Hochregulierende Telomerase und Tumorsuppressoren: Fokus auf Anti-Aging-Interventionen Teil 2

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Interventionen auf Populationsebene basierend auf Telomerase und/oder Tumorsuppression Up-Regulation

Die bisher exponierte Literatur (obwohl sie als umfassende Überprüfung unzureichend ist) liefert solide Beweise für das Potenzial einer Hochregulierung der Telomerase und Tumorsuppressoren, um das Risiko zu verringern und / oder die Schwere altersbedingter Erkrankungen zu lindern, insbesondere in Bezug auf die Degeneration von Gewebe / Organen (die aufgrund der ASC-Erschöpfung als Schlüsselkausalfaktor einen Verlust der Selbsterneuerungskapazität des Gewebes mit sich bringt). Beim Menschen ist die Durchführung solcher Interventionen eine nicht triviale Herausforderung, die mehrere individuelle und Bevölkerungsfaktoren (einschließlich biologischer / medizinischer, sozioökonomischer und politischer) Faktoren umfasst.Was ist eine CistancheTrotz dieser Komplexität ist es offensichtlich, dass bestimmte Interventionen, die im klinischen Umfeld sehr nützlich wären (z. B. für Behandlungszwecke), nicht einmal durchführbar wären, um das Risiko altersbedingter Erkrankungen bei einer ganzen Gruppe von Menschen auf der Bevölkerungsebene zu verringern (und umgekehrt)? Es ist kaum zu argumentieren, dass auf Bevölkerungsebene Interventionen, die auf die Prävention oder Verringerung des Krankheitsrisikos abzielen, therapeutischen Ansätzen vorzuziehen sind.BioflavonoideDarüber hinaus sind Präventionsstrategien in der Regel billiger und durch Gesundheitsplanung und -politik leichter umzusetzen. Die häufigsten und anschaulichsten Beispiele sind Interventionen im Zusammenhang mit Ernährungs- oder Bewegungsgewohnheiten. Da es sich im Wesentlichen um Verhaltensweisen handelt, können sie auf Bevölkerungsebene durch massenorientierte Strategien wie Bildungskampagnen, Wirtschaftspolitik (z. B. Verbesserung der Zugänglichkeit gesunder Lebensmittel) und Infrastrukturinitiativen (z. B. Radwege) beeinflusst werden.

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Resveratrol

In Bezug auf die Telomerase-Aktivität gibt es Beispiele für diätetische und bewegungsbezogene Interventionen mit großem Potenzial für die Anwendung auf Bevölkerungsebene. Eines der vielleicht beliebtesten Beispiele ist Resveratrol, obwohl endgültige Ergebnisse noch nicht vorliegen. Es gibt jedoch Hinweise auf eine vorteilhafte Rolle dieses Phenols in der menschlichen Gesundheit, indem es das Altern verzögert. Am Beispiel der Atherosklerose wurde gezeigt, dass TERTexpression durch eine dosisabhängige Behandlung mit Resveratrol in endothelialen Vorläuferzellen in vitro aktiviert wurde, was mit einer Hemmung des In-vitro-Mentell-Vorläuferzellen-Seneszenzbeginns einherging [30]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Resveratrol p53-defiziente Zellen immortalisieren kann, wodurch die Bedeutung wirksamer Tumorsuppressionsreaktionen bei der Bekämpfung potenziell tumorigener Folgen der Telomerase-Hochregulierung verstärkt wird [31]. Die Relevanz dieser Ergebnisse wird durch die Evidenz für kausale Rollen der Telomerverkürzung bei Atherosklerose unterstrichen[32] und dass die TET-Hochregulierung als mögliche Strategie zur Förderung der Angiogenese für Tissue-Engineering-Anwendungen diskutiert wurde [33].

Die Umsetzung des potenziellen Nutzens von Resveratrol in tatsächliche gesundheitliche Vorteile für die Bevölkerung würde beispielsweise davon abhängen, solche Substanzen in die Ernährung aufzunehmen. In dieser Hinsicht wurde gezeigt, dass Rotwein und orale Verabreichung von Resveratrol bei normalen Ratten die Gefäßfunktion erhalten, indem sie ihre Alterung verzögern, obwohl keine Unterschiede in der Lebensdauer beobachtet wurden [34]. Wichtig ist, dass auch eine Verringerung der p53-Spiegel beobachtet wurde, was Bedenken hinsichtlich des Krebsrisikos im Zusammenhang mit Resveratrol aufwirft. In diesem Zusammenhang berichtete eine Studie mit Krebszelllinien, dass die Behandlung mit Resveratrol den p53-Signalweg aktiviert [35]. Es kann spekuliert werden, dass eine solche Kontroverse auf die deutlich unterschiedlichen physiologischen Zustände der biologischen Systeme zurückzuführen ist, in denen die Experimente durchgeführt wurden. Es ist plausibel anzunehmen, dass, während Resveratrol in Krebszelllinien den p53-Signalweg als Reaktion auf eine zelluläre Umgebung mit hohem Stress und genomischer Instabilität aktiviert, es in normalen Rattenzellen keine solche "auslösende Signalgebung" für den p53-Signalweg geben würde.Cistanche kaufenDaher könnten die p53-Spiegel in normalen Rattenzellen als eher indirekte Folge des gesünderen zellulären Umgebungszustands, der durch die Verabreichung von Resveratrol induziert wird, verringert werden (eine solche Hypothese, obwohl plausibel, erfordert eine experimentelle Bestätigung). Dennoch ist Resveratrol ein potenzieller Kandidat für die Verzögerung des Auftretens altersbedingter Krankheiten auf Bevölkerungsebene (möglicherweise durch Weinkonsum) im Zusammenhang mit der Hochregulierung von Telomerase und Tumorsuppression. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Resveratrol die Lebensdauer erhöht und physiologische Vorteile für Mäuse mittleren Alters bei einer kalorienreichen Diät fördert [36], was möglicherweise auch für Personen mit schlechten Ernährungsgewohnheiten und / oder Fettleibigkeit eine vorteilhafte Intervention darstellt.

Kalorische/diätetische Einschränkung

Die Kalorienzufuhr ist ein entscheidender Aspekt der Ernährung, mit wichtigen Auswirkungen auf verschiedene menschliche Gesundheitszustände, einschließlich der Erhöhung des Risikos für mehrere altersbedingte Krankheiten. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass die Kalorienrestriktion (manchmal auch als diätetische Einschränkung bezeichnet, die darin besteht, die Gesamtkalorienzufuhr zu reduzieren und gleichzeitig eine angemessene Ernährung aufrechtzuerhalten) die Lebensdauer verlängert und das Risiko altersbedingter Krankheiten (einschließlich Krebs) verringert[37]. Anders als bei Resveratrol wurden die Vorteile der Kalorienrestriktion für ein gesünderes Altern in verschiedenen Spezies und Kontexten, einschließlich Normal- und Krankheitszuständen, umfassend untersucht und demonstriert (wie an anderer Stelle überprüft [38]). Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese Intervention nicht allgemein als wirksam beim Menschen anerkannt wird[39]. Tatsächlich wurde nachgewiesen, dass die Auswirkungen der Kalorienrestriktion von Aspekten wie dem genetischen Hintergrund [40] und der Lebensphase, in der sie auftritt, abhängen [41-44].

Cistanche kann Anti-Aging

In Anbetracht der Beweise, die Kalorienrestriktion mit dem Altern verbinden, ist es irgendwie intuitiv, die Rolle der Telomerbiologie in einer solchen Beziehung zu untersuchen. Evidenz in diesem Zusammenhang ist jedoch relativ spärlich. Ein negativer Zusammenhang zwischen Telomeraktivität (und Zellproliferation) und Kalorienrestriktion wurde in einer Studie an Leberzellen von Mäusen berichtet, die mit Aflatoxin BI vorbehandelt wurden[45], von dem bekannt ist, dass es DNA-Schäden induziert und als wichtiger Risikofaktor für das hepatozelluläre Karzinom gilt [46]. In einer neueren Studie über normale und immortalisierte fetale Lungenfibroblasten wurde gezeigt, dass eine Glukoserestriktion das Wachstum hemmt, Apoptose induziert und die TER-Expression in der letzteren verringert, aber die Lebensdauer verlängert und TERT in der ersteren hochreguliert, und dass solche differentiellen Auswirkungen auf die TER-Expression teilweise durch epigenetische Mechanismen vermittelt wurden [47]. Diese Studie lieferte dann Hinweise darauf, dass eine Glukoserestriktion (und möglicherweise Kalorienrestriktion) sowohl Anti-Krebs-Effekte (wenn sie bei Krebs oder präkanzerösen Zellen auftritt) als auch Anti-Aging-Effekte (in normalen Zellen) haben kann, mit unterschiedlichen Konsequenzen in Bezug auf die Telomerase-Regulation je nach zellulärem und pathologischem Kontext. Im selben Jahr fand eine andere Studie (an Mäusen) heraus, dass eine kurzfristige Kalorienrestriktion im Erwachsenenalter die Anzahl der seneszenten Zellen im Dünndarmepithel und in der Leber in Verbindung mit einer verbesserten Telomererhaltung in Abwesenheit einer Telomerase-Hochregulierung reduziert [48]. Evidenz für eine Rolle der kalorischen Restriktion bei der Hochregulierung der Telomeraseaktivität durch Erhöhung der TERT-Expression wurde kürzlich bei Mäusen berichtet, zusätzlich zu einer synergistischen Rolle zwischen Telomerase und kalorischer Restriktion bei der Gesundheitsspanne und Langlebigkeit von Mäusen [49]. Die oben diskutierten Studien stehen im Einklang mit der Theorie, dass Kalorienrestriktion vor DNA-Schäden schützt, indem sie den Stoffwechsel hemmt [50, 51], wodurch die Lebensdauer verlängert wird, indem die Ansammlung von DNA-Schäden reduziert wird (was ein Kennzeichen des Alterns ist [2]).CistanchIn Anbetracht der Tatsache, dass die Anhäufung von DNA-Schäden auch ein Krebskennzeichen ist [16], wird vorgeschlagen, dass die Kalorienrestriktion eine krebsschützende Umgebung teilweise nachahmt und daher angesichts der Ergebnisse der SUPER-M-Mäusestudie [26] und eines anderen Beweisstücks (wie an anderer Stelle überprüft [17] mit der Telomererhaltung bei der Regulierung des Alterns und altersbedingter Beeinträchtigungen interagiert. Eine solche Erwartung wurde in der Tat experimentell beobachtet, indem transgene Mäuse, die TERT überexprimierten, einer Kalorienrestriktion unterzogen wurden [49].cistanche AustralienDarüber hinaus wurde sowohl Rapamycin als auch Metformin (zwei Substanzen, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie als kalorische Restriktionsmimetika wirken [38]) nachgewiesen, dass sie die Tumorsuppressionsreaktionen hochregulieren (wie an anderer Stelle überprüft[52]). Daher kann die Vorstellung, dass Kalorienrestriktion sowohl Anti-Krebs- als auch Anti-Aging-Eigenschaften hat, durch die Hochregulierung der Tumorsuppressionsreaktionen durch diese Intervention erklärt werden (zusätzlich zu den jüngsten Beweisen für eine Rolle bei der Erhöhung der TER-Expression), wodurch entweder Seneszenz und / oder Apoptose in Krebszellen induziert oder die Gesundheitsspanne in normalen Zellen verlängert wird.

Körperliche Betätigung

Das Bewusstsein für die Vorteile körperlicher Aktivität für die menschliche Gesundheit ist nicht nur in den Medien und der allgemeinen Kultur, sondern auch in der wissenschaftlichen Literatur weit verbreitet. Das Potenzial der öffentlichen Gesundheit durch die Förderung körperlicher Aktivität ist kaum umstritten, da sich gezeigt hat, dass körperliche Inaktivität ein wichtiger Risikofaktor für mehrere chronische Krankheiten ist und die Lebenserwartung weltweit senkt [53]. Wichtig ist, dass die Prävalenz körperlicher Inaktivität tendenziell mit dem Alter zunimmt, wahrscheinlich als Folge von Erkrankungen wie Sarkopenie (die wiederum durch körperliche Aktivität verbessert wird)[54-56].

Die etablierten Vorteile körperlicher Aktivität für die Lebensdauer und Gesundheit (insbesondere bei chronischen Krankheiten) erhöhen die Möglichkeit einer Rolle für die Telomerbiologie. In einer Studie über schützende kardiale Wirkungen körperlicher Aktivität wurde gezeigt, dass sowohl kurz- als auch langfristige freiwillige Übungen die kardiale 7ERTexpressions- und Telomerase-Aktivität bei Mäusen erhöhen, was sich als Vermittler solcher Vorteile erwiesen hat [57]. In jüngerer Zeit wurden langfristige Auswirkungen von Bewegung (über einen Zeitraum von 1 Jahr) auf Mäuse (8 Wochen zu Studienbeginn) auf die Telomerdynamik untersucht. Obwohl beobachtet wurde, dass die Übung die Telomerverkürzung in der Leber und im Herzgewebe reduzierte, wurden gegenteilige Effekte in der Skelettmuskulatur gefunden. Insbesondere wurde die Telomerase-Aktivität durch Bewegung in der Skelettmuskulatur hochreguliert, veränderte sich jedoch weder in der Leber noch im Herzgewebe [58]. Wichtig ist, dass eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie mit Qigong-Übungen (4-monatige Intervention bei 64 Patienten mit chronischer Müdigkeit oder chronischem Müdigkeitssyndrom) eine erhöhte Telomeraseaktivität in peripheren Blutzellen [59] zeigte und somit wichtige Beweise für eine kausale Rolle körperlicher Aktivität in der Telomerbiologie lieferte. In Bezug auf Tumorsuppressionsreaktionen gibt es zwar einige Hinweise auf einen Hochregulierungseffekt im Zusammenhang mit körperlicher Aktivität, aber die Literatur ist knapp. Es wurde gezeigt, dass die akute Übung AMPK aktiviert (kodiert durch PRKAAI und PRKAB1; Entrez-Gen-ID: 5562 bzw. 5564) und p38 MAPK (kodiert durch MAPK14; EntrezGene ID:1432)phosphorylation in Skelettmuskelbiopsien von jungen Männern(n=6)[60], was darauf hindeutet, dass auch eine p53-Aktivierung auftreten könnte [61,62]. Tatsächlich verglich eine neuere Studie an 10 aktiven Männern zwei verschiedene körperliche Aktivitätsprotokolle und erhielt ähnliche Ergebnisse mit erhöhter Phosphorylierung von AMPK, p39 MAPK und p53 bei Skelettmuskelbiopsien [63].

Abschließende Bemerkungen und Schlussfolgerungen

In diesem Manuskript wurden drei häufig untersuchte Interventionen mit dem Potenzial, in Anti-Aging-Strategien auf Bevölkerungsebene übersetzt zu werden, aufgezeigt und kurz diskutiert. Es ist wichtig zu beachten, dass eine ordnungsgemäße Bewertung der vorhandenen Evidenz in Bezug auf Anti-Aging-Interventionen, die sich auf die Telomerverlängerung und / oder die Tumorsuppression auswirken, eine umfassende systematische Überprüfung erfordern würde. Ziel des vorliegenden Manuskripts war es jedoch, das Konzept der Übertragung des Wissens aus der SUPER-M-Mäusestudie auf der Grundlage wissenschaftlicher Literatur in den tatsächlichen Nutzen für die öffentliche Gesundheit zu präsentieren. Es ist auch erwähnenswert, dass sich das Manuskript auf Interventionen konzentrierte, die für Strategien auf Bevölkerungsebene geeignet sind, obwohl Interventionen, die für die Anwendung auf individueller Ebene besser geeignet sind, ebenfalls wichtig sind, insbesondere im klinischen Umfeld. Beispiele für solche Interventionen wären Telomerase-Aktivatoren (z. B. TA-65° [64-66], Nahrungsergänzungsmittel 20070721-GX [67], GRN510 [68], Astragalosid IV und Cycloa Stragenol [69,70]) und MDM2 (ein p53-Hemmer, kodiert durch MDM2; EntrezGene ID: 4193) Inhibitoren [71-74] zur Verbesserung der Telomerererhaltung bzw. zur Hochregulierung der Tumorsuppressionsreaktionen.

In der Tat hätten Interventionen auf individueller Ebene, die darauf abzielen, die Reaktionen auf Telomerase und Tumorsuppression hochzuregulieren, mehrere Anwendungen. Am naheliegendsten wäre es, altersbedingte Krankheiten wie Krebs oder Beeinträchtigungen durch ASC-Erschöpfung zu behandeln. Diese Anwendung kann leicht auf die Prävention der weiteren Entwicklung von Krankheiten ausgedehnt werden, die im Frühstadium diagnostiziert wurden, wodurch das Potenzial solcher Interventionen sowohl für die sekundäre als auch für die tertiäre Ebene der Krankheitsprävention nachgewiesen wird [75]. Darüber hinaus wären Interventionen auf individueller Ebene auf der primären Ebene der Krankheitsprävention im Rahmen der "Hochrisiko-Individual-Strategie" auf zwei verschiedene Arten anwendbar. Eine wäre, einen akuten Anti-Aging-Effekt zu fördern (gefolgt von Strategien auf Bevölkerungsebene), um entweder den Nebenwirkungen von therapeutischen Ansätzen, denen die Person ausgesetzt war, entgegenzuwirken (z. B. Chemotherapie, die nachweislich sowohl Telomerverkürzung als auch DNA-Schäden induziert[76,77) oder den negativen Auswirkungen von Verhaltensweisen wie starkem Rauchen (von dem angenommen wird, dass es die Telomerverkürzung beschleunigt [78], 79]). Die andere Anwendung bestünde darin, das Krankheitsrisiko bei anfälligen Personen (z. B. Trägern hochgradig penetranter krankheitsassoziierter genetischer Profile) zu verringern. Interventionen auf individueller Ebene wären auch in Bevölkerungsuntergruppen nützlich, in denen die verfügbaren Interventionen auf Bevölkerungsebene nicht durchführbar und/oder schädlich/umstritten wären. Zum Beispiel ist die Stimulierung körperlicher Aktivität weniger effektiv (oder sogar nicht effektiv) für Personen mit einer vorzeitigen körperlichen Behinderung oder angeborenen Defekten, die große Schwierigkeiten für regelmäßige körperliche Aktivität darstellen (insbesondere bei Personen mit niedriger sozioökonomischer Position). Ein weiteres Beispiel ist eine Kalorienrestriktion bei älteren Menschen aufgrund des Risikos, den Verlust von Muskelmasse zu begünstigen [38]. Eine Zusammenfassung der Anwendungen von Interventionen auf Bevölkerungs- und individueller Ebene zur Hochregulierung von Telomerase- und Tumorsuppressionsreaktionen ist in Abbildung 1 enthalten. Trotz der wichtigen Anwendungen von Anti-Aging-Interventionen auf individueller Ebene profitieren Strategien der öffentlichen Gesundheit stärker von Interventionen auf Bevölkerungsebene. In diesem Manuskript schlagen wir vor, dass Resveratrol (hauptsächlich durch Weinkonsum), Kalorienrestriktion und körperliche Aktivität Expositionen mit einem potenziellen Anti-Aging-Effekt in Bezug auf Telomerererhaltung und Tumorsuppressionsreaktionen sind. Um weitere Beweise in menschlichen Populationen zu erhalten, wäre es eine interessante Strategie, die Mendelsche Randomisierung unter Verwendung genetischer Marker in Genen zu verwenden, die an Signalwegen beteiligt sind, die mit diesen Interventionen zusammenhängen (z. B. mTOR-SNPs als kalorienrestriktive Proxies und ALDH2-SNPs in Populationen, in denen Wein das am meisten konsumierte alkoholische Getränk ist - als Weinkonsum-Proxies) als instrumentelle Variablen als Versuch, robuste kausale Beweise zu sammeln (vorausgesetzt, die Anforderungen der Mendelschen Randomisierung sind erfüllt). [80]. Dennoch hängen definitivere Bewertungen von gut durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien ab. In diesem Zusammenhang wäre es besonders wichtig, die Gruppen randomisiert zu haben, um verschiedene Kombinationen jeder Strategie zu erhalten, um zu verstehen, wie sie sich gemeinsam auf das Altern und altersbedingte Krankheiten auswirken. Angesichts der multifaktoriellen Natur des Alterns sind schließlich Interventionen, die auf andere Faktoren als Telomerererhaltung und Tumorunterdrückungsreaktionen abzielen, wichtig, um die am besten geeigneten Anti-Aging-Interventionen auf Bevölkerungs- und individueller Ebene zu erarbeiten.

Dieser Artikel stammt aus Altern und Krankheit • Jahrgang 5, Nummer 1, Februar 2014