Wirksamkeit und Erschöpfung von tumorinfiltrierendem CD8 plus T-Zell-Antitumor: Molekulare Einblicke Teil 2

Stoffwechselfaktoren, die die Infiltration von Tumoren durch CD8 und T-Zellen regulieren

Der Stoffwechsel ist die Summe der biochemischen Reaktionen in lebenden Zellen, die die notwendige Energie für lebenswichtige zelluläre Prozesse bereitstellen. Der Zellstoffwechsel ermöglicht es T-Zellen, die für ihr Überleben, ihre Proliferation und ihre Funktion notwendige Energie zu gewinnen und zu nutzen. Die Veränderung des Stoffwechsels im TME beeinflusst das TIL-Überleben und die Antitumorreaktionen erheblich. Ebenso stehen das Überleben und die Effektorfunktion tumorinfiltrierender CD8-plus-T-Zellen in direktem Zusammenhang mit metabolischen Faktoren im TME [167–169]. In aktivierten T-Zellen induziert die metabolische Neuprogrammierung den glykolytischen Fluss sowie die Laktat-, Lipid- und Proteinproduktion [170]. Allerdings ist ein gestörter Glukosestoffwechsel ein großes Problem, das sich negativ auf tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen auswirkt. Effektor-T-Zellen benötigen einen gesunden Glukosestoffwechsel; Allerdings beeinträchtigt der Mangel an notwendigen Nährstoffen und anderen Faktoren den Glukosestoffwechsel in tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen.

Insbesondere kann die Umprogrammierung des Stoffwechsels die Immunfunktion des Körpers verbessern. Erstens stärkt es die natürliche Immunität. Unter natürlicher Immunität versteht man die Abwehrmechanismen des Körpers, die uns vor Mikroben und anderen Krankheitserregern schützen. Durch richtige Ernährung und Bewegung können wir unsere natürliche Immunität stärken und unseren Körper resistenter gegen Viren und Bakterien machen.

Zweitens kann eine metabolische Neuprogrammierung die adaptive Immunität verbessern. Unter adaptiver Immunität versteht man die Immunantwort des Körpers auf einen bestimmten Krankheitserreger. Wenn der Körper einem Krankheitserreger ausgesetzt ist, entwickelt die adaptive Immunität eine Resistenz gegen diesen Krankheitserreger und verhindert so Krankheiten. Die adaptive Immunität wird durch richtige Ernährung und Bewegung gestärkt, wodurch der Körper besser in der Lage ist, Krankheitserreger abzuwehren und zu zerstören.

Darüber hinaus kann eine metabolische Umprogrammierung auch Entzündungsreaktionen reduzieren. Eine Entzündungsreaktion ist eine Stressreaktion des körpereigenen Immunsystems auf einen Reiz. Wenn der Körper durch eine Infektion oder ein Trauma stimuliert wird, lösen endogene Mediatoren die Entzündungsreaktion von Immunzellen aus, um Krankheitserreger zu zerstören und die Wundheilung zu fördern. Langfristige chronische Entzündungen können jedoch das Risiko für Krankheiten wie Herzerkrankungen, Diabetes und Krebs erhöhen. Durch richtige Ernährung und Bewegung können wir Entzündungen reduzieren und so das Risiko chronischer Erkrankungen verringern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Umprogrammierung des Stoffwechsels die Immunität des Körpers deutlich verbessern und so zu mehr Gesundheit und Wohlbefinden führen kann. Ich hoffe, dass jeder auf seinen Lebensstil achten und entsprechend seinen Bedingungen eine entsprechende Stoffwechselumprogrammierung durchführen kann, um ein gesünderes Leben zu schaffen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Cistanche reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen ist, wie zum Beispiel Vitamin C, Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren. Stimulieren und verbessern Sie die Widerstandskraft des Immunsystems.

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Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) sind tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen reichlich vorhanden. Allerdings mangelt es ihnen aufgrund eines gestörten Stoffwechsels an ihren Effektorfunktionen. Weitere Analysen legten nahe, dass tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen im ccRCC nicht in der Lage waren, Glukose für die Glykolyse aufzunehmen. Infolgedessen waren die Mitochondrien in CD8-plus-T-Zellen fragmentiert, hyperpolarisiert und aufgrund der Hemmung der mitochondrialen Superoxiddismutase 2 (SOD2) nicht in der Lage, robuste reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu erzeugen (171). Bei Melanomen von Menschen und Mäusen wird auch über eine Unzulänglichkeit des glykolytischen Metabolismus und der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) in tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen berichtet [168].

Schnell proliferierende Tumorzellen verbrauchen die meisten Nährstoffe und schaffen daher eine nährstoffarme Umgebung für tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen. Beim Pro-TME fehlen infiltrierenden CD8-plus-T-Zellen auch metabolische Enzymaktivitäten oder sie weisen dysfunktionale Aktivitäten auf. Beispielsweise wiesen tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen beim Melanom eine verminderte Aktivität der Enzyme des glykolytischen Signalwegs, ENOLASE 1 (d. h. Alpha-Enolase) und Phosphoenolpyruvat (PEP) auf [168]. ENOLASE 1 ist ein vorgeschaltetes Enzym, das für die PEP-Produktion im glykolytischen Weg verantwortlich ist. Darüber hinaus ist PEP ein Substrat für die Pyruvatsynthese bei der Glykolyse. Wenn die ENOLASE1-Aktivität niedrig ist, erhöht die Pyruvatversorgung daher die Funktion von CD8 plus T-Zell-Effektor durch die Hochregulierung der Glykolyse. Pyruvat ist an Glykolyse- und OXPHOS-Reaktionen beteiligt; Daher erhöht die Zufuhr von Pyruvat die Funktion tumorinfiltrierender CD8-plus-T-Zellen [168]. Der aktive Metabolismus von PEP fördert die Signalübertragung des Calciumionen (Ca2 plus)-Kernfaktors aktivierter T-Zellen 1 (NFATc1) zur Induktion der T-Zell-Effektorfunktion [172].

Molekulare Studien in einem Melanommodell zeigten, dass PEP die Sarco/ER-Ca2-Plus-ATPase-Aktivität verringert, um die Ca2-Plus-NFATc1-Signalisierung in T-Zellen zu fördern [172]. Therapeutisch wurde Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1 gezielt eingesetzt, um Phosphoenolpyruvat in T-Zellen zu erhöhen, um die CD8-plus-T-Zell-Effektorfunktion zu steigern [172]. Es wurde berichtet, dass der abnormale Anstieg des glykolytischen Gate-Keeping-Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 1 (PDK1) eine protumorale Rolle spielt und das Überleben und die Effektorfunktionen von tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen negativ reguliert [169]. Bei Eierstockkrebs reguliert PDK1 PD-L1 durch die Aktivierung der JNK-Aktivität. Die Überexpression von PDK1 kann die PD-1-PD-L1-Achse in CD8 plus T-Zellen verstärken und ihre Effektorfunktion abschwächen [169]. Angesichts der entscheidenden Rolle des Glukosestoffwechsels bei der Funktion von tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen wurden mehrere direkte oder indirekte Ansätze vorgeschlagen, um den normalen Glukosestoffwechsel in tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen wiederherzustellen. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, dass Acetat, ein Monocarbonsäureanion, den eingeschränkten Glukosestoffwechsel in tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen überwindet [173]. Über den positiven Einfluss der Acetatbehandlung wurde auch auf den Metabolismus von Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA), die Lipogenese und die Proteinacetylierung berichtet [173,174].

Aminosäuren spielen eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung und Funktion von T-Zellen. Beispielsweise spielt der Metabolismus von Glutamin, einer Aminosäure, eine regulatorische Rolle bei einer erfolgreichen adoptiven Immuntherapie [175]. Eine Studie mit einem tumorinokulierten Mausmodell zeigte, dass der adoptive Transfer von CD8 plus T-Zellen mit abgeschwächtem Glutaminstoffwechsel die Tumorregression und das Gesamtüberleben förderte. Die Abschwächung des Glutaminstoffwechsels induzierte die Proliferation und das Überleben von CD8 plus T-Zellen durch Herunterregulieren der PD-1-Expression auf CD8 plus T-Zellen [175]. Eine weitere Aminosäure, L-Arginin, verbessert den T-Zell-Stoffwechsel, die Tumorinfiltration und die Antitumor-Immunantworten [176,177]. In einer Studie, in der Ovalbumin-exprimierende B16-Melanomzellen orthotopisch in C57BL/6-Mäuse implantiert wurden, induzierte der adoptive Transfer von Larginin-behandelten OT-1-T-Zellen (spezifisch für Ovalbumin-Antigen) signifikant Antitumorreaktionen und erhöhte das Überleben der Mäuse [ 177]. Im Allgemeinen sind DCs an Antitumorreaktionen beteiligt; In einer Studie des BALB/NeuT-Mammakarzinommodells entschied jedoch ein Phänotyp (d. h. MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) von tumorinfiltrierenden DCs (d. h. TIDCs) über die Unterdrückung der durch CD8 plus T-Zellen vermittelten Antitumorreaktionen [176]. Interessanterweise reguliert der Arginase-Metabolismus durch L-Arginin die TIDC-vermittelte Funktion und das Überleben von CD8 plus T-Zellen [176]. Neben Glutamin und L-Arginin sind auch mehrere andere Aminosäuren an der Regulierung der Funktionen von tumorinfiltrierenden CD8- und T-Zellen beteiligt. Daher könnte eine gründliche Untersuchung dieser Aminosäuren innerhalb von TME Strategien für eine wirksame Krebsimmuntherapie unterstützen.

Der Fettsäurekatabolismus spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorinfiltration von CD8 plus T-Zell-Effektorfunktion und T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunantworten [178]. In einem Mausmodell eines Melanoms erhöhte sich aufgrund gleichzeitiger hypoglykämischer und hypoxischer Zustände in Tumoren die Expression von Peroxisomen-Proliferator-aktiviertem Rezeptor (PPAR-) und Fettsäurekatabolismus in tumorinfiltrierenden CD8-plus-T-Zellen [178]. Um in einem hypoxischen TME zu überleben, passen sich tumorinfiltrierende CD8-plus-T-Zellen an, um die Transkriptionsfaktoren des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) zu erhöhen, insbesondere HIF-1, aber nicht HIF-2 [179]. Das Nukleosid Adenosin ist ein Bestandteil von DNA und RNA. Interessanterweise ist seine Akkumulation am Tumorwachstum und -fortschritt beteiligt und beeinträchtigt die Effektorfunktion von CD8-plus-T-Zellen. Weitere Analysen zeigten, dass Adenosin die Bildung zentraler Gedächtnis-T-Zellen über den A2A-Rezeptor-vermittelten Weg in peripheren und tumorinfiltrierenden T-Zellen abschwächt [180]. Neben den zuvor diskutierten Stoffwechselfaktoren regulieren weitere Stoffwechselfaktoren das Überleben und die Funktion von tumorinfiltrierenden CD8- und T-Zellen. Ein detailliertes Verständnis all dieser Stoffwechselfaktoren könnte dazu beitragen, die Antitumorfunktionen tumorinfiltrierender CD8-plus-T-Zellen wiederherzustellen.

Toll-like-Rezeptor-Agonisten in der Krebsimmuntherapie

TLRs sind an der Regulierung der Immunaktivierung bei Begegnungen mit Krankheitserregern beteiligt. TLRs können als natürliche Immunmodulatoren wirken und daher könnte ihr Potenzial in der Krebsimmuntherapie genutzt werden [181]. TLRs erkennen pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), die von Krankheitserregern exprimiert werden, und sind auch mit endogenen schädigungsassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) verbunden, die von sterbenden und gestressten Zellen freigesetzt werden [182]. Aufgrund der immunstimulierenden Natur von TLRs wurden TLR-Agonisten in die Krebsimmuntherapie einbezogen, um die Immunität des Wirts gegen Tumore zu stärken [183]. Berichten zufolge fördern TLR-Agonisten die Aktivierung von Immunzellen bei TME und schwächen die Toleranz und immunhemmende Signale ab [184]. Die Rolle mehrerer TLRs, darunter TLR1/2-, TLR3-, TLR4-, TLR5-, TLR7-, TLR8- und TLR9-Liganden, ist bei der Verbesserung der Antitumorwirksamkeit von CD8 plus T-Zellen gut belegt [185–190]. TLR1/2 und 7 verringern die PD1-Expression auf CD8 plus T-Zellen, was zu einer erhöhten Antitumorwirksamkeit und Tumorsuppression führt [185]. Über die regulatorische Funktion von TLR1/2 wurde bei der 4-1BB-vermittelten Aktivierung von CD8 plus T-Zellen und Antitumorreaktionen berichtet [191]. Der Agonist von TLR1/2, Diplodocid, verbesserte die Antitumor-CD8-plus-T-Zell-Wirksamkeit während der Anti-PD-L1--basierten Krebsimmuntherapie [192]. In einem murinen Leukämiemodell induzierte der niedermolekulare Agonist 23 (SMU-Z1) TLR2 durch Assoziation mit TLR1, was die Proliferation von CD8 plus T-Zellen förderte [193]. Dieser TLR2-Agonist war auch mit dem menschlichen DC-Phänotyp CD141 plus assoziiert, der erforderlich ist, um Antitumorwirkungen durch CD8 plus T-Zellen hervorzurufen [194]. Es wurde auch berichtet, dass TLR3-Agonisten zusammen mit einer Antikörper-vermittelten Krebsimmuntherapie die CD8-plus-T-Zell-Effektorfunktion verbessern [186].

Eine irreversible T-Zell-Erschöpfung ist mit dem Versagen von Checkpoint-Inhibitoren verbunden. Das Targeting der CD40-TLR4-Achse stellte die T-Zell-Effektorfunktion in einem präklinischen Krebsmodell wieder her [195]. Es wurde berichtet, dass TLR4-Agonisten und andere Krebstherapeutika die Antitumorwirksamkeit von CD8 plus T-Zellen erfolgreich fördern [187,196]. CBLB502, ein Agonist von TLR5, förderte CD8 plus T-Zell-vermittelte Antitumorreaktionen in Transplantat-gegen-Tumor-Modellen [197]. In präklinischen In-vivo-Modellen mit Dickdarm- und Brustmetastasen zeigten TLR5-Agonisten eine organspezifische immunadjuvante Funktion unabhängig von Tumorantigenen [188]. Die intratumorale Behandlung mit einem TLR7-Agonisten förderte M1-Makrophagen bei TME und induzierte die CD8-plus-T-Zell-Effektorfunktion durch Erhöhung der IFN-Expression [198]. Ein Agonist von TLR7/8 (d. h. MEDI9197) förderte lokalisierte Effekte, die zu einer verbesserten CD8-plus-T-Zell-Effektorfunktion und Antitumoreffekten führten [199]. Über den bispezifischen Agonisten von TLR7/8 wurde in Melanom-, Blasen- und RCC-Tumormodellen berichtet. Der bispezifische TLR7/8-Agonist erhöhte die DC-Aktivierung und -Expansion in Lymphknoten, was zu einer verstärkten Aktivierung und Expansion zytotoxischer CD8-plus-T-Zellen führte [200]. Es wurde berichtet, dass TLR9 die Akkumulation, Reifung und Lymphknotenmigration von Antigen-beladenen Tumor-DCs reguliert, die letztendlich zytotoxische CD8-plus-T-Zellen vergrößern, was zu einer verstärkten Abtötung von Tumorzellen führt [201]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TLR-Agonisten potenzielle therapeutische Instrumente zur Verbesserung der Wirksamkeit bei der Krebsimmuntherapie sind.

STING in der Krebsimmuntherapie

Der Stimulator der Interferon-Gene (STING) ist ein intrazellulärer Rezeptor des endoplasmatischen Retikulums (ER), der für DNA-vermittelte immunologische Reaktionen von entscheidender Bedeutung ist [202]. Es ist auch ein zytosolischer DNA-Sensorweg. Der DNA-Sensor im Zytosol ist die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS), die das angeborene Immunsystem hauptsächlich über die IFN-1-Expression aktiviert [203]. Die durch STING induzierte IFN-1-Produktion fördert die DC-Aktivierung, die letztendlich CD8 plus T-Zellen gegen Tumorantigene aktiviert [204]. Über die unterschiedliche Expression von STING wurde bei CRC berichtet. Eine höhere STING-Expression wird in den frühen Stadien von Krebs beobachtet und ist mit einer stärkeren Tumorinfiltration von CD8 plus T-Zellen verbunden. Die höhere Expression von STING bei CRC ist auch mit einem erhöhten Gesamtüberleben bei Krebspatienten verbunden. Im Gegensatz dazu ist eine geringere STING-Expression mit einer geringeren Infiltration und einem geringeren Überleben der Patienten verbunden [205]. Zyklische Dinukleotide (CDNs) sind STING-Agonisten, die eine Immunantwort auslösen könnten [206]. In einer In-vivo-Studie zeigten mit einem STING-Agonisten behandelte Dickdarmkrebstumoren eine verringerte Tumorlast und eine erhöhte Expression von ICOS und IFN auf CD8 plus T-Zellen [205]. STING moduliert auch die Wirksamkeit chemotherapeutischer Arzneimittel. Beispielsweise hing die Wirksamkeit von PARP-1-Inhibitoren in BRCA-defizienten TNBC-Modellen von STING-vermittelten CD8-plus-T-Zell-Antitumoreffekten ab [207]. Die kombinierte Wirksamkeit der STING-basierten Immuntherapie mit VEGFR2-, PD-1- und CTLA-4-Blockade hat vielversprechende Ergebnisse in der Krebstherapie gezeigt, indem sie die Population und Funktion von CD8 plus IFN- plus T-Zellen verbessert [208].

Neben Immuntherapeutika haben auch STING-Agonisten und andere Chemotherapeutika vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Beispielsweise förderte in einem präklinischen In-vivo-Tumormodell die kombinierte Behandlung mit einem STAT3-Inhibitor und einem STING-Agonisten die Infiltration von CD8 plus T-Zellen und verringerte Tregs und MDSCs bei TME, was zu einer Antitumorreaktion führte [209]. CDNs weisen einige Einschränkungen auf, darunter Hindernisse für die Arzneimittelabgabe und deren schnelle Freigabe. Daher wurde auch über eine verbesserte Version von CDNs berichtet. STING-aktivierende Nanopartikel (STINGNPs) erhöhen zusammen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren die STING-Signalisierung in TME und Sentinel-Lymphknoten, was zu einer verbesserten immunogenen und tumoriziden Mikroumgebung führt [206]. Die aufkommende und vielversprechende Rolle von STING-Agonisten könnte eine vielversprechende Zukunft bei der Verbesserung der CD8- und T-Zell-Effektorfunktionen haben, was zu einer robusten Antitumorreaktion führt.

Abschließende Bemerkungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass krebsinduzierte immunsuppressive Umgebungen im Wirt und TME die Hauptgründe für das Versagen zahlreicher antineoplastischer Therapeutika und in der Folge für Arzneimittelresistenzen sind. Aktuelle Ansätze zur Krebsbehandlung basieren auf der Behandlung von Tumorzellen, um den Zelltod herbeizuführen. Die Entdeckung von Checkpoint-Inhibitoren und ihre Wirksamkeit haben uns jedoch gezwungen, die Tumorimmunität für einen erfolgreichen Behandlungsplan in Betracht zu ziehen. Neue Trends deuten darauf hin, dass die gezielte Behandlung von Tumoren und Immunsystemen vielversprechende therapeutische Ergebnisse bietet, insbesondere bei hämatologischem Krebs. Die Ergebnisse mehrerer laufender klinischer Studien an Patienten mit soliden bösartigen Erkrankungen werden jedoch noch erwartet. Die durch Chemotherapeutika induzierte TME-Plastizität ist entscheidend für die durch CD8 plus T-Zellen vermittelten Antitumorreaktionen. Daher ist ein klares Verständnis der medikamenteninduzierten Veränderungen bei TME von entscheidender Bedeutung, um Arzneimittelresistenzen zu überwinden. Daher sind Grundkenntnisse über durch antineoplastische Therapeutika induzierte Veränderungen von Zytokinen/Chemokinen, Proteinkinasen und Stoffwechselfaktoren im TME von entscheidender Bedeutung für die Wiederherstellung der durch CD8 plus T-Zellen vermittelten Antitumorreaktionen.

Danksagungen

Die Autoren danken Enrico Benedetti für den Zugang zu Abteilungsressourcen und finanzieller Unterstützung, Arnav Rana für die Bearbeitung des Manuskripts sowie finanzielle Unterstützung durch die Abteilung für Chirurgie, den Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) und den National Cancer Institute Award (CA 216410). ARBR wird durch den NCI Award (CA 219764) und den Veterans Affairs Merit Award (BX003296) unterstützt.

Autorenbiografien

Sandeep Kumar

Sandeep Kumar verfügt über einen breiten Hintergrund in der Immunologie und Krebsbiologie und verfügt über eine spezielle Ausbildung und Fachkenntnis in T-Zell-vermittelten Antitumorreaktionen. Während seiner Postdoktorandenausbildung am Roswell Park Cancer Institute erforschte Dr. Kumar die Rolle von Zytokinen/Chemokinen, die mit der Apoptoseresistenz in Krebszellen verbunden sind. Derzeit untersucht Dr. Kumar die Rolle verschiedener Mitglieder der MAPK-Upstream- und Downstream-Familie in der T-Zell-Biologie und die Auswirkungen dieser Erkenntnisse auf die Immuntherapie bei Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Basabi Rana

Basabi Rana erhielt ihren Doktortitel in Biochemie von der Universität Kalkutta (heute Kolkata) und ihre Postdoktorandenausbildung an der Boston University School of Medicine. Sie hat intensiv an der Aufklärung der Signalmechanismen gearbeitet, die die WNT/-Catenin-Signalisierung steuern, und an der Wirkung von TRAIL-PPAR-Ligand-Kombinationstherapien zur Verbesserung der Resistenz. Die aktuelle Forschung in ihrem Labor konzentriert sich auf das Verständnis der Signalmechanismen von Therapieresistenzen und die Entwicklung von Strategien zu deren Überwindung, mit besonderem Schwerpunkt auf der Sorafenib-Resistenz bei hepatozellulärem Karzinom.

Ajay Rana

Ajay Rana schloss seinen Ph.D. ab. in Biochemie am Indian Institute of Chemical Biology und seine Postdoktorandenausbildung an der Harvard Medical School in Zellsignalisierung und Krebsbiologie. Dr. Rana ist in den Bereichen Zellsignalisierung und Brustkrebs bekannt. Der aktuelle Schwerpunkt seines Labors liegt auf der Beschreibung von MAPKs und anderen verwandten Proteinen bei Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Leberkrebs, mit besonderem Schwerpunkt auf der Identifizierung mechanismusbasierter gezielter Therapien.

Sunil K. Singh

Sunil Singh erhielt seinen Ph.D. in Biowissenschaften von der Jawaharlal Nehru University, Neu-Delhi, Indien. Derzeit untersucht er die regulatorische Funktion von MAPK-Upstream-Regulatoren bei bösartigen Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und der Brust.

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