im Aristolochinsäure-Nephropathie-Modell sind MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)reduzieren signifikant die Expression von pro-fibrogenen Genen wie -SMA, TGF 1 und Collar [73]. Im UUO-Modell fanden Wang et al. heraus, dass BMMSC-Exos die interstitielle Nierenfibrose lindern, indem sie TGF- 1 mit miRNA hemmen -let7c [74]. Kürzlich fanden einige Forscher (im Mausmodell) heraus, dass huMSC-Exos die interstitielle Nierenfibrose lindern, indem sie den ROS-vermittelten P38MAPK/ERK-Signalweg unterdrücken [75]. Chenet al. schlugen vor, dass der von Gliazellen abgeleitete neurotrophe Faktor modifizierte ADMSC-Exos die perivaskulären Kapillaren bei tubulointerstitieller Fibrose stimuliert, indem er den SIRT1/eNOS-Weg aktiviert [76]. Darüber hinaus deuteten frühere Forschungen auch darauf hin, dass ADMSC-Exos die Expression des Transkriptionsfaktors Sox9 von TECs hochregulieren und die Nachkommen von Sox9-Plus-Zellen eher die Regeneration der Nierentubuli als die fibrotische Transformation erleichtern und somit den AKI-CKD-Übergang verlangsamen [17,77 ].
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MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und DN
DN ist die Hauptpathogenese für ESRD. Es gibt zahlreiche Untersuchungen, die belegen, dass die MSC-Transplantation das Fortschreiten der DN verlangsamen kann. Eine randomisierte kontrollierte Studie berichtete, dass es sicher und machbar ist, die mesenchymalen Vorläuferzellen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verwenden [78]; Es gibt jedoch Probleme mit der Immunabstoßung bei allogener Transplantation und Schäden, die durch Hyperglykämie an autologen MSCs induziert werden(mesenchymale Stammzellen). Um diese Probleme zu lösen, haben Nagaishi et al. verwendeten auf innovative Weise den Überstand des Wharton-Gelee-Extrakts, um die Morphologien, die Proliferationskapazität und die zelluläre Mobilisierungskapazität von aus Diabetes stammenden BMMSCs zu verbessern, was eine effektive autologe Transplantation ermöglicht [79]. Kürzlich haben einige Forscher auch versucht, MSCs zu kokultivieren(mesenchymale Stammzellen)mit peritonealen Makrophagen [80] und MSCs zu modifizieren(mesenchymale Stammzellen)mit Angiotensin-Converting-Enzym 2 [81] zur Verbesserung der Behandlungskapazität von MSCs(mesenchymale Stammzellen)für DN.
Der Mechanismus von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel), als neues Mittel zur Behandlung von DN, wird ständig erforscht. Galloet al. fanden heraus, dass MSC/humane Leberstammzellen (HLSC)-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann mesangiale Zellen durch die Übertragung von miR-222 vor Schäden durch Hyperglykämie schützen [82]. Auch kann Hyperglykämie direkt die Verletzung von Podozyten induzieren. Die pathologischen Veränderungen der Podozyten stehen in engem Zusammenhang mit dem Verlauf der DN. MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)sind in der Lage, Podozyten und andere Nierenzellen durch verschiedene Mittel zu schützen, darunter Anti-Apoptose, Anti-Fibrose und pro-autophagische Wirkungen, wodurch DN behandelt wird (Abb. 3). Duanet al. zeigten, dass das aus dem konditionierten Medium von aus menschlichem Urin stammenden Stammzellen isolierte Exo die Expression von VEGFA und die Apoptose von Podozyten durch miRNA-16-5p hemmt und dadurch DN entlastet [83]. Es wurde von Duan et al. bewiesen, dass ADSC-EV miRNA-26a-5p die Hyperglykämie-induzierte Apoptose von Podozyten in Mäusen durch Herunterregulieren der TLR4- und NF-KB/VEGFA-Signalwege unterdrückt [84] . Antifibrose ist auch ein wichtiger Mechanismus, der bei der DN-Behandlung mit MSC-EVs hervorgerufen wird(extrazelluläre Vesikel). Zhonget al. berichteten, dass MSC-MVs in der Lage sind, die Zellzyklusinhibitoren P15 und P19 in vivo und in vitro über miRNA-45la zu unterdrücken, den Zellzyklus neu zu starten und somit die EMT und die interstitielle Fibrose umzukehren [85]. Grangeet al. betrachtet, dass EVs(extrazelluläre Vesikel)von HLSCs und MSCs(mesenchymale Stammzellen)kann das Fortschreiten der glomerulären und tubulus-interstitiellen Fibrose in den DN-Mausmodellen hemmen und umkehren, indem es das Fibrose-verwandte Gen Serpiala, den FAS-Liganden, CCL3, TIMP1, MMP3, Typ-I-Kollagen und Snail [86] herunterreguliert. Jinet al. bestätigten, dass ADMS C-Exo die EMT von Podozyten schwächt, indem es die genetische Transkription von ZEB2 durch miRNA-215-5p unterdrückt [87]. Autophagie wurde kürzlich auch als Mechanismus zur Verzögerung von DN in Betracht gezogen. Ebrahim et al. bestätigten, dass MSC-Exos die Autophagie verstärken und dann das Fortschreiten von DN über den mTOR-Signalweg verlangsamen [88]. Jinet al. zeigten ferner, dass ADMSC-Exo den Smadl/mTOR-Signalweg durch miRNA-486 hemmen kann, was die Autophagie fördert und die Apoptose in Podozyten hemmt, wodurch die Symptome von DN gelindert werden [89]. Einzelheiten zu den oben genannten Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und atherosklerotische renovaskuläre Erkrankungen
Atherosklerose ist die Hauptursache für eine Nierenarterienstenose. Atherosklerotische renovaskuläre Erkrankung (ARVD) kann eine chronische renale Ischämie induzieren und weiter zu einer Fibrose führen, die ESRD entwickelt. Die perkutane transluminale renale Angioplastie ist eine übliche Operation zur Behandlung von ARVD; jedoch ist es schwierig, die Funktionen der atrophischen Niere wiederherzustellen. Tierexperimente haben bestätigt, dass die Kombination von MSCs(mesenchymale Stammzellen)mit ARVD zur Behandlung von atherosklerotischer Nierenarterienstenose trägt zur Wiederherstellung der Nierenfunktion bei [90]. Danach haben mehrere klinische Studien die Sicherheit der Infusion autologer ADMSCs belegt(mesenchymale Stammzellen)bei der Behandlung von ARVD [91-93]. Anschließend ADMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)ist auch in den Fokus der neueren Forschung gerückt. Im Modell der einseitigen renovaskulären Erkrankung, die das metabolische Syndrom (MetS) erschwert, haben Eirin et al. bewiesen, dass die autologen ADMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)Verbesserung des mikrovaskulären Nierensystems bei Schweinen mit metabolischen Nierengefäßerkrankungen [94]. Außerdem haben Simeoni et al. identifizierten die miRNA in MSC-EVs weiter(extrazelluläre Vesikel)als wichtiges Ziel für ARVD [95]. Darüber hinaus MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)Es wurde auch festgestellt, dass sie die Vorteile von Treg durch TGF- darin verstärken und daher die Funktionen der Niere mit Nierenarterienstenose im MetS plus RAS-Modell verbessern [96]. Autologe ADMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)kann auch die Transformation von Phänotypen von Makrophagen von M1 zu M2 über IL-10 veranlassen, um eine Nierenarterienstenose zu lindern [97].
Gleichzeitig schlugen einige Forscher vor, dass MSC-Exos alternde Nieren, die durch eine Nierenarterienstenose verursacht wurden, nur teilweise entlasten kann [98]. MetS sind in der Lage, die Ladungsmenge von miRNA auf EVs zu ändern(extrazelluläre Vesikel), regulieren altersbedingte miRNA in Elektrofahrzeugen hoch(extrazelluläre Vesikel), und schränken sogar die Nutzung von Elektrofahrzeugen ein(extrazelluläre Vesikel)in der exogenen regenerativen Therapie durch abnormale Transkription [99-101]. Zhao et al. fanden heraus, dass autologe ADMSCs(mesenchymale Stammzellen)kann die Mikrozirkulation durch vergleichende Studien besser erhalten, während ADMSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)bessere Leistung bei der Erhaltung der Intaktheit der Nephrozyten und der Verringerung der Nekrose [102]. Zusammenfassend der Anwendungswert von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)in der Behandlung von ARVD bleibt umstritten, und weitere Forschung ist gerechtfertigt, um ihre Wirksamkeit aufzuzeigen.
Abb. 3 Funktionspfade von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)im DN.MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)sind in der Lage, Podozyten und andere Zellen durch verschiedene Mittel zu schützen, darunter Anti-Apoptose, Anti-Fibrose und pro-autophagische Wirkungen, wodurch DN behandelt wird. MSCs(mesenchymale Stammzellen), mesenchymale Stammzellen; Elektrofahrzeuge(extrazelluläre Vesikel), extrazelluläre Vesikel; DN, diabetische Nephropathie
MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)und Nierentransplantation
Die Nierentransplantation ist die bevorzugte Behandlungsmethode für Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Der Mangel an Spenderorganen und die Halbwertszeit des Transplantats limitieren die Therapie [4]. Darüber hinaus wird eine Ischämie-induzierte AKI bei Nierentransplantationen aufgrund der für die Entwicklung einer Ischämie verfügbaren Zeit aufgrund der Verzögerung zwischen dem Beitritt der Niere vom Spender bis zur renalen Ischämie-Reperfusion in Rezeptoren häufig beobachtet [103].
Dies ist auch eine Hauptursache für die verzögerten Funktionen des Transplantats. Um diese Probleme zu lösen, werden statische Kältespeicherung, hypothermische Maschinenperfusion (HMP) und mehrere neue Arzneimittelkandidaten untersucht, die auf Ischämie und Reperfusion abzielen [104]. Die Arbeit von del Rio et al. verifiziert, dass HMP und normothermische regionale Perfusion der statischen Kältelagerung vorzuziehen sind [105]. Außerdem widmen sich die Forscher der Suche nach anderen effektiven Wegen, um die aktuellen Techniken zu ergänzen.
Eine Studie mit 105 chinesischen Nierentransplantationspatienten, die autologe MSCs erhielten(mesenchymale Stammzellen)in der Reperfusion der transplantierten Niere legt nahe, dass es machbar und sicher ist, MSCs zu verwenden(mesenchymale Stammzellen)bei Nierentransplantation [106]; Eine ähnliche Studie, die kürzlich von einem anderen Forschungsteam durchgeführt wurde, ergab jedoch, dass die postoperativen Komplikationen einer Nierentransplantation, infektiöse Komplikationen, Nierenfunktionen, Abstoßungshäufigkeit und Überlebenszeit keine statistischen Unterschiede zur Kontrolle in der 1- Jahr Follow-up[107]. Daher die Schutzwirkung von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)bei transplantierten Nieren bleibt umstritten. Gregorini et al. bewiesen, dass das Hinzufügen von MSCs(mesenchymale Stammzellen)/EVs(extrazelluläre Vesikel)der Belzer-Lösung in der HMP-Periode kann die Niere vor ischämischer Schädigung schützen, indem der enzymatische Mechanismus erhalten bleibt, der für die Zelllebensfähigkeit wesentlich ist [108]. Experimente von Koch et al. deuteten darauf hin, dass MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)regulieren teilweise die Immunreaktion auf allogene Nierentransplantationen[109]. Deutlich davon abweichend, haben Jose Ramirez-Bajo et al. fanden heraus, dass autologe MSCs(mesenchymale Stammzellen)verlängern die Überlebenszeit von Transplantaten und Probanden im Rattenmodell der renalen Abstoßung, während EVs(extrazelluläre Vesikel)nicht [110]. Dieses Thema wird selten untersucht, und es bedarf weiterer Forschung, bevor eine Schlussfolgerung gezogen werden kann.
Tabelle 2 Funktionswege von MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel)bei DN-Modellen
Probleme und Perspektiven
In früheren Forschungen wurden MSCs(mesenchymale Stammzellen)Es wurde festgestellt, dass sie eine positive Rolle bei der Behandlung verschiedener Nierenerkrankungen spielen. Zum Beispiel lindert MSC-CM die experimentelle antiglomeruläre Basalmembran-Glomerulonephritis aufgrund der M2-Makrophagen-vermittelten entzündungshemmenden Wirkung[111]. Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) mildert die allogene MSC-Transplantation die Nierenschädigung [112]. Klinische Studien zeigen auch, dass es sowohl sicher als auch machbar ist, SLE-Patienten mit allogenen MSCs zu behandeln(mesenchymale Stammzellen)von gesunden Spendern [113]. Im Modell des durch Adriamycin induzierten nephrotischen Syndroms, MSCs(mesenchymale Stammzellen)spielen hauptsächlich ihre Rolle bei der Nierenreparatur, indem sie Entzündungen regulieren [114]. Darüber hinaus zeigen gesunde Spender und Patienten mit idiopathischem nephrotischem Syndrom (INS) keine offensichtlichen Unterschiede in den Funktionen und Morphologien von MSCs(mesenchymale Stammzellen), was darauf hinweist, dass MSCs(mesenchymale Stammzellen)kann zur Behandlung von INS mit autologen Zellen verwendet werden [115]. Die MSC-Behandlung übt positive Auswirkungen auf gAN durch den Mechanismus von Parakrin aus, der das Gleichgewicht des Th1/Th2-Zytokins moduliert [116]. Im Rattenmodell der Anti-Thyl.1--induzierten Glomerulonephritis hypoxisch vorkonditionierte MSCs(mesenchymale Stammzellen)Verringerung der glomerulären Apoptose, Autophagie und Entzündung durch Signaltransduktion von HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSCs(mesenchymale Stammzellen)lindern renalen Bluthochdruck und verbessern die Nierenfunktion in der 2-Niere,1- Clip-Modell [118]. Bei der Behandlung von Antikörpern gegen antineutrophile zytoplasmatische Antikörper-assoziierte Vaskulitis [119] und autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung [120] mit autologen mesenchymalen Stromazellen wurden klinisch keine unerwünschten Ereignisse und schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet. Bestehende Forschungsergebnisse schlagen auch vor, dass MSCs(mesenchymale Stammzellen)evtl. fokale segmentale Glomerulosklerose über IL-22 lindern [121].
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Tiermodelle als auch klinische Studien viele Beweise für das Potenzial von MSCs lieferten(mesenchymale Stammzellen)bei der Behandlung von Nierenerkrankungen; Allerdings gibt es wenig Forschung zur Behandlung der oben genannten Krankheiten mit MSC-EVs(extrazelluläre Vesikel), was noch untersucht werden muss. Möglich wird dies durch die Trennung, Reinigung und Massenproduktion von Elektrofahrzeugen(extrazelluläre Vesikel)eine Herausforderung bleiben; Darüber hinaus wurde der Mechanismus, durch den MSC-EVs Nierenerkrankungen behandeln, nicht aufgeklärt. Darüber hinaus unter Berücksichtigung der optimalen Quelle, der angemessenen Dosierung und des geeigneten Verabreichungswegs von Elektrofahrzeugen(extrazelluläre Vesikel), müssen weitere Forschungsarbeiten durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Anwendung von MSC-EVs bei der klinischen Behandlung von Nierenerkrankungen zu bewerten.
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Fazit
In dieser Übersicht haben wir die jüngsten Fortschritte bei komplexen und kritischen Wirkungen von MSC zusammengefasst(mesenchymale Stammzellen)-EVs(extrazelluläre Vesikel)bei Nierenerkrankungen, einschließlich AKI, CKD, DN, ARVD und Nierentransplantation. Eine große Anzahl von Artikeln unterstützt, dass die meisten Nierenerkrankungen von MSC profitieren können(mesenchymale Stammzellen)-EVs(extrazelluläre Vesikel); Die Auswirkungen einer Nierentransplantation sind jedoch immer noch umstritten. Obwohl MSC(mesenchymale Stammzellen)-EVs(extrazelluläre Vesikel)isoliert aus verschiedenen Quellen als vielversprechende Therapeutika für Nierenerkrankungen in Tierversuchen und präklinischen Studien, weitere Studien sind notwendig, da derzeit nur wenige klinische Arbeiten beschrieben sind.
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