Behandlungen für chronische Nierenerkrankungen: Eine systematische Literaturübersicht randomisierter kontrollierter Studien
Mar 01, 2022
EINLEITUNG
Schätzungsweise 840 Millionen Menschen weltweit haben chronischeNierenerkrankung(CKD) [1], der 2017 für 1,2 Millionen Todesfälle und 35,8 Millionen behinderungsbereinigte Lebensjahre verantwortlich war [2]. Allerdings sind sich nur 12 Prozent der Betroffenen ihrer Erkrankung bewusst [3]. CKD wird diagnostiziert, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min/1,73 m2 fällt oder das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UACR) 30 mg/g für 3 Monate oder länger erreicht oder überschreitet [4]. Mit fortschreitender CKD steigen die Gesundheitskosten und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) nimmt ab, wobei die größten Kosten und HRQoL-Belastungen damit verbunden sindNierenversagen(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Unerwünschte klinische Ergebnisse, Inanspruchnahme und Kosten der Gesundheitsversorgung sowie die Krankheitslast nehmen ebenfalls zu, wenn sich die Albuminurie verschlimmert [7–9], und UACR 30–300 mg/g (mäßig erhöht) und sogar [300 mg/g (stark erhöht) werden jetzt als wichtig erachtet Prädiktoren des Risikos für CKD-Progression, kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität [4]. Eine frühzeitige Erkennung und pharmakologische Intervention könnten daher das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung verzögern oder verhindern. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Verwendung von Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) (entweder ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms oder ein Angiotensin-Rezeptorblocker), um das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung zu verzögern oder zu verhindern [4]. Klinische Studien mit anderen Wirkstoffklassen zur Verstärkung von RAAS-Inhibitoren, zur Verzögerung der Progression und zur Verbesserung der Ergebnisse haben ihre primären Endpunkte kaum erreicht [10], mit Ausnahme von Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren. Ursprünglich als blutzuckersenkende Mittel entwickelt, wird berichtetNieren-und kardiovaskuläre Vorteile bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) [11–14] sowie kardiovaskuläre Vorteile bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) [15–17] haben die Bewertung von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit CKD veranlasst, die bereits behandelt werden Standardbehandlung mit RAAS-Inhibitoren. Diese systematische Literaturrecherche untersuchte die Behandlungen, die seit 1990 bei Patienten mit CKD evaluiert wurden, um eine Bewertung der aktuellen Daten im Verhältnis zur gesamten Behandlungslandschaft zu ermöglichen.
Schlüsselwörter:Albuminurie; Gesamtmortalität; Chronisches Nierenleiden; Diabetes; Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; Nierenversagen; Nieren-
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN
METHODENDiese systematische Literaturrecherche wurde gemäß den Empfehlungen von Cochrane [18], dem Center for Reviews and Dissemination [19] und dem National Institute for Health and Care Excellence [20] durchgeführt. Das Protokoll wurde auf PROSPERO (CRD42020190152) registriert. Dieser Artikel basiert auf zuvor durchgeführten Studien und enthält keine neuen Studien mit menschlichen Teilnehmern oder Tieren, die von einem der Autoren durchgeführt wurden.
Datenquellen und SuchenUnter Verwendung der im Zusatzmaterial aufgeführten Begriffe durchsuchten wir MEDLINE, Embase und die Cochrane Library nach Peer-Review-Artikeln, die zwischen 1990 und dem 2. November 2020 veröffentlicht wurden und Ergebnisse aus prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien mit parallelem Design berichteten, in denen pharmakologische Behandlungen für Patienten im Alter bewertet wurden 18 Jahre oder älter mit CNI und Albuminurie. Suchfilter für MEDLINE und Embase wurden vom Scottish Intercollegiate Guideline Network [21] bezogen und von Cochrane für Embase angepasst [22]. In Übereinstimmung mit den Richtlinien für die Einbeziehung grauer Literatur [18–20, 23] wurden auch die Protokolle wichtiger internationaler Konferenzen und Studienregister durchsucht (Supplementary Material). Nicht englischsprachige Publikationen, Rezensionen, Fallstudien, Fallberichte, Konferenzberichte (außer denen, die in der oben beschriebenen Suche identifiziert wurden) und Tierstudien wurden ausgeschlossen.
TestauswahlNach dem Entfernen von Duplikaten aus den kombinierten Suchergebnissen überprüften zwei unabhängige Gutachter die identifizierten Abstracts anhand vordefinierter Eignungskriterien (Tabelle 1). Abstracts, die für die Aufnahme in Frage kamen, wurden dann verglichen und alle Diskrepanzen gegenseitig oder durch einen dritten Gutachter behoben. Dieser unabhängige Prozess der doppelten Überprüfung wurde für die Volltextartikel wiederholt, um eine endgültige Liste der Studien zu ermitteln, die für die Aufnahme in diese Überprüfung in Frage kommen.Datenextraktion und Qualitätsbewertung Die Daten wurden von einem Gutachter extrahiert und von einem zweiten validiert, wobei Meinungsverschiedenheiten von einem dritten ausgeräumt wurden (Ergänzungsmaterial). Zu den binären Variablen gehörten die Studienpopulation, die Anzahl oder der Anteil der Patienten, bei denen ein Ereignis auftrat, und die Inzidenzraten pro Population oder Personenzeit. Kontinuierliche und Time-to-Event-Variablen umfassten Hazard Ratio (HR), Odds Ratio, relatives Risiko, Mittelwert, Median, Standardabweichung, Standardfehler, Bereich, 95-Prozent-Konfidenzintervall (CI), Interquartilbereich und P-Wert. Ergebnisse, die ohne p-Werte oder 95-Prozent-KI berichtet wurden, wurden als statistisch nicht signifikant angenommen. Ergebnisse, die mit P \ 0.05 oder mit 95-Prozent-KIs berichtet wurden, die 1,0 für eine HR oder ein relatives Risiko nicht überschritten, wurden als statistisch signifikant angenommen. Das Verzerrungsrisiko und die Qualität der Berichterstattung wurden anhand von acht Fragen aus der PMG24-Vorlage für die Vorlage von Unternehmensnachweisen (NICE Single Technology Appraisal Process) [24] bewertet, die auf der Grundlage früherer Empfehlungen entwickelt wurden [19]. Antworten von „ja“, „nein“ oder „unklar wegen unzureichender Berichterstattung“ waren erforderlich. Je nach Frage können Antworten mit „Ja“ oder „Nein“ auf ein höheres oder niedrigeres Risiko für Bias hinweisen (Ergänzendes Material).
Einhaltung der EthikrichtlinienDieser Artikel basiert auf zuvor durchgeführten Studien und enthält keine neuen Studien mit menschlichen Teilnehmern oder Tieren, die von einem der Autoren durchgeführt wurden.
ERGEBNISSE
SuchergebnisseInsgesamt wurden 40.550 Datensätze identifiziert (Abb. 1). Nach der Entfernung von 20.773 Duplikaten wurden 19.777 Abstracts anhand der Auswahlkriterien überprüft und 19.557 ausgeschlossen. Die Volltexte von 220 Artikeln wurden überprüft und 121 wurden ausgeschlossen (Tabelle S1). Die Hinzufügung eines weiteren Artikels, der während einer Suche in Konferenzunterlagen identifiziert wurde, führte zu 100 geeigneten Artikeln, die Daten für 89 randomisierte kontrollierte Studien lieferten (Tabelle 2). vor 2010 veröffentlicht. Dreiundvierzig Studien (48,3 Prozent) waren Phase 3 (n=29), Phase 4 (n=10), Phase 2/3 (n=3) oder Phase 3/4 (n=1), und die meisten waren doppelblind (61,8 Prozent) oder offen (32,6 Prozent) (Abb. S1a, b). 46 Studien (51,7 Prozent) haben ihre Studienphase nicht gemeldet. Die meisten Studien schlossen 50–100 Patienten pro Arm ein, obwohl 10 Studien, die ab 2004 durchgeführt wurden, mehr als 1000 Patienten pro Arm einschlossen [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Dreiundvierzig Studien (48,3 Prozent) schlossen Patienten mit T2D, 29 eingeschlossene Patienten mit oder ohne T2D (32,6 Prozent) und 17 eingeschlossene Patienten ohne T2D (19,1 Prozent) ein. In allen eingeschlossenen Studien hatten 75,5 Prozent der Patienten T2D (Abb. S2a, b). Alle Patienten wurden mindestens 12 Wochen lang nachbeobachtet, obwohl sich die mittlere oder mittlere Nachbeobachtungszeit in 60 Studien (67,4 Prozent) auf mindestens 12 Monate und in 38 Studien (42,7 Prozent) auf mindestens 24 Monate erstreckte.
Antihypertensiva waren die insgesamt am häufigsten bewertete Intervention, kamen jedoch in Studien mit Patienten ohne T2D (88 Prozent) etwa doppelt so häufig vor wie in Studien mit Patienten mit (42 Prozent) oder mit oder ohne (45 Prozent) T2D. Blutzuckersenkende Mittel waren auch in Studien mit Patienten mit T2D üblich (37 Prozent). Die häufigsten Vergleichspräparate waren Placebo in Studien mit Patienten mit T2D (53 Prozent) und aktive Vergleichspräparate in Studien mit Patienten ohne (53 Prozent) oder mit oder ohne (38 Prozent) T2D. Placebo war auch in Studien mit Patienten ohne (35 Prozent) oder mit oder ohne (34 Prozent) T2D üblich (Abb. S3a, b).
Grundlegende PatientenmerkmaleIn mehr als 80 Prozent der Studien waren 50–1{{20}}0 Prozent der Patienten männlich (Abb. S4). Die mittleren Altersspannen waren 51,0–72,1 Jahre in Studien mit Patienten mit oder ohne T2D (mit Ausnahme einer Studie mit einer mittleren Altersspanne von 34–35 Jahren [82]), 53,8–70. 2 Jahre in Studien mit Patienten mit T2D (außer einer Studie mit einem Durchschnittsalter von 34,0–35,0 Jahren [66] und einer Studie mit einem mittleren Alter von 33 Jahren [65]) und 44,4–71,0 Jahre in Studien mit Patienten ohne T2D. Während andere CNE-Ätiologien als diabetische Nephropathie selten in Studien mit Patienten mit T2D berichtet wurden, gaben 13 Studien (14,6 Prozent) von Patienten ohne T2D und 16 (18,0 Prozent) von Patienten mit oder ohne T2D Glomerulonephritis als eine wichtige CNE-Ätiologie an (Tabelle S2a, b). Die mittlere eGFR lag zwischen 13,9 und 102,8 ml/min/1,73 m2, einschließlich zweier Studien, in die Patienten mit einer mittleren eGFR eingeschlossen wurden [90 ml/min/1,73 m2 (Tabelle S3) [38, 59]. Die Studien berichteten am häufigsten über Albuminurie als UACR (50,6 Prozent), wobei die mittlere UACR zwischen 29,9 und 2911,0 mg/g lag. Andere Studien berichteten über UACR durch Kategorisierung in Normo-, Mikro- oder Makroalbuminurie (16,9 Prozent), Albuminausscheidungsrate (12,4 Prozent), Proteinausscheidungsrate (20,2 Prozent), Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis (18,0 Prozent) oder Urinalbumin Wert (13,5 Prozent) (Tabelle S4a–f).
CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/NIERENFUNKTION VERBESSERN
Einunddreißig Studien (34,8 Prozent) schlossen Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte ein, wobei der Anteil der Patienten zwischen 1,7 % und 92,0 Prozent lag, obwohl die Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen entweder uneinheitlich oder überhaupt nicht definiert war ( Tabelle S5). Vierzehn Studien (15,7 Prozent) schlossen Patienten mit Herzinsuffizienz ein, wobei der Anteil der Patienten zwischen 0,6 Prozent und 43,1 Prozent lag (Tabelle S6). 82 Studien (92,1 Prozent) berichteten über den systolischen und diastolischen Blutdruck (Tabelle S7).
Zusammengesetzte ErgebnisseEs wurden 57 zusammengesetzte Endpunkte identifiziert, von denen nur 13 in mehr als einer Studie verwendet wurden (Abb. S5a, b). Zusammengesetzte Ergebnisse sind in Tabelle S8 zusammengefasst. Zwölf Studien (13,5 Prozent) berichteten über signifikante Verringerungen der Risiken von VerbundwerkstoffenNierenversagenplus eine oder mehrere von Verdopplung des Serumkreatinins, eGFR-Reduktion (C 40 Prozent oder C 50 Prozent), Mortalität (alle Ursachen,Nieren,oder kardiovaskulär), Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Fortschreiten der Albuminurie oder andere (Tabelle 3). Dazu gehörten vor 2013 veröffentlichte Studien zur Bewertung von RAAS-Hemmern Losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], Ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], Irbesartan (IDNT) [62], Valsartan (KVT) [83] und Benazepril (ROAD und eine ungenannte Studie) [112, 113] bei Patienten mit, ohne oder mit oder ohne T2D. Ebenfalls eingeschlossen waren ab 2019 veröffentlichte Studien zur Bewertung des Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitors Linagliptin (CARMELINA) [34], des Endothelin-A-Rezeptorantagonisten Atrasentan (SONAR) [47] und des nichtsteroidalen Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten Fifinerenon (FIDELIO-DKD) [26] bei Patienten mit T2D sowie der SGLT2-Inhibitor Canagliflflozin (CREDENCE) [27] bei Patienten mit T2D und UACR [ 300–5000 mg/g. Ein weiterer SGLT2-Hemmer, Dapagliflflozin, reduzierte signifikant das Risiko zusammengesetzter EndpunkteNierenversagenund mindestens 50 Prozent eGFR-Reduktion plus kardiovaskuläre und/oderNieren-Mortalität bei Patienten mit oder ohne T2D und UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Nierenversagenals unabhängiges Ergebnis wird unten berichtet. Vier Studien (4,5 Prozent) berichteten über signifikante Verringerungen der Risiken von Kombinationen, einschließlich kardiovaskulärer Mortalität ohneNierenversagen, plus mindestens eine Verdopplung des Serumkreatinins,Nieren-Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris (Tabelle 3). Dazu gehörten die Studien CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] und CREDENCE [27] sowie die DAPA-CKD-Studie mit Dapagliflflozin, die das Risiko eines kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz signifikant reduzierte [ 25]. Umgekehrt stieg das Risiko eines kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris in der BEACON-Studie mit Bardoxolonmethyl, einem nuklearen 1-Faktor (von Erythroiden abgeleitet 2)-bezogenen Faktor 2-Aktivator, obwohl dies bei den Patienten in dieser Studie der Fall war CKD-Stadium 4, T2D und mediane UACR 320 mg/g [73].
Nierenergebnisse NierenversagenNierenversagen(früher EndstadiumNierenerkrankungoder EndphaseNierenkrankheit[124]) erfolgt, wenn die eGFR unter 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 5) fällt und der Patient dies benötigtNiereErsatztherapie (früherNieren-Ersatztherapie [124]) in Form einer Transplantation oder Dialyse [4]. Zweiunddreißig Studien (36,0 Prozent ) berichteten über die Anzahl der Patienten, die fortschrittenNierenversagen(Tabelle S9). Signifikante Risikoreduktionen wurden in sieben Studien beobachtet (7,9 Prozent): die RENAAL-Studie mit Losartan bei Patienten mit T2D und UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], die ROAD-Studie zu optimalen antiproteinurischen Dosen von Losartan (P=0.046) und Benazepril (P=0.042) bei Patienten ohne T2D [112], eine unbenannte Studie von konventionell dosiertem Benazepril bei Patienten ohne T2D (P=0.02) [113], die REIN-1- und AASK-Studien zu Ramipril bei Patienten ohne T2D (beide P=0.01) [ 115, 118], die CREDENCE-Studie mit Canagliflflozin (P=0.002) [27] und die DAPACKD-Studie mit Dapagliflflozin (HR 0,64; 95-Prozent-KI 0,50–0,82) [25].
Dialyse und TransplantationDialyse,Nierentransplantation, oder beide wurden in 17 (19,1 Prozent), sieben (7,9 Prozent) bzw. zwei Studien (2,2 Prozent) berichtet (Tabelle S10). Signifikante Ergebnisse waren auf drei Studien beschränkt (3,4 Prozent). Der Lipidsenker Probucol verlängerte die mittlere Zeit bis zum Beginn der Dialyse in einer Studie mit Patienten mit T2D und UACR [3{{20}}0 mg/g (P=0.009 ) [71], und die Zahl der Patienten, die mit der Dialyse begannen, wurde in einer Studie mit Patienten ohne T2D, die den RAAS-Inhibitor Captopril erhielten, signifikant reduziert (P \0,005) [121], sowie mit Patienten, die Dapagliflflozin in der DAPACKD-Studie erhielten (HR 0,66; 95-Prozent-KI 0,48–0,90) [25].
Abnahme der NierenfunktionProzentuale eGFR-Abnahmen, mittlere eGFR-Abnahmen und letzte eGFR-Messungen am Ende der Nachbeobachtung wurden in 11 (12,4 Prozent), 3 0 (33,7 Prozent) bzw. 25 (28,1 Prozent) Studien berichtet (Tabelle S11a–c ). Die Anzahl der Patienten, die eine eGFR-Abnahme von 50 Prozent erreichten, war in vier Studien (4,5 Prozent) signifikant reduziert: die SONAR-Studie mit Atrasentan bei Patienten mit T2D und UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], die LORD-Studie zum Lipidsenker Atorvastatin bei Patienten mit oder ohne T2D (P=0.023) [95] und die DAPA-CKD-Studie von Dapagliflflozin (HR 0,53; 95-Prozent-KI 0,42–0,67) [25]. In der PREDICT-Studie mit dem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff Darbepoetin alfa war die Anzahl der Patienten ohne T2D, die eine eGFR-Abnahme von 50 Prozent erreichten, ebenfalls signifikant reduziert bei denjenigen, die auf eine höhere (11–13 g/dl) im Vergleich zu einer niedrigeren (9–11 g/dl) abzielten. dL) Hämoglobinspiegel (P=0.008); Das Zielen auf einen höheren Hämoglobinspiegel verbesserte sich jedoch nichtNiereErgebnisse insgesamt [106]. Die Anzahl der Patienten, die eine eGFR-Abnahme von mindestens 4 0 Prozent erreichten, war in der FIDELIODKD-Studie mit Fifinerenon signifikant reduziert (HR 0.81; 95-Prozent-KI 0,72–0,92) [26].
Zwanzig Studien (22,5 Prozent) berichteten über eine Anzahl von Patienten, die ihr Serumkreatinin verdoppelten (Tabelle S12). Signifikante Risikoreduktionen wurden in sieben Studien beobachtet (7,9 Prozent): die SONAR-Studie mit Atrasentan (P=0.0055) [47], die FIDELIODKD-Studie mit Fifinerenon (HR { {13}}.68; 95-Prozent-KI 0.55–0.82) [26], die RENAAL-Studie mit Losartan (P=0.006) [61], die ROAD-Studie mit optimalen antiproteinurischen Dosen von Losartan (P=0.040) und Benazepril (P=0.041) [112], eine unbenannte Studie mit konventionellen Dosen von Benazepril (P=0. 02) [113], die IDNT-Studie mit Irbesartan (P \0,001 vs. Amlodipin, P=0.003 vs. Placebo) [62] und die CREDENCE-Studie mit Canagliflflozin (P \0,001) [27].
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENSCHMERZEN VERBESSERN
HerzfehlerVierzehn Studien (15,7 Prozent) berichteten über Inzidenzen von Herzinsuffizienz (Tabelle S13), wobei in zwei Studien (2,2 Prozent) signifikante Reduktionen beobachtet wurden: die ASCEND-Studie mit dem Endothelin-Typ-A-Rezeptor-Antagonisten Avosentan bei Patienten mit T2D (P=0.008 mit einer 25--mg-Dosis, P=0.05 mit einer 50--mg-Dosis) [57] und die IDNT-Studie zu Irbesantan (P=0.004 vs. Amlodipin, P=0.048 vs. Placebo) [64].Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder instabiler AnginaKrankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und Krankenhausaufenthalte wegen instabiler Angina pectoris wurden in 1 0 (11,2 Prozent) bzw. zwei Studien (2,2 Prozent) berichtet (Tabelle S14). In zwei Studien (2,2 Prozent) wurde eine signifikante Verringerung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz beobachtet: die RENAAL-Studie mit Losartan (P=0.005) [61] und die CREDENCE-Studie mit Canagliflflozin (P \ 0,001). [27]. Umgekehrt führte Bardoxolonmethyl in der BEACON-Studie zu einer signifikanten Erhöhung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (p \0,001) [73].MI und SchlaganfallVierundzwanzig Studien (27,0 Prozent) berichteten über einen akuten, nicht tödlichen oder tödlichen MI und 25 Studien (28,1 Prozent) über einen nicht tödlichen oder tödlichen Schlaganfall (Tabellen S15 und S16). Eine signifikante Reduktion des MI wurde bei Patienten beobachtet, die in der IDNT-Studie (P=0.021 vs. Placebo) den Calciumkanalblocker Amlodipin erhielten [64]. In der SONAR-Studie mit Atrasentan (P=0.0021) [47] wurde eine signifikante Reduktion nicht tödlicher Schlaganfälle und eine signifikante Reduktion von ischämischen (P=0.0073) oder jeglichen Schlaganfällen (P=0.01) wurden in der SHARP-Studie mit einer Kombination der Lipidsenker Simvastatin und Ezetimib bei Patienten mit oder ohne T2D beobachtet [93]. Umgekehrt wurde in der TREAT-Studie bei Patienten mit CKD-Stadien 3–4 und T2D, die Darbepoetin alfa erhielten, eine signifikante Zunahme tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfälle beobachtet (P < 0,001)="">
MortalitätsergebnisseGesamtmortalität63 Studien (70,8 Prozent) berichteten über die Gesamtmortalität (ACM) (Tabelle S17), wobei in der DAPA-CKD-Studie mit Dapagliflflozin (P=0.004) eine signifikante Reduktion beobachtet wurde [25].Kardiovaskuläre und renale SterblichkeitHerz-Kreislauf uNieren-Sterblichkeit wurde in 18 (20,2 Prozent) bzw. neun Studien (10,1 Prozent) berichtet, wobei keine signifikanten Ergebnisse beobachtet wurden (Tabelle S18).Andere renale ErgebnisseeGFR-PisteneGFR-Steigungen wurden in 15 Studien (16,9 Prozent) berichtet, wobei die eGFR-Abfälle in drei Studien (3,4 Prozent) signifikant reduziert wurden: die RENAAL-Studie mit Losartan (P=0.01) [61], eine unbenannte Studie mit Benazepril ( P=0.006) [113] und die REIN-1-Studie mit Ramipril (P=0.036) [118] (Tabelle S19).AlbuminurieUACR-Änderungen gegenüber Baseline- und finalen UACR-Messungen am Ende der Nachbeobachtung wurden in 20 (22,5 Prozent) bzw. 17 (19,1 Prozent) Studien berichtet (Tabelle S20a, b). In acht Studien (9,0 %) wurde eine signifikante Abnahme der UACR gegenüber dem Ausgangswert beobachtet: die GUARD-, ASCEND-, AWARD{{10}}- und EMPA-REGRENAL-Studien mit dem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor Gemigliptin (P \0.001) [39], Avosentan 25 oder 50 mg (P \0.001) [57], Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonist Dulaglutid 1,5 mg (P=0.0024 ) [37] bzw. der SGLT2-Inhibitor Empagliflflozin 25 mg (P=0.0257–0.0031) [42] bei Patienten mit T2D; unbenannte Studien mit Calciumkanalblocker Benidipin (P=0 0,0092) [84] und Xanthinoxidase-Hemmer Topiroxostat (P=0 0,0092) [79] bei Patienten mit oder ohne T2D; die ACCOMPLISH-Studie mit einer Kombination aus Benazepril und Amlodipin (P=0.0001 vs. Benazepril kombiniert mit Hydrochlorothiazid) bei Patienten mit oder ohne T2D [85]; und die EVALUATE-Studie mit dem selektiven Aldosteronantagonisten Epleneron bei Patienten ohne T2D (P=0.0222) [107].
Bei Verwendung der abschließenden UACR-Messungen am Ende der Nachbeobachtung wurden in vier Studien (4,5 Prozent) signifikante Abnahmen der UACR gegenüber dem Ausgangswert beobachtet: eine unbenannte Studie mit dem lipidsenkenden Wirkstoff Rosuvastatin bei Patienten mit T2D (P \0 .01 vs. Behandlungsstandard) [70], die AMADEO-Studie zu RAAS-Inhibitoren Telmisartan und Losartan bei Patienten mit T2D (beide P \0.0001) [58], die RENAAL-Studie mit Losartan (p \ 0,001) [61] und eine unbenannte Studie mit Benidipin (p \ 0,01 vs. Amlodipin) bei Patienten mit oder ohne T2D [84].Gesundheitsbezogene LebensqualitätFünf Studien (5,6 Prozent) [75, 97, 99, 100] berichteten von HRQoL während der Behandlung. In einem Versuch (1,1 Prozent),Nierenerkrankungund der Lebensqualitäts-Score der körperlichen Funktion verbesserte sich signifikant gegenüber dem Ausgangswert (P \ 0 0,0001) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und metabolischer Azidose, die mit Veverimer behandelt wurden, einem ersten Salzsäurebinder seiner Klasse [104].
Vorzeitiger VersuchsabbruchZehn Studien (11,8 Prozent) wurden wegen geringer Rekrutierung oder niedriger Ereignisraten (n=2) [47, 100], Sicherheitsbedenken (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], negative Ergebnisse berichtet in einer Schwesterstudie (n=1) [72], andere Gründe (n=1) [61] oder aus nicht angegebenen Gründen (n=1) [ 113]. Auf Anraten unabhängiger Datenüberwachungsausschüsse wurden die Studien CREDENCE [27] und DAPA-CKD [25] vorzeitig abgebrochen, nachdem zuvor festgelegte Wirksamkeitskriterien für einen vorzeitigen Abbruch erfüllt bzw. eine überwältigende Wirksamkeit nachgewiesen worden waren.Bewertung des Bias-RisikosBei sieben von acht Fragen hatten 65–100 Prozent der Studien ein „niedrigeres“ oder „unklares“ Risiko für Bias, während 35 Prozent der Studien nicht doppelblind waren und daher ein „höheres“ Risiko für Bias aufwiesen. Potenzielle Interessenkonflikte wurden in 57 Prozent der Studien identifiziert (Abb. S6a, b). Sicherheit Wichtige Sicherheitsergebnisse sind in Tabelle S21 angegeben. Die höchste Gesamtinzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) wurde in einer Studie zur Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie berichtet (aktiver Arm, 54,7 Prozent; Placebo-Arm, 56,3 Prozent) [49]. In dieser Studie traten die häufigsten behandlungsbedingten UE im Placebo-Arm auf und umfassten Kopfschmerzen (7,8 Prozent), Durchfall (3,6 Prozent), Dyspepsie (3,6 Prozent) und periphere Ödeme (1,6 Prozent) [49]. Die höchste Gesamtinzidenz schwerwiegender UE wurde in der TREAT-Studie mit Darbepoetin alfa (aktiver Arm 61,6 Prozent; Placebo-Arm 60,4 Prozent) berichtet, die aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig beendet wurde [75]. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die im Placebo-Arm berichtet wurde, war Bluthochdruck (24,5 Prozent) [75].
DISKUSSION
Die 89 klinischen Studien, die durch diese systematische Literaturrecherche identifiziert wurden, umfassten ein breites Spektrum von Patienten mit CKD in jedem Stadium (eGFR 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2) und Albuminurie (UACR 29,9–2911,0 mg/g) , mit (75,5 Prozent) oder ohne (20,6 Prozent) T2D. Viele Studien bewerteten die Auswirkung der Behandlung auf einen oder mehrere zusammengesetzte Endpunkte, und 16 Studien berichteten über eine signifikante Verringerung der Risiken durch zusammengesetzte EndpunkteNierenversagen(n=12) oder kardiovaskuläre Mortalität ohneNierenversagen(n=4) bei der Bewertung von RAAS-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren, Fifinerenon oder anderen Arzneimittelklassen. Diese Verbundwerkstoffe waren jedoch unterschiedlich und wurden bei einem breiten Spektrum von Patienten untersucht, was Vergleiche erschwerte.
Klinisch objektive unabhängige Ergebnisse, wie zNierenversagenund ACM, wurden einheitlicher definiert. Von 32 Versuchen, die Fälle von berichtenNierenversagen, sieben beobachteten signifikante Risikominderungen nach der Behandlung. Dazu gehörten eine kleine Studie mit Losartan (n=751) bei Patienten mit T2D [61] und vier kleinere Studien mit Losartan, Benazepril und Ramipril (n=84–436) bei Patienten ohne T2D [112, 113, 115, 118], die alle vor 2008 veröffentlicht wurden. Folglich wurde die RAAS-Hemmung zum Behandlungsstandard für Patienten mit CKD [4]. Allerdings war die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Verstärkung von RAAS-Hemmern, zur Verzögerung der Progression und zur Verbesserung der Ergebnisse erfolglos, da Studien mit anderen Wirkstoffklassen bis vor kurzem kaum ihre primären Endpunkte erreichten. Zwei große Studien (n=2152 und 2202), die ab 2019 veröffentlicht wurden, zeigten eine signifikante Verringerung des Risikos fürNierenversagenbei Patienten mit UACR C 200 mg/g, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden [25, 27]. Während in die CREDENCE-Studie mit Canagliflflozin nur Patienten mit T2D aufgenommen wurden, zeigte die DAPA-CKD-Studie mit Dapagliflflozin diesNiere-protektive Wirkungen einer SGLT2-Hemmung könnten auf Patienten mit oder ohne T2D ausgeweitet werden [25]. Eine signifikante Verringerung der ACM, die in derselben Studie mit Dapagliflflozin beobachtet wurde, ist das einzige Beispiel für eine deutliche Verlängerung des Überlebens, über das bisher bei Patienten mit CKD berichtet wurde [25], und Belege aus einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit bestätigen, dass gut konzipierte klinische Studien dazu erforderlich sind Optimieren Sie bestehende Behandlungen, um diesen unerfüllten Bedarf zu decken [125].
Nierenversagenund andere klinische Ergebnisse entwickeln sich spät bei CKD, was Studien mit relativ langer Dauer erfordert, um große Patientenpopulationen aufzunehmen [10]. Surrogat-Endpunkte können verwendet werden, um den Krankheitsverlauf zu überwachen und Behandlungen in früheren Stadien der chronischen Nierenerkrankung zu bewerten [10, 126–129]. Diese Überprüfung identifizierte jedoch eine Vielzahl von Ersatzendpunkten, einschließlich spezifischer eGFR-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (33,7 Prozent), endgültige eGFR-Werte am Ende der Nachbeobachtung (28,1 Prozent), eGFR-Steigungen (16,9 Prozent) und prozentuale eGFR-Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert (12,4 Prozent). Zukünftige klinische Studien, die neue Behandlungen für Patienten in früheren Stadien der CKD bewerten, könnten daher von der Standardisierung von Surrogat-Endpunkten profitieren.
CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/RENALE DIALYSE VERBESSERN
Während an anderer Stelle gezeigt wurde, dass die HRQoL mit dem Fortschreiten der CKD abnimmt [5, 6], unterstreicht dieser Review den Mangel an Daten, die zeigen, dass Verbesserungen durch die Behandlung mit Verbesserungen der HRQoL einhergehen. Nur fünf Studien (5,6 Prozent) wurden identifiziert, die die HRQoL während der Behandlung bewerteten, wobei signifikante Verbesserungen auf eine Studie mit einem Salzsäurebinder für Patienten mit metabolischer Azidose beschränkt waren [104]. Schwierigkeiten bei der Erfassung von Veränderungen der HRQoL, einschließlich der Anzahl der verwendeten Instrumente und Unterschiede in ihrer Sensitivität, wurden kürzlich hervorgehoben [6].
Diese Übersicht hat mehrere Einschränkungen, einschließlich des Ausschlusses von nicht englischsprachigen Publikationen und von Studien, die Patienten ohne Albuminurie einschließen. In 51,7 Prozent der Studien wurde keine Phase angegeben, und es ist möglich, dass einige Phase-2-Studien aufgrund der Eignungskriterien eingeschlossen wurden. Bei 35 Prozent der Studien, die nicht doppelblind waren, wurde ein „höheres“ Bias-Risiko festgestellt. Schließlich waren die Eignungskriterien weit gefasst, und dieser Review umfasste Patienten in jedem Stadium der CKD, mit oder ohne T2D, die seit 1990 mit jeder Medikamentenklasse behandelt wurden. Die Ätiologien der CKD unterschieden sich deutlich zwischen Patienten mit T2D und ohne T2D, und es gab eine große Auswahl an Vergleichspräparaten auch identifiziert. Surrogat und klinisch objektive Messungen des RückgangsNierenfunktionund die Wirksamkeit der Behandlung haben sich ebenfalls im Laufe der Zeit entwickelt, und es wurden 57 verschiedene zusammengesetzte Ergebnisse identifiziert. Angesichts der Breite und Vielfalt der erhobenen Daten wurde die Durchführung einer Metaanalyse als nicht praktikabel angesehen.
FAZIT
Bis vor kurzem hatten nur RAAS-Hemmer gezeigt, dass sie das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung verzögern und das Risiko einer Erkrankung verringern könnenNierenversagen; diese Evidenz wurde jedoch nur in einer kleinen Studie mit Patienten mit T2D und vier kleineren Studien mit Patienten ohne T2D generiert. Zeitgenössische Daten aus den CREDENCE-, DAPA-CKD- und FIDELIO-DKD-Studien deuten darauf hin, dass die Zugabe eines geeigneten SGLT2-Inhibitors oder Fifinerenon zusätzlich zur standardmäßigen RAAS-Hemmung eine Reihe von beiden signifikant verbessern kannNiereund kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit oder ohne T2D. Darüber hinaus deuten Daten von DAPA-CKD darauf hin, dass Dapagliflflozin zusätzlich zur standardmäßigen RAAS-Hemmung die Gesamtmortalität bei Patienten mit oder ohne T2D signifikant senken kann. Angesichts der Morbiditäts- und Mortalitätslast von CNI, der Auswirkungen des Fortschreitens von CNE auf die HRQoL und die Gesundheitskosten sowie der zunehmenden Prävalenz von Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Diabetes in alternden Bevölkerungen spielen diese neuen Arzneimittelklassen möglicherweise eine wichtige Rolle in der zukünftigen Behandlung und Management von CKD.