Behandlung von Nierenerkrankungen: Wie reguliert Stickoxid (NO) die Nierenfunktion automatisch?
Mar 14, 2022
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Teil Ⅰ: Stickoxid-Signalisierung bei der Nierenregulation und kardiometabolischen Gesundheit
Matthias Karlström
Die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, und Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) nimmt weltweit zu. Diese Störungen sind eng gekoppelt mit der Entstehung und dem Fortschreiten vonNierenerkrankung, was die Morbidität und Mortalität der Patienten signifikant erhöht. Die daraus resultierende gesellschaftliche wirtschaftliche Belastung ist immens und ein weiteres Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen ist dringend erforderlich, um die Entwicklung neuartiger präventiver und therapeutischer ernährungsphysiologischer und pharmakologischer Strategien zu ermöglichen. DasNiere, kardiovaskuläre und metabolische Phänotypen (d. h.Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und T2DM) sind miteinander verbunden, was darauf hindeutet, dass diese Trias von Erkrankungen gemeinsame zugrunde liegende pathologische Mechanismen aufweist. Die genauen Ursachen dieser Störungen, die Wechselwirkungen zwischen Organsystemen und der/die komplexe(n) pathophysiologische(n) Mechanismus(en), der/die der Auslösung, Aufrechterhaltung und dem Fortschreiten der Krankheit zugrunde liegt/liegen, sind komplex und nicht vollständig verstanden.
Mögliche Mechanismen, die zur Entwicklung von beitragen könntenNierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und T2DM umfassen Hyperglykämie, veränderten Fettstoffwechsel, leichte Entzündung, Überaktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), erhöhte Aktivität des sympathischen Nervs und veränderte Mikrobiota 3-6. Darüber hinaus haben mehrere Studien einen wesentlichen Beitrag einer erhöhten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) aus NADPH-Oxidase und Mitochondrien und oxidativem Stress in Verbindung mit einer Verringerung nahegelegtStickoxid(NO) Bioaktivität und endotheliale Dysfunktion7-1. NEIN (Stickoxid) ist ein kurzlebiges zweiatomiges Signalmolekül, das mehrere Wirkungen ausübtNiere, kardiovaskuläre und metabolische Funktionen, einschließlich Modulation vonNieren-Autoregulation, tubulärer Flüssigkeits- und Elektrolyttransport, Gefäßtonus, Blutdruck, Thrombozytenaggregation, Immunzellaktivierung, Insulin-Glucose-Homöostase und Mitochondrienfunktion. Die klassische Ansicht ist dieStickoxidSynthase (NOS)-Systeme sind die Hauptquelle für endogenes NO (Stickoxid)Formation. Es existiert jedoch ein alternativer Weg, bei dem die angeblich inerten Oxidationsprodukte von NO (Stickoxid), d. h. anorganisches Nitrat und Nitrit, werden einer Reihe von Reduktionen unterzogen, um NO und andere eng verwandte bioaktive Stickoxidspezies zu bilden-1.
Die wichtige Rolle von NO (Stickoxid)in der Verordnung vonNiere, kardiovaskuläre und metabolische Funktionen bei Gesundheit und Krankheit hat zu erheblichem Interesse an der Identifizierung von Verfahren zur therapeutischen Modulation von NO geführt (Stickoxid)Bioaktivität. In diesem Aufsatz diskutiere ich die physiologische Rolle von NO (Stickoxid), die direkten und indirekten Wirkungen, durch die dieses Molekül beeinflusstNiereFunktion, und seine Assoziation mit kardiometabolischen Komplikationen. Ich hebe auch neue Ansätze zur Wiederherstellung von NO hervor (Stickoxid)Homöostase bei NOS-Mangel mit Fokus auf die Alternative Nitrat-Nitrit-NO (Stickoxid)Stoffwechselweg, der durch die Nahrungsaufnahme verstärkt werden kann, insbesondere durch den Verzehr von grünem Blattgemüse.
Regulieren und verbessern die Nierenfunktion: Stickstoffmonoxid (NO) und Cistanche
Das klassische NEIN (Stickoxid)Synthase-Systeme
NEIN (Stickoxid)wird endogen von zahlreichen Zellen im ganzen Körper über drei verschiedene NOS-Systeme erzeugt (ABB. 1)1-1. Neuronale NOS (nNOS; auch bekannt als NOS1) und endotheliale NOS (eNOS; auch bekannt als NOS3) werden konstitutiv exprimiert, während induzierbare NOS (iNOS; auch bekannt als NOS2) hauptsächlich mit entzündlichen Zuständen assoziiert sind6,17.L-Arginin, molekular Sauerstoff, NADPH und Tetrahydrobiopterin (BH) sind gleichermaßen wichtige Substrate oder Co-Faktoren, die zur äquimolaren Bildung von NO führen (Stickoxid)und L-Citrullin18,19. Im Endothel wird von eNOS stammendes NO (Stickoxid)spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Blutflusses und der Aufrechterhaltung der endothelialen Integrität. Die Aktivität von eNOS und nNOS wird durch intrazelluläres Calcium reguliert, das Calmodulin aktiviert. Calmodulin wiederum bindet und erhöht die NOS-Enzymaktivität. Dieser Prozess führt zu NO (Stickoxid)-vermittelte Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) und verstärkte Bildung von zyklischem GMP (cGMP), das cGMP-abhängige Proteinkinasen aktiviert. Dieser NO-sGC-cGMP-Signalweg vermittelt viele der Wirkungen von NO (Stickoxid)Bioaktivität auf kardiovaskuläre, B- und metabolische Funktionen20. Jedoch werden andere bioaktive Stickoxidspezies durch Reaktionen von NO gebildet (Stickoxid)kann andere wichtige physiologische Signalwege induzieren, einschließlich posttranslationaler Modifikationen von Proteinen, unabhängig von der cGMP-Signalübertragung 21-23 (Fig. 1). Diese bioaktiven Stickoxidspezies umfassen mobiles Nitrosyl-Häm (Häm-NO (Stickoxid))2, Dinitrosyleisenkomplexe²5, S-Nitrosothiole,nStickstoffdioxid（NO）7, Distickstofftrioxid, Nitrosopersulfide8, Nitroxyl und Peroxynitrit3. Oxidation von NO (Stickoxid)zur Bildung der stabileren Anionen Nitrit und Nitrat liefert auch weiter entferntes NO (Stickoxid)-ähnliche Bioaktivität.
NOS wird auch über komplexe posttranslationale Modifikationen moduliert, einschließlich Acylierung, Nitrosylierung, Phosphorylierung, Acetylierung, Glykosylierung und Glutathionylierung an verschiedenen Stellen sowie über Protein-Protein-Wechselwirkungen und Regulierung der subzellulären Lokalisierung, die ihre enzymatische Aktivität erhöhen oder verringern können. {2}}. Akute Veränderungen der nNOS- und eNOS-Aktivität im Gefäßsystem und derNierewerden hauptsächlich über posttranslationale Mechanismen moduliert, während chronische Veränderungen in der NOS-Synthese durch veränderte eNOS- oder nNOS-Transkription und -Translation reguliert werden183435. Die Aktivierung von iNOS ist mit entzündlichen Prozessen verbunden und führt zu deutlich höheren NO-Spiegeln (Stickoxid)als diejenigen, die durch konstitutive Aktivierung anderer NOS-Isoformen produziert werden. Die resultierenden akuten Anstiege von NO (Stickoxid)haben positive antimikrobielle Wirkungen gegen Bakterien, Viren und Pilze. Die Induktion von iNOS ist jedoch auch mit einer chronischen, geringgradigen Entzündung im kardiovaskulären, metabolischen und kardiovaskulären Bereich verbundenNiere Störungen*.
Es wird allgemein angenommen, dass die konstitutiven NOS-Systeme die Hauptquelle für endogenes NO sind (Stickoxid)Produktion und Signalisierung unter normalen, gesunden Bedingungen, sind jedoch häufig bei pathologischen Zuständen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und dysfunktionalchronisch NiereErkrankung(CNI)7,8. Diese Dysfunktion ist mit reduziertem NO verbunden (Stickoxid)Bioaktivität. Die Mechanismen, die zu reduziertem NO beitragen (Stickoxid)Bildung und beeinträchtigte Signalübertragung sind multifaktoriell und umfassen eine reduzierte NOS-Expression, begrenzte Substratverfügbarkeit, Entkopplung von NOS, erhöhte Konzentrationen von endogenen NOS-Inhibitoren wie asymmetrischem Dimethylarginin und beeinträchtigte Signalübertragung in Zuständen von oxidativem Stress aufgrund von direktem Abfangen durch ROS oder Oxidation der Hämgruppe in sGC (Fe² zu Fe plus ), was es unempfindlich gegenüber einer Aktivierung durch NO9,9 macht.
Abb. 1|Der NoS-Weg und mögliche Wirkungen von No auf kardiovaskuläre, renale und metabolische Funktionen.
Stickoxid(NO) wird endogen von drei verschiedenen Stickoxid-Synthase (NOS)-Isoformen gebildet: neuronale NOS (nNOS), induzierbare (iNOS) und endotheliale NOS (eNOS). Die Aktivität dieser Enzyme ist sauerstoffabhängig und erfordert L-Arginin und mehrere Co-Faktoren (Calmodulin, Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH), Tetrahydrobiopterin (BH4), Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) und Flavin-Mononukleotid (FMN)). NEIN (Stickoxid)bindet an die reduzierte Häm-Stelle (Fe2 plus ) der löslichen Guanylylcyclase (sGC), die dieses Enzym aktiviert, was zur Bildung des zyklischen Second Messenger GMP (cGMP) aus GTP führt. NEIN (Stickoxid)ist ein kurzlebiges Molekül, das im Blut und im Gewebe zu Nitrit (NO3−), Nitrat (NO2−) und anderen bioaktiven Stickstoffspezies oxidiert wird. NEIN (Stickoxid)Bioaktivität wurde mit zahlreichen günstigen Wirkungen bei kardiovaskulären,Nieren-und Stoffwechselsysteme, hauptsächlich über cGMP-abhängige Mechanismen, obwohl auch über cGMP-unabhängige Mechanismen berichtet wurde. Diese Mechanismen sind multifaktoriell und umfassen die Modulation der Proteinfunktion und der Immunzellen, die Verringerung der Angiotensin II (Ang II)-Signalübertragung, des oxidativen Stresses und der sympathischen Nervenaktivität sowie die Modulation der Mitochondrienfunktion. GFR, glomeruläre Filtrationsrate.
Nierenexpression von NOS-Isoformen
Über die Expression aller drei NOS-Isoformen und sGC wurde in berichtetNiere, obwohl beim Vergleich von Daten aus Human- und Tierstudien einige Diskrepanzen hinsichtlich der Expressionsniveaus entlang des Nephrons bestehen. Darüber hinaus können Spleißvarianten von nNOS und iNOS40,41 ihre Aktivität und Funktion beeinflussen. In der Macula densa wurde berichtet, dass Splice-Varianten (a-, ,- und y-Isoformen) einen wesentlichen Einfluss auf die Funktion von nNOS haben und somit die Reninsekretion und Autoregulationsmechanismen modulieren.
Expression von nNOS in der Macula densa und eNOS in derNiereGefäßsystem wurde konsequent dokumentiert; Einige, aber nicht alle Studien haben auch über eine eNOS-Expression in tubulären Epithelzellen berichtet. Bei normalen, gesunden MenschenNiereGewebeproben, nNOS-Protein und mRNA-Expression wurde in den meisten Segmenten des Nephrons nachgewiesen, einschließlich der Macula densa, des proximalen Tubulus, des dicken aufsteigenden Schenkels (TAL) der Henle-Schleife, des distalen Tubulus und des Sammelrohrs. eNOS wurde nur im Endothel exprimiert und iNOS wurde in keinem der getesteten Segmente nachgewiesen. Die Expression von NOS, die durch Enzymaktivitätsstudien bestätigt wurde, war im Allgemeinen im Kortex höher als im Medulla. Daten aus dem Human Protein Atlas unterstützen diese Befunde und weisen darauf hin, dass nNOS in kortikalen Tubuli exprimiert wird, aber nicht in Glomeruli, und dass eNOS in Glomeruli exprimiert wird, aber nicht in Tubuli. Darüber hinaus wird iNOS in geringen Mengen in den Tubuli, aber nicht in den Glomeruli exprimiert. Ob die konstitutive iNOS-Expression bei Gesunden eine funktionelle Rolle spielt oder nichtNiereist umstritten, aber zahlreiche Beweise zeigen eine erhöhte iNOS-Expression und -Aktivität während pathologischer Zustände im Zusammenhang mit Entzündungen, wie z
Das Nitrat-Nitrit-NO (Stickoxid)Weg
Redoxreaktionen mit anderen Radikalen und Übergangsmetallen, wie denen in Hämproteinen, metabolisieren schnell NO (Stickoxid)(t~0.05-1 s), um andere stabilere Stickoxidarten zu bilden, einschließlich Nitrit und Nitrat051. Da diese Anionen hauptsächlich durch die ausgeschieden werdenNieren, wurde die Summe ihrer gesamten Urinausscheidung (als NOx bezeichnet) während der a24-h-Periode oft verwendet, um die Ganzkörper-NOS-Aktivität abzuschätzen. Aber auch zirkulierendes Nitrat und Nitrit können wieder in bioaktives NO umgewandelt werden (Stickoxid)Arten über endogene serielle Reduktion, dh das Nitrat-Nitrit-NO (Stickoxid)Weg 1-13 (ABB. 2).
Darüber hinaus trägt die Nahrungsaufnahme wesentlich zum Nitrat- und Nitritpool des Körpers bei-5. Aufgenommenes Nitrat, das in den Kreislauf gelangt, wird aktiv von den Speicheldrüsen aufgenommen und dann konzentriert und im Speichel ausgeschieden (dieser Vorgang wird als enterosalivare Zirkulation von Nitrat bezeichnet)45. Immer mehr Beweise zeigen, dass kommensale Bakterien in der Mundhöhle eine entscheidende Rolle im ersten Schritt der Reduktion von Nitrat zu Nitrit spielen34. Im sauren Magenmilieu wird verschlucktes Nitrit schnell protoniert und bildet nicht-enzymatisch NO (Stickoxid)und andere Stickstoffspezies mit nitrosierenden und nitrierenden Eigenschaften7. Der größte Teil des verschluckten Nitrats/Nitrits wird jedoch schnell und effizient im Magen-Darm-System resorbiert und gelangt in den Kreislauf, wo mehrere nicht-enzymatische (Desoxyhämoglobin, Oxymyoglobin) und enzymatische Systeme (Xanthinoxidoreduktase (XOR), mitochondriale Komplexe und Leber-Cytochrome) weitergeführt werden Nitrit zu NO reduzieren (Stickoxid) 859. Nitrat und Nitrit können nicht nur über den klassischen NO-sGC-cGMP-Weg signalisieren, sondern auch über Nitrierungs- und salpetrige (yl)-Wirkungsmechanismen, die über andere bioaktive Stickstoffspezies vermittelt werden, unabhängig von der sGC-cGMP-Signalgebung (ABB. 3). . Diese bioaktiven Stickstoffspezies können verschiedene Zellfunktionen durch Modifikation von Proteinen, Lipiden, Nukleosiden, Metallen und Transitrotation/Transnitrosylierung beeinflussen.
Im Gegensatz zu NOS-abhängigem NO (Stickoxid)Generation, die Nitrat-Nitrit-NO (Stickoxid)Der Stoffwechselweg ist sauerstoffunabhängig und potenziert sich unter Bedingungen niedriger Sauerstoffspannung (d. h. Hypoxie und Ischämie) und niedrigem pH-Wert. Dieser Effekt kann durch eine effizientere nicht-enzymatische Reduktion von Nitrit durch Protonierung unter saureren Bedingungen erklärt werden3. Unter hypoxischen Bedingungen tragen auch die erhöhte Aktivität von Enzymen wie XOR und die Bildung von Desoxyhämoglobin zu einer erhöhten Bioaktivität von NO bei (Stickoxid)durch Erleichterung der Reduktion von Nitrit und möglicherweise auch Nitrat zu NO (Stickoxid) 34. Die Signalübertragung durch von Nitrat und Nitrit abgeleitete bioaktive Spezies tritt jedoch auch während der Normoxie beim Menschen auf, wie durch Blutdrucksenkung und Vasodilatation nach der Behandlung mit Nitrat bzw. Nitrit belegt wird (weiter unten diskutiert).
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Abb. 2|Die Erzeugung von bioaktivem NO (Stickoxid)bei Säugetieren. Stickoxid(NO) wird klassischerweise über den NO-Synthase(NOS)-Weg gebildet, kann aber auch über einen grundlegend anderen Mechanismus, den Nitrat(NO3−)-Nitrit(NO2−)-NO-Weg, erzeugt werden. Unter Bedingungen mit normalem Sauerstoffgehalt und normalem pH-Wert werden NO und andere bioaktive Stickstoffspezies oxidiert, um im Blut und Gewebe anorganisches Nitrit und Nitrat zu bilden. Zirkulierendes NO3– und NO2– kann über nicht-enzymatische und enzymatische Systeme zu NO und anderen bioaktiven Stickstoffspezies zurückreduziert werden. Dieser alternative Weg der NO-Erzeugung ist von besonderer Bedeutung bei niedriger Sauerstoffspannung (d. h. Ischämie und Hypoxie) und sauren Bedingungen. Zusätzlich zu NO3−, das aus NOS stammt, das nach der Oxidation von NO gebildet wird, trägt anorganisches Nitrat aus der Nahrung wesentlich zum Pool dieses Anions im Körper bei. Insbesondere grünes Blattgemüse und Rote Beete enthalten hohe Mengen an anorganischem Nitrat. Kommensale orale Bakterien sind entscheidend für die Reduktion von NO3− zu NO2−, während die Umwandlung von NO2− zu NO im sauren Milieu des Magens und des Kreislaufs durch nichtenzymatische und enzymatische Systeme erfolgt (zum Beispiel Desoxyhämoglobin (Desoxy -Hb), Desoxymyoglobin (Desoxy-Mb), Xanthinoxidoreduktase (XOR) und mitochondriale Komplexe). eNOS, epitheliale NOS; iNOS, induzierbares NOD; nNOS, neuronale NOS. | Abb. 3|cgMp-unabhängige Signalgebung über bioaktive Stickstoffspezies. DasStickoxidSynthase (NOS)-Systeme und serielle Reduktionen von Nitrat (NO3−) und Nitrit (NO2−) führen zur Bildung von Stickstoffmonoxid (NO•) und anderen bioaktiven Stickstoffspezies. Diese Spezies können Nitrierungs- oder Nitrosierungs-/Nitrosylierungsreaktionen unabhängig von zyklischem GMP eingehen (cGMP) signalisieren und modifizieren Proteine, Lipide, Nukleoside und Metalle sowie induzieren Transliteration, was die Genexpression, Rezeptorsignalisierung, Enzymaktivität und mitochondriale Funktion verändern und antioxidative, entzündungshemmende, antifibrotische und inotrope Wirkungen hervorrufen kann ; eNOS, epitheliale NOS; Häm-NO, Nitrosyl-Häm; iNOS, induzierbare NOS; N2O3, Distickstofftrioxid; nNOS, neuronale NOS; NO2•, Stickstoff Dioxid; ONOO–, Peroxynitrit; SNO, S-Nitrosothiole. |
Rolle von NO (Stickoxid)bei der renalen Autoregulation
NierenAutoregulationsmechanismen arbeiten zusammen, um den Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) trotz Schwankungen relativ konstant zu haltenNieren-Perfusionsdruck über einen weiten Bereich (80-180 mmHg). Diese Mechanismen sind entscheidend, um Barotrauma zu verhindern5.
Myogene Reaktion und tubuloglomeruläres Feedback Die Autoregulation wird weitgehend durch die myogene Reaktion, das von der Macula densa abgeleitete tubuloglomeruläre Feedback (TGF) und deren Wechselwirkungen vermittelt5. Beide Mechanismen regulieren den präglomerulären Tonus hauptsächlich über Änderungen des afferenten Arteriolendurchmessers, der die Effektorstelle darstellt. Darüber hinaus werden der Tonus und die Kontraktilität der afferenten Arteriolen durch die Konzentration und Wechselwirkung mehrerer endogener vasoaktiver Substanzen, einschließlich NO, moduliert (Stickoxid), Angiotensin II (Ang II) und Adenosin innerhalb des juxtaglomerulären Apparats sowie durch die Aktivität des sympathischen Nervensystems-7.
Die Mechanismen, die zu myogenen und TGF-Reaktionen beitragen, und ihre komplexen Wechselwirkungen bei Gesundheit, Bluthochdruck,Nierenerkrankungund Diabetes beinhalten Veränderungen von NO (Stickoxid)und ROS-Signalisierung. Die myogenen TGF sowie deren Interaktion sind mod-response und Tiulatedby NOS-abgeleitetem NO (Stickoxid). Die Wirkungen von nicht-selektiven und selektiven NOS-Hemmern aufNieren-Autoregulation, vermittelt durch die myogenen und TGF-Antworten, wurden in verschiedenen Versuchsmodellen bewertet. Bei RatteNierenin vivo, der anfängliche Anstieg inNieren-der vaskuläre Widerstand während der ersten 5 s nach einem Anstieg des Perfusionsdrucks, der der myogenen Antwort entspricht, war bei der Einstellung einer nicht-selektiven NOS-Hemmung stark übertrieben48. Jedoch wurde in der späteren Phase (5-25 s) nach einer Erhöhung des Perfusionsdrucks, entsprechend der TGF-Antwort, keine größere Wirkung der NOS-Hemmung beobachtet. Eine weitere Studie an Ratten in vivo zeigte, dass die NOS-Hemmung die vaskuläre Leitfähigkeit reduzierte und die myogene Reaktion verstärkte, was durch eine abruptere Verringerung der Zunahme der vaskulären Admittanz (in der Region, die der myogenen Reaktion entspricht) und eine steilere Regression der Admittanz auf die Frequenz belegt wurde. Darüber hinaus induzierte die selektive Hemmung von nNOS in der Macula densa keine wesentliche Vasokonstriktion, verstärkte jedoch die myogene Reaktion, was auf eine Wechselwirkung zwischen den beiden autoregulatorischen Reaktionen hindeutet. Bei Ratten hydronephrotischNierePräparaten, denen funktionelles TGE fehlt, hatte die NOS-Hemmung keine Wirkung auf druckinduzierte Veränderungen des afferenten Arteriolendurchmessers (d. h. der myogenen Reaktion). Ex-vivo-Experimente mit isolierten und perfundierten einzelnen Arteriolen zeigten keine Unterschiede in den arteriolären Reaktionen nach erhöhtem Perfusionsdruck (d. h. myogene Reaktion) zwischen Gefäßen von eNOS-Knockout-Mäusen und Wildtyp-Kontrollen*. Eine andere Studie, bei der in vitro blutperfundierte juxtamedulläre Nephronpräparate verwendet wurden, zeigte, dass die Hemmung von nNOS die arterioläre Autoregulationsreaktion auf erhöhten Perfusionsdruck erhöhte7.
Diese Befunde weisen eindeutig auf eine wichtige Rolle von NOS-abgeleitetem NO hin (Stickoxid)inNieren-Autoregulierung. Der Beitrag von eNOS gegenüber nNOS zur Modulation myogener Reaktionen wird aufgrund unterschiedlicher Befunde je nach experimenteller Einstellung diskutiert. Die verfügbaren Daten unterstützen jedoch eine vorherrschende Rolle von aus der Macula densa nNOS stammendem NO (Stickoxid)beim Dämpfen der Geschwindigkeit und der Stärke der myogenen Reaktion5. Die genauen zellulären Ereignisse, durch die NO (Stickoxid)dämpft die Kontraktion der glatten Muskelzellen der afferenten arteriolen Gefäße während myogener Reaktionen sind unvollständig verstanden5. NO, cGMP oder seine Zielproteinkinase G (PKG; auch bekannt als PRKG1) und zyklisches Adenosinmonophosphat oder Proteinkinase A könnten die Ca2²-Signalübertragung oder -Empfindlichkeit dämpfen und dadurch den arteriolen Tonus dämpfen73, und zwar über mehrere Mechanismen, z. B. durch Hemmung der spannungsgesteuerten Calciumkanäle oder transiente Rezeptorpotential-Kationenkanäle, durch Aktivierung von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen mit hoher Leitfähigkeit, durch Unterdrückung der ADP-Ribosylcyclase-Aktivität und damit zu einer verringerten Ryanodinrezeptor-vermittelten Ca2*-Mobilisierung oder durch NO-vermittelte Wechselwirkung und/oder Abfangen von ROS.
TGF-Mechanismen werden größtenteils durch eine erhöhte tubuläre Natriumchloridbelastung an der Macula densa aktiviert, was die Aktivität des apikalen Na'-Kt-2Cl-Cotransporters (NKCC2; auch bekannt als SLC12A1) und wiederum anderer tubulärer Transporter erhöht , was zur ATP-Bildung und/oder Metabolisierung und zur Bildung von Adenosin führt. Die resultierende Aktivierung von Adenosin A, (REFS3, 74) und/oder purinergen P, (REF7) Rezeptoren auf angrenzenden glatten Gefäßmuskelzellen stimulieren die kalziumabhängige Signalgebung und Kontraktion der afferenten Arteriole 76 (FIG. 4). Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass nNOS größtenteils in Macula-densa-Zellen exprimiert wird und eine funktionelle Rolle bei der Regulierung von TGF und zumindest bei der kurzfristigen Regulierung der Volumenhomöostase spielt. Frühe In-vivo-Mikropunktionsstudien an Ratten zeigten, dass die lokale pharmakologische Hemmung von NOS in der Macula densa mit einem verringerten glomerulären Kapillardruck verbunden war, was auf eine sensibilisierte und übersteigerte TGF-Reaktion hinweist. Diese Verringerung des glomerulären Kapillardrucks nach NOS-Hemmung wurde durch gleichzeitige tubuläre Verabreichung des NKCC2-Blockers Furosemid aufgehoben. Nachfolgende Studien mit unterschiedlichen Ansätzen (z. B. Ex-vivo-JGA-Präparationen mit doppelter Mikroperfusion und transgenen nNOS-Knockout-Mäusen 0) lieferten weitere Beweise dafür, dass nNOS die TGF-Antworten dämpft. Eine beeinträchtigte nNOS-Funktion in der Macula densa wurde mit Bluthochdruck in Verbindung gebracht,NiereErkrankungund Diabetes 81. Frühe experimentelle Studien zeigten, dass spontan hypertensive Ratten und der Mailänder hypertensive Rattenstamm eine anormale nNOS-Funktion aufweisen und dass eine chronische Hemmung von nNOS die TGF-Empfindlichkeit erhöhte, die GFR und die Salz- und Wasserausscheidung reduzierte und anschließend zu Bluthochdruck führte. Obwohl nNOS im Menschen exprimiert wirdNiere3, seine funktionelle Rolle währendNieren-Autoregulation in Gesundheit und Krankheit ist noch ein weitgehend unerforschtes Gebiet.
Insgesamt ist die physiologische Bedeutung von Wechselwirkungen zwischen den vaskulären und tubulären Mechanismen, die die Autoregulation in der vermittelnNierebleibt schwer fassbar. Diese Wechselwirkungen werden durch das Gleichgewicht positiver und negativer Modulatoren des vasomotorischen Tonus afferenter Arteriolen beeinflusst, die von Macula densa und tubulären Zellen erzeugt werden können. NEIN (Stickoxid)EinflüsseNieren-myogene Reaktion und TGF sowie deren Wechselwirkungen, aber die primäre Quelle von NO (Stickoxid)Generation wird noch diskutiert.
Markdurchblutung und Drucknatriurese DieNiereMedulla wird von kortikalen Arteriolen und dem Vasa-recta-Kapillarsystem von juxtamedullären Nephronen perfundiert. Die Messung des medullären Blutflusses ist erheblich komplexer als die Messung des kortikalen Blutflusses, was teilweise die unterschiedlichen Ergebnisse bezüglich der Effizienz der medullären Autoregulation in verschiedenen Studien und Spezies erklären könnte. Die absteigenden Vasa recta sind von kontraktilen Perizyten umgeben, die eine myogene Reaktion hervorrufen können8. Unterschiedliche Autoregulationsreaktionen wurden in menschlichen äußeren medullären absteigenden Vasa recta mit unterschiedlichen Durchmessern beschrieben. In Segmenten mit großem Durchmesser wurden Kontraktionen als Reaktion auf erhöhten Lumendruck beobachtet, während NO (Stickoxid)bei denen mit einem kleinen Durchmesser wurde eine signifikante Veränderung beobachtet. Dieselbe Studie zeigte eine konzentrationsabhängige Konstriktion der absteigenden Vasa recta als Reaktion auf Ang II. Es wurde auch gezeigt, dass die NOS-Hemmung eine Konstriktion einer isolierten absteigenden Vasa recta einer Ratte induziert; diese Vasokonstriktion könnte durch ein NO rückgängig gemacht werden (Stickoxid)Spender oder durch pharmakologische Hemmung von oxidativem Stress mit einem NOX-Hemmer oder einem Superoxid-Dismutase-Mimetikum87.
Parakrine Mittel einschließlich NO (Stickoxid), Prostaglandine und ATP wurden vorgeschlagen, um medulläre Autoregulations- und drucknatriuretische Reaktionen zu modulieren. In juxtamedullären Nephronpräparaten von Ratten führte die Hemmung von nNOS der Macula densa zu einer signifikanten Zunahme der afferenten arteriolären myogenen Kontraktion als Reaktion auf einen erhöhten Perfusionsdruck1.889. Im Gegensatz dazu ist die Stimulation von NO (Stickoxid)Die Produktion in diesen Nephronpräparaten dämpfte die druckinduzierte Kontraktion der kortikalen Radialarterie und der afferenten Arteriolen durch Verringerung der Autoregulationsreaktionen.
Es gibt zwei Haupthypothesen bezüglich der Wechselwirkungen zwischenNieren-Autoregulation und Drucknatriurese als Reaktion auf erhöhteNieren-Perfusionsdruck mit ausgezeichneter Autoregulation des kortikalen Blutflusses in Gegenwart oder Abwesenheit einer effizienten Autoregulation des medullären Blutflusses. Der Hauptunterschied zwischen diesen Hypothesen betrifft die vermittelnden Faktoren und die relative Bedeutung einer primären Veränderung inNieren-kortikale Nr (Stickoxid)Generation im Vergleich zu einer primären Veränderung des medullären Blutflusses. Im Allgemeinen nimmt die Steigung der natriuretischen Reaktion zuNieren-Perfusionsdruck wird durch Hemmung von NOS gedämpft. Darüber hinaus erhöhte RAAS-Aktivität, Sympathikus-Aktivität und übermäßige Bildung von ROS, insbesondere in derNiereMedulla, kann die Drucknatriurese hemmen.
Abnormal NEIN (Stickoxid)Homöostase gekoppelt mit Anstiegen von Ang I und ROS und anomalNieren-Autoregulation (entweder eine erhöhte Aktivität, die zu Bluthochdruck beiträgt, oder eine verringerte Aktivität im chronischen Zustand) wurden in experimentellen Modellen für Bluthochdruck nachgewiesen (z. Ang II-induzierte Hypertonie, DOCA-Salz-Hypertonie, Braune Norwegische Ratte), CNE (z. B. reduziertNieren-Massenmodelle) und T2DM (z. B. fettleibige Zucker-diabetische Ratten und chronisch fettreiche Ernährung). Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass AugmentedNieren-Autoregulation (insbesondere TGF) kann zur Entwicklung von Bluthochdruck beitragen, während verringertNieren-Autoregulation kann sowohl zu hypertonieinduzierten als auch zu diabetesinduzierten Nephropathien führen.
Abb. 4|Auswirkungen von Nr (Stickoxid)auf Natriumtransporter im Nephron.
Stickoxid(NO) hemmt allgemein die tubuläre Natriumreabsorption entlang des Nephrons. Es wurden jedoch unterschiedliche Ergebnisse bei akuten und chronischen Zuständen, in verschiedenen Versuchsanordnungen (in vivo versus ex vivo oder in vitro) und bei verschiedenen Spezies erzielt. Darüber hinaus sind die Wirkungen von NO (Stickoxid)auf den Umgang mit tubulärem Natrium (Na plus ) scheinen von der hormonellen Aktivität abhängig zu sein, insbesondere über die Wechselwirkung mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Im proximalen Tubulus wird neuronales NO (Stickoxid)Es wurde berichtet, dass Synthase (nNOS) und aus Endothel-NOS (eNOS) stammendes NO die basolaterale Natrium-Kalium-Pumpe (Na plus /K plus -ATPase) und den apikalen Natrium/Wasserstoff-Austauscher 3 (NHE3) hemmen sowie modulieren die Aktivität des basolateralen Na plus /HCO3− Cotransporters. Im dicken aufsteigenden Ast (TAL) der Henle-Schleife wird von eNOS abgeleitetes NO (Stickoxid)hemmt NHE3 und kann auch den apikalen Na plus -K plus -2Cl− Cotransporter (NKCC2) hemmen. Von eNOS stammendes NO hemmt auch NKCC2 in Macula-densa-Zellen. Die Aktivierung von nNOS in der Macula densa kann die über Adenosintriphosphat (ATP) und Adenosin (ADO) vermittelte parakrine Signalgebung hemmen, die einen Teil des tubuloglomerulären Rückkopplungsmechanismus nach Aktivierung von purinergen P2- und/oder Adenosin-A1-Rezeptoren bildet, die sich auf vaskulären glatten Muskelzellen befinden die zuführende Arteriole. Die nNOS-Expression wurde im distalen Tubulus nachgewiesen, aber die potenziellen Wirkungen von NO (Stickoxid)über spezifische Transporter in diesem Segment des Nephrons (zB der Na plus /Cl− Cotransporter) sind derzeit noch nicht geklärt. Schließlich wird in Sammelrohrzellen von nNOS stammendes NO (Stickoxid)kann den epithelialen Natriumkanal (ENaC) hemmen.
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