Urämische Toxine und proteingebundene Therapeutika bei AKI und CKD: Aktuelle Erkenntnisse Ⅲ
Jun 06, 2024
6. Das entstehende Konzept der PBUT-Entfernung nach AKI
6.1. PBUTs
Adsorbens Extrarenalen Ursprungs führt eine Funktionsstörung von Zielorganen, einschließlich Herz, Lunge, Leber, Skelettmuskel oder Magen-Darm-Trakt, zu einem metabolischen Ungleichgewicht durch erhöhte Produktion, Veränderung des Stoffwechsels, verminderte Ausscheidung oder verstärkte intestinale Absorption von urämischen Toxinen in Organkompartimente. Daher kann davon ausgegangen werden, dass die Akkumulation urämischer Toxine bei AKI denen im CKD-Spektrum ähnelt, jedoch möglicherweise schneller erfolgt. Der Einfluss urämischer Toxine auf die Nierenprogression nach einem AKI-Insult blieb jedoch unbekannt und bedarf weiterer Forschung. Kürzlich wurde die Behandlung des urämischen Toxin-Adsorbens AST-120 (Kremezin) bei CNE-Patienten in Japan, Korea und auf den Philippinen zugelassen [72]. AST-120 ist ein kugelförmiges, adsorptionsfähiges Kohlenstoffpartikel mit zahlreichen Poren, das in der Lage ist, bestimmte saure und basische organische Verbindungen zu entfernen, insbesondere proteingebundene urämische Toxine: IS und PCS. Der Vorläufer von IS, Indol, wird im Darm durch AST- 120 absorbiert, was die Bildung von IS aus dem Leberstoffwechsel verringert. Bisher belegen Studien die Auswirkungen von AST-120 auf die Nierenergebnisse und verzögern den Beginn der Dialyse bei Patienten mit CKD im fortgeschrittenen Stadium. Trotz des positiven Ergebnisses zur Verzögerung der CKD-Progression in mehreren kleinen klinischen Studien gibt es immer noch keine Berichte, die eine Verbesserung der harten renalen Endpunkte eindeutig belegen [73]. Derzeit wurde in mehreren Studien das Konzept der frühen Eliminierung urämischer Toxine vorgeschlagen. Chen et al. fanden heraus, dass die orale Einnahme von AST-120 in einem zweistufigen IRI-Modell die durch IS-Akkumulation verursachte Nierenfibrose und ER-Stress lindern kann [32]. Shen et al. zeigten, dass die AST-120-Verabreichung in einem Maus-IRI-Modell die Herzfunktionsstörung durch IS-vermittelte proinflammatorische NF-κB/ICAM-1-Signalisierung und Apoptose verbesserte (Tabelle 1) [74].
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6.2. Probiotische Nahrungsergänzungsmittel
Die gesundheitlichen Vorteile von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln haben weltweit Aufmerksamkeit erregt [75], insbesondere für die CNI-Population. Viele klinische Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Prävention einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einer PBUT-Akkumulation in CKD-Kohorten [76–78]. Es gibt jedoch nur eine laufende klinische Phase-3-Studie zur Untersuchung der Wirkung probiotischer Nahrungsergänzungsmittel bei Sepsis-induzierten AKI-Patienten (NCT03877081) und einen Forschungsartikel, in dem probiotische Nahrungsergänzungsmittel in einem AKI-Rattenmodell angewendet wurden. Lee et al. zeigten, dass eine Ergänzung mit dem Probiotikum Lactobacillus salivarius: BP121 vor Cisplatin-induziertem AKI schützen kann, indem es die Nierenfunktionsparameter BUN und sCr verbessert und die Bildung von Serum-IS und PCS im Blutkreislauf reduziert (Tabelle 1) [79].
Darüber hinaus hemmte das BP121-Supplement auch Cisplatin-induzierte Entzündungen, oxidativen Stress, Apoptose und die Modulation der Darmumgebung.
6.3. Albumin-Bindungsverdränger
Die Eigenschaft der Proteinbindung urämischer Toxine erschwert ihnen den Durchgang durch Hämodialysemembranen [80]. Um dieses Problem zu lösen, haben Madero et al. zeigten eine neuartige Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit der PBUT-Entfernung während der Hämodialyse durch Vorbehandlung mit Ibuprofen, einem Albumin-bindenden Konkurrenten (Tabelle 1) [81]. Die Idee stammt aus Studien, die darauf hinweisen, dass die Albuminbindungsstelle von IS und PCS in vitro und ex vivo durch Ibuprofen ersetzt werden kann [82,83]. Es muss beachtet werden, dass dies nicht unbedingt eine sichere Option ist, da NSAIDs bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vermieden werden sollten. Es handelt sich jedoch um einen interessanten Vorschlag, der von sichereren Albumin-bindenden Konkurrenten weiter untersucht werden sollte. Kürzlich haben Li et al. verwendeten Salvianolsäuren, einen Albumin-bindenden Konkurrenten, der aus Salvia miltiorrhiza (Danshen) extrahiert wurde [84], wodurch die freie Form von IS und PCS von der Albuminbindung befreit wurde, was zu einer besseren PBUTs-Clearance-Wirksamkeit als bei der herkömmlichen Hämodialyse führte [85]. Darüber hinaus sind Salvianolsäuren für ihre antioxidative Wirkung bekannt. Daher wäre es ein geeigneter und sicherer PBUT-Bindungsverdränger für weitere Untersuchungen. Obwohl der therapeutische Nutzen der PBUT-Bindung von Verdrängern bei chronischer Niereninsuffizienz noch ungeklärt ist, belegen eine wachsende Zahl von Studien zur PBUT-Bindung von Verdrängern vielversprechende therapeutische Strategien zur PBUT-Entfernung.
6.4. SULT-Inhibitoren
Sulfotransferase (SULT) ist ein Leberenzym, das für den xenobiotischen Entgiftungsprozess verantwortlich ist, der als Phase-II-Konjugationsverfahren bekannt ist und eine Sulfonatgruppe auf das Substrat überträgt, um hydrophile Produkte für die Urinausscheidung zu erzeugen [86]. Die hepatische Phase-II-Biotransformation spielt auch eine entscheidende Rolle bei der IS- und PCS-Bildung in der Leber [87]. Daher haben Saito et al. identifizierten die SULT-Inhibitoren Quercetin, Meclofenamat und Resveratrol, bei denen es sich um phytochemische Polyphenole handelte, die aus der chinesischen Medizin extrahiert wurden, um die Bildung von Nierenschäden (IS, PCS) in einem AKI-Rattenmodell zu verhindern (Tabelle 1) [88–90].
7. Schlussfolgerungen
AKI kann ein Kontinuum aufweisen, während eine anfängliche Nierenschädigung zu einer Nierenschädigung und schließlich zu einer chronischen Nierenerkrankung und der Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz führen kann [4]. Da AKI ein Risikofaktor für die Entwicklung einer CKD ist und sobald sie das CKD-Stadium erreicht, ist sie kaum reversibel. Daher werden in vielen Studien die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Nierenerkrankung eliminiert. Darüber hinaus ist das Konzept der verschlechternden Wirkung von PBUTs nicht auf das CKD-Szenario beschränkt. In Studien sowohl an Tiermodellen als auch an AKI-Patienten wurde festgestellt, dass erhöhte Serum-IS- und PCS-Spiegel vorliegen. Darüber hinaus wurden mehrere potenzielle Therapiestrategien identifiziert, die auf die Entfernung von PBUT-Vorläufern abzielen oder deren Synthese im Frühstadium von AKI verhindern (Abbildung 2). Es besteht jedoch noch Bedarf an weiteren Beweisen, die den Nutzen einer frühzeitigen Entfernung von PBUTs belegen, um den Fortschritt relevanter klinischer Studien in dieser Kohorte zu beschleunigen.
Abbildung 2. Zusammenfassung der zugrunde liegenden Mechanismen der PBUT-Akkumulation, unerwünschten Folgen und möglichen therapeutischen Interventionen. Nach einer AKI kommt es in RTECs zu einer akuten tubulären Nekrose, die zum Verlust der OAT1/3-Expression der PBUT-Transporter und zu einer Beeinträchtigung der sekretorischen Funktion führt. Es wurde auch festgestellt, dass die Anzahl der PBUT-Vorläufer produzierenden Bakterien nach AKI erhöht war und die Indol- und p-Kresol-Synthese verursachte. Die anhaltende Ansammlung von PPBUT im Kreislauf erhöht das Risiko einer chronischen Nierenerkrankung, einer Herzinsuffizienz, einer Lungenschädigung und des Fortschreitens von Gefäßerkrankungen. Um durch PBUT-Akkumulation verursachte unerwünschte Folgen zu verhindern, wurden Entwicklungen und Interventionen wie das orale Aktivkohleadsorbens, probiotische Nahrungsergänzungsmittel und die Verabreichung von SULT-Inhibitoren in vivo-Studien untersucht
Abkürzungen
Referenzen
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