Eine Virusinfektion moduliert die Mitochondrienfunktion

Abstrakt: Mitochondrien sind wichtige Organellen, die am Stoffwechsel und am programmierten Zelltod in eukaryotischen Zellen beteiligt sind. Darüber hinaus stehen Mitochondrien auch in engem Zusammenhang mit der angeborenen Immunität von Wirtszellen gegen Viren. Die Anomalie der mitochondrialen Morphologie und Funktion kann zu einer Vielzahl von Krankheiten führen. Eine große Anzahl von Studien hat ergeben, dass eine Vielzahl von Virusinfektionen die mitochondriale Dynamik verändern, den mitochondrieninduzierten Zelltod vermitteln und den mitochondrialen Stoffwechselstatus und die zelluläre angeborene Immunantwort verändern können, um das intrazelluläre Überleben aufrechtzuerhalten. Mitochondrien können während einer Virusinfektion auch eine antivirale Rolle spielen und so den Wirt schützen. Daher spielen Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Interaktion zwischen Wirt und Virus. Hier fassen wir zusammen, wie Virusinfektionen die mikrobielle Pathogenese beeinflussen, indem sie die Morphologie und Funktion der Mitochondrien verändern, und wie Viren der Immunantwort des Wirts entkommen.

Schlüsselwörter: mitochondriale Spaltung und Fusion; Virusinfektion; Apoptose; angeborene Immunität des Wirts

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1. Physiologische Morphologie der Mitochondrien

Mitochondrien stammen aus einem alten bakteriellen Endosymbionten und sind wichtige Organellen, die in fast allen Zellen vorkommen. In den fast 130 Jahren seit der ersten Beschreibung von Mitochondrien wurden neue Funktionen entdeckt. Mitochondrien halten das dynamische Gleichgewicht des mitochondrialen Netzwerks durch die Spaltung und Fusion aufrecht, die durch einen speziellen Satz Dynamin-bezogener GTPasen vermittelt wird, stellen Energie für Zellen bereit und regulieren Prozesse wie Autophagie, Kalziumhomöostase, angeborene Immunität, Signalübertragung und Apoptose [1]. ]. Mitochondrien befinden sich innerhalb der Zelle in einem hochdynamischen Prozess und durchlaufen Spaltungs- und Fusionszyklen, um die Morphologie der Mitochondrien zu steuern. Die Fuzzy-Zwiebel (Fzo) ist das erste Protein, von dem entdeckt wurde, dass es die Mitochondrienfusion während der Spermatogenese von Drosophila vermittelt. Mutationen im Fzo-Gen können Störungen der Mitochondrienfusion und eine abnormale Akkumulation in Drosophila-Spermienzellen verursachen [2]. Bei Säugetieren gehören zu den Proteinen, die die mitochondriale Fusion vermitteln, hauptsächlich Mfn1 (Mitofusin1), Mfn2 (Mitofusin2) und OPA1 (Optische Atrophie 1) [3–5]. Mfns enthalten Heptad-Repeat-Regionen (HR2), und Mfn1 und Mfn2, die sich auf der äußeren Mitochondrienmembran (OMM) befinden, interagieren, um durch Oligomerisierung der HR2-Strukturen Mfn1/Mfn2-Homodimere oder Mfn1/Mfn2-Heterodimere zu bilden, wodurch das Phasen-Trans-Plugging gefördert wird das benachbarte OMM [6,7] und beinhaltet eine GTP-Hydrolyse, die schließlich zur Fusion des OMM führt [8,9]. OPA1, eine dynamisch verwandte GTPase, die im IMM lokalisiert ist, ist an der IMM-Fusion beteiligt. Das OPA1-Protein wurde im Intermembranraum in verschiedene Fragmente hydrolysiert: eines ist der lange Subtyp L-OPA1, der mit der Mitochondrienfusion assoziiert ist, und das andere ist der kurze Subtyp S-OPA1 [10,11]. L-OPA1 erreicht eine selektive mitochondriale Fusion durch die heteromorphe Wechselwirkung zwischen seiner GTPase-Domäne und seinem angrenzenden mitochondrialen Membran-Cardiolipid (CL). Der Verlust fusionsvermittelnder Proteine ​​(MFN1, MFN2 und OPA1) kann zu Veränderungen in der mitochondrialen Morphologie führen, was zu einer mitochondrialen Fragmentierung führt. Mitochondriale Fusion ist ein notwendiger zellulärer Prozess, der die Verschmelzung mitochondrialer Fragmente erleichtert und den Austausch von mitochondrialer DNA, Proteinen und Metaboliten vermittelt. Mitochondriale Konsonanzproteine ​​wurden durch Gen-Knockout- und RNA-Interferenztechniken gelöscht, was zu einer mitochondrialen Fragmentierung führte [3,5]. Mitochondrien können beschädigte Mitochondrien auch durch „Mitochondrienspaltung“ abbauen und sie in kleinere Fragmente zerlegen. In Säugetierzellen ist Drp1 ein wichtiges Protein, das die Mitochondrienspaltung vermittelt. Nachdem Drp1 aktiviert wurde, wird es vom Zytosol zum OMM rekrutiert, wo es zur Oligomerisierung kommt. Drp1 bildet Ringe und Spiralen innerhalb des Durchmessers des OMM und hydrolysiert GTP abhängig von seiner GTP-Enzymaktivität, was zu einer Verengung und Spaltung der Membran führt [12,13]. Der Transport und die Funktion von Drp1 werden durch die gegensätzlichen Effekte der Phosphorylierung an zwei Schlüsselreihen schnell reguliert. Im Allgemeinen erhöht die Phosphorylierung von Serin 616 die Drp1-Aktivität und fördert die gezielte Steuerung der mitochondrialen Aggregation, während die Phosphorylierung an Serin 637 die Aktivität von Drp1 verringert und es im Zytoplasma hält [14]. Beispielsweise phosphoryliert RIP1 den Ser616-Rest von Drp1, wodurch die Mitochondrienspaltung induziert und beschädigte Mitochondrien durch Mitophagie eliminiert werden, wenn sich die Zellen in einem Energiestresszustand befinden [15]. Die Phosphorylierung von Drp1 an Ser637 hemmt die Wechselwirkung von GTP-bindenden/mittleren Domänen mit der GED-Domäne, wodurch die GTPase-Aktivität verringert und die Drp1-Funktion und die mitochondriale Morphologie verändert werden [16]. Drp1 benötigt Proteine ​​verschiedener Art, um seine Funktion zu erfüllen. Derzeit mitochondrialer Spaltungsfaktor (mitochondrialer Spaltungsfaktor, Mff), mitochondrialer Spaltungsprotein 1 (mitochondrialer Spaltungsprotein 1, Fis1), mitochondrialer Dynamin 49 (mitochondrialer Dynamikproteine ​​von 49 kDa, Mi D49) und mitochondrialer Dynamin 51 (mitochondrialer Dynamikproteine). 51 kDa, MiD51), die sich auf den Mitochondrien befinden, fungieren nachweislich als Liganden für Drp1, die Drp1 in die Mitochondrien rekrutieren und die mitochondriale Spaltung regulieren [17]. Fis1, der einzige Dnm1-Rezeptor in Hefezellen, ist umstritten für die Rekrutierung von Drp1 in Mitochondrien in Säugetierzellen. Beispielsweise interagieren Fis1 und Drp1 in Säugetierzellen, und steigende Fis1-Spiegel fördern die Mitochondrienspaltung [18]. Die Fis1-Deletion in Dickdarmkrebszellen legt jedoch nahe, dass sie für die Mitochondrienteilung nicht notwendig ist [19]. Eine aktuelle Studie ergab, dass menschliches Fis1 mitochondriale Fusionsmechanismen blockiert, indem es an Mfn1, Mfn2 und OPA1 bindet, was darauf hindeutet, dass Drp1 für die Funktion von menschlichem Fis1 entbehrlich ist [20]. Das Mff-Protein ist auch ein Rezeptormolekül von Drp1, es interagiert mit Drp1 über die Amino-terminale zytoplasmatische Region und ist homogen auf dem OMM verteilt, hauptsächlich an den gleichen Stellen wie Drp1 [19]. Eine Überexpression von Mff kann die Rekrutierung von Drp1 in Mitochondrien fördern, während eine Unterdrückung der Mff-Expression die Mitochondrienfusion fördern kann. Darüber hinaus sind mitochondriale Dynamikproteine ​​(MiDs) an der Mitochondrienspaltung in fifis1- und Drp1-defizienten Zellen beteiligt. Wenn MiDs überexprimiert werden, rekrutieren sie eine große Anzahl inaktiver S637-phosphorylierter Drp1 in Mitochondrien, um die Mitochondrienverlängerung zu vermitteln [21,22]. Mitochondrien sind an einer Reihe zellulärer Aktivitäten wie dem Zellstoffwechsel, dem programmierten Zelltod und der angeborenen Immunität sowie der Reaktion des Wirts auf Virusinfektionen beteiligt. Darüber hinaus haben Viren im langfristigen Evolutionsprozess einen Weg entwickelt, ihr intrazelluläres Überleben zu beeinflussen, indem sie auf Mitochondrien abzielen. Durch die Vermittlung des mitochondrieninduzierten Zelltods können sie sich verbreiten oder der Immunität des Wirts entgehen. In diesem Aufsatz untersuchen wir, wie Viren Mitochondrien manipulieren und wie sich diese Manipulation auf die mikrobielle Pathogenese auswirkt.

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2. Eine Virusinfektion stört die mitochondriale Dynamik

Eine Vielzahl von Virusinfektionen kann eine mitochondriale Autophagie auslösen, indem sie das dynamische Gleichgewicht der Mitochondrien zerstört, was eine virale Selbstinfektion begünstigt. Seit der frühen Entdeckung mitochondrialer morphologischer Veränderungen bei Patienten mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) konzentrieren sich immer mehr Studien auf die Veränderungen der Mitochondrienfunktion, die durch eine HCV-Infektion, einem Positivstrang-RNA-Virus, verursacht werden [23]. Das HCV-Kernprotein kann gezielt auf dem OMM lokalisiert werden, was zu einer Verringerung des Elektronentransportkomplexes I, einer Hemmung des mitochondrialen Elektronentransports und einer Erhöhung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt [24,25]. HCV induziert auch die ROS-Produktion durch Core-, E1- und NS3-Proteine, was den Übergang der mitochondrialen Permeabilität auslöst, was zu DNA-Schäden und STAT3-Aktivierung führt [26]. Die durch Ca2+ und ROS induzierte Verringerung der mitochondrialen Permeabilitätsschwelle ist ein Merkmal der Hepatitis-C-Virusinfektion. Es ist ein direktes Ergebnis der Interaktion von HCV-Kernproteinen mit Mitochondrien [27]. Eine HCV-Infektion stört auch die mitochondriale Dynamik, indem sie die Mitochondrienspaltung und Mitophagie fördert, um die Viruspersistenz zu fördern. HCV induziert die Phosphorylierung von Drp1 (Ser616) und transportiert es zu den Mitochondrien, um die Mitochondrienspaltung zu vermitteln, wodurch Mitophagie verursacht wird [28]. Eine Störung der HCV-induzierten mitochondrialen Spaltung und Mitophagie kann die Glykolyse und die ATP-Produktion reduzieren sowie die Interferonsynthese erhöhen und dadurch die Virussekretion hemmen [28]. Eine andere Studie zeigte, dass die HCV-induzierte Mitochondrienspaltung nicht nur vom DRP1-Protein abhängt, sondern dass das HCV-NS5A-Protein auch mit der Phosphatidylinositol-4-Kinase III interagieren kann, die die Mitochondrienfragmentierung induziert [29]. HCV induziert die Expression von Parkin und PINK1 und löst die Translokation von Parkin in die Mitochondrien aus, um die Mitophagie zu vermitteln. Die Hemmung der Mitophagie durch die Stummschaltung von Parkin und PINK1 kann die Enzymaktivität des mitochondrialen Komplexes I teilweise wiederherstellen und die HCV-Replikation hemmen [28]. Interessanterweise interagiert das HCV-Kernprotein mit Parkin und hemmt die Translokation von Parkin in die Mitochondrien, was zur Bildung mitochondrialer Autophagosomen und zum Scheitern des Autophagieabbaus führt [30]. Das klassische Schweinepestvirus (CSFV) und das Denguevirus (DENV) gehören zur gleichen Virusfamilie wie HCV, und eine Infektion kann auch die Selbstreplikation erleichtern, indem sie die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigt [31–35]. Eine CSFV-Infektion führt dazu, dass MNF2 ubiquitiniert und abgebaut wird, und stimuliert die Expression von Parkin und PINK1 sowie die mitochondriale Translokation, was zu einer Mitochondrienspaltung und einer erhöhten Mitophagie führt. Die Stummschaltung von DRP1 und Parkin führte zu einem Rückgang der CSFV-Replikation [31]. Die DENV-Proteine ​​NS4B und NS3 vermitteln ein Ungleichgewicht in der Mitochondriendynamik, indem sie die durch Drp1-ausgelöste Mitochondrienspaltung hemmen, was der Replikation von DENV förderlich ist. Darüber hinaus kann das NS4B-Protein von DENV DRP1 inaktivieren und die Mitochondrienverlängerung vermitteln [34]. Mitochondriale Erweiterung bringt Mitochondrien in Kontakt mit gewundenen Membranen (CMs) und zerstört die Integrität der Bindungsstelle zwischen Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum auf der Mitochondrien-assoziierten Membran (MAM), was zu einem Versagen der RLR-Signalübertragung und einer verringerten Interferonproduktion führt. Eine andere Studie ergab jedoch, dass DENV auch die mitochondriale Fusion durch die NS2B3-Proteinspaltung von MFN1 und MFN2 hemmen kann, wodurch die RLR-Signalübertragung blockiert und das Mitochondrienmembranpotential zerstört wird, wodurch die DENV-Infektion verstärkt wird [35]. Es wurde auch berichtet, dass das Hepatitis-B-Virus (HBV), ein teilweise doppelsträngiges DNA-Virus aus der Familie der Hepatoviridae, durch Veränderung der mitochondrialen Dynamik mitochondriale Schäden in Leberzellen verursachen und so Lebererkrankungen verursachen kann. Viele Studien haben berichtet, dass HBV-HBx-Protein auf Mitochondrien abzielen und sich im OMM, IMM oder in der Matrix befinden kann. Studien haben gezeigt, dass MARCH 5, eine mitochondriale E3-Ubiquitin-Ligase, auf Mitochondrien angesammeltes HBx durch Polyubiquitinierung abbauen und die mitochondriale Dynamik durch Ubiquitinierung von Drp1, Fis1 und Mfn1 regulieren kann, wodurch HBV negativ reguliert wird [36]. HBx rekrutiert Parkin, um depolarisierte/dysfunktionale Mitochondrien zu zerstören, indem es die PINK1-Expression hochreguliert [37]. Andere Studien haben gezeigt, dass HBV- und HBx-Protein die Mitochondrienspaltung durch Förderung der Expression von DRP1 förderten. HBV- und HBx-Protein fördern auch das Überleben der Zellen und anhaltende Virusinfektionen durch die Stimulierung der Parkin-vermittelten Mitophagie [37]. PB1-F2 ist ein entscheidender Virulenzfaktor für die Pathogenität des Influenzavirus, einem umhüllten RNA-Virus aus der Familie der Thomyxoviridae. PB1-F2 zielt auf Mitochondrien ab und wird über den TOMM40-Kanal zum IMM transportiert, was zu einem Verlust des Mitochondrienmembranpotentials und einer Störung der Mitochondrienfunktion führt [38–40]. Im Gegensatz dazu verursacht der niedrig pathogene Subtyp Influenza A PB1-F2, dem die c-terminale Region fehlt, keine mitochondriale Dysfunktion [41]. PB1-F2 interagiert mit TUFM (Tu-Translations-Elongationsfaktor, mitochondrial) auf Mitochondrien, induziert Mitophagie und hemmt die Interferon-Expression vom Typ I [42]. Eine aktuelle Studie zeigte jedoch, dass eine H1N1-Infektion die Mitochondrienverlängerung fördern und die Kontaktstellen zwischen endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien der Wirtszelle verändern kann, indem sie die OPA1-Expression erhöht und die DRP1-Expression verringert, wodurch sich die Dynamik der mitochondrialen Morphologie verändert. Darüber hinaus reduzierte die Behandlung von Zellen mit Mito-C (einer neuartigen spaltungsfördernden Verbindung) die Virusreplikation erheblich, indem ein Teil der mitochondrialen Funktion wiederhergestellt wurde [43]. Das Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) ist ein einzelsträngiges positivsträngiges RNA-Virus, das zur Gattung Coronavirus gehört. Sein NSP2 interagiert mit PHB1 und PHB2, die an mehreren zellulären Funktionen beteiligt sind, wodurch die intrazelluläre Signalübertragung beeinträchtigt und die mitochondriale Biogenese beeinflusst wird [44,45]. Der SARS-CoV-Virulenzfaktor ORF-9B baut auch DRP1 über das Proteasom ab, was zu einer mitochondrialen Fusion führt, die der angeborenen Immunantwort des Wirts entgeht [46]. Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ein Mitglied derselben Familie wie SARS-CoV, hat weltweite soziale und wirtschaftliche Störungen verursacht. Jüngste Studien haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 die Immunantwort und den Zellstoffwechsel manipulieren kann, um die Zellreplikation zu fördern, indem es die Autophagie reguliert, ROS-Prozesse erhöht und die Mitochondrienfunktion verringert [47]. Bei SARS-CoV-2 interagiert ORF9b mit der TOM70-Untereinheit des OMM-Proteinimportmechanismus [48], was eine potenzielle regulatorische Wirkung auf MAVS hat. SARS-CoV-2 Nsp4, das für die CM-Bildung bei SARS-CoV erforderlich ist, interagiert möglicherweise mit den Komplexen der mitochondrialen Importmaschinerie (TIM) [48]. SARS-CoV-2 Nsp8 interagiert auch mit mitochondrialen Ribosomen [48]. Immer mehr Studien haben gezeigt, dass Viren die ökologischen Standorte der Virusreplikation aufrechterhalten, indem sie die mitochondriale Dynamik manipulieren (Abbildung 1). Daher könnte die Untersuchung der Virus- und Mitochondriendynamik zu den entscheidenden Medikamentenzielen für die Behandlung von Virusinfektionen werden.

Abbildung 1. Eine Virusinfektion stört die mitochondriale Dynamik. Verschiedene Viren beeinflussen die mitochondriale Dynamik durch mitochondriale Fusionsproteine ​​(MFNs, OPA1) oder Spaltproteine ​​(DRP1) und induzieren die Mitophagie, um beschädigte Mitochondrien zu beseitigen und so das Zellüberleben und die Viruspersistenz zu verbessern.

3. Eine Virusinfektion reguliert den durch Mitochondrien verursachten Zelltod

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Apoptose ist der Prozess der Zellautonomie und des programmierten Todes, der durch Gene gesteuert wird, um die Stabilität der inneren Umgebung aufrechtzuerhalten. Derzeit kann die Zellapoptose in drei Wege unterteilt werden. Mitochondrien beeinflussen den Zelltod über den intrinsischen apoptotischen Weg. Wenn Apoptose induziert wird, löst die Aktivierung von mitochondrialen Membranproteinen mithilfe der Proteinkanäle der Bcl-2-Familie die Permeabilität der mitochondrialen Außenmembran aus und setzt Apoptoseproteine ​​(wie Cyt c, Smac usw.) in das Zytoplasma frei. Cyt c und der apoptotische Protease-aktivierende Faktor 1 (APAF1) interagieren, bilden Apoptosomen und aktivieren die Procaspase-9, die Caspase-3 und Caspase-7 spaltet und so Zellapoptose induziert [49]. Viele Viren fördern die Virusausbreitung, indem sie den Zelltod auslösen oder eine anhaltende Infektion aufrechterhalten, indem sie den Zelltod hemmen. HCV hemmt die Zellapoptose, indem es die mitochondriale Dynamik stört. Eine HCV-Infektion induziert die Phosphorylierung von DRP1Ser616, was die Mitochondrienspaltung und Mitophagie auslöst und dadurch die Zellapoptose hemmt, was schließlich die Viruspersistenz fördert [28]. Eine CSFV-Infektion ähnelt einer HCV-Infektion. Eine CSFV- und HCV-Infektion löst das Auftreten einer Mitophagie aus, indem sie die PINK1- und Parkin-Signalwege aktiviert, um beeinträchtigte Mitochondrien zu reinigen und die Freisetzung proapoptotischer Proteine ​​zu verhindern, wodurch die Zellapoptose gehemmt und eine Virusinfektion aufrechterhalten wird [28,31]. Die Stummschaltung von Drp1 blockiert die mitochondriale Spaltung, Mitophagie und hochregulierte Apoptosesignale, die durch HCV und CSFV induziert werden, und reduziert so die Virionensekretion [28,31]. Interessanterweise spielen HCV-Virusproteine ​​eine andere Rolle bei der Auslösung der Apoptose. Beispielsweise verändert das NS4A-Protein die intrazelluläre Verteilung der Mitochondrien, was zu mitochondrialen Schäden und der Freisetzung von Cyt c in das Zytoplasma führt und dadurch die durch Caspase-3-vermittelte Apoptose aktiviert [50]. Das in Huh-7-Zellen transfizierte E2-Protein reguliert Bcl-2 herunter und Bax hoch, was über einen mitochondrienabhängigen Caspase-Weg Apoptose induzieren kann [51]. Durch die Wechselwirkung des Kernproteins mit dem 14-3-3ε-Protein wird Bax freigesetzt, um die Apoptose zu aktivieren [52]. NS4B verursacht eine Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials, aktiviert Caspase 9 und setzt Cyt c frei, wodurch Apoptose über den mitochondrialen Todesweg induziert wird [53]. NS4A- und NS3-4A-Proteine ​​regulieren Bax hoch und verlagern sich in die Mitochondrien, regulieren die Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-xL herunter und aktivieren Caspase-9, wodurch der mitochondrial vermittelte Tod durch die Proteine ​​induziert wird Bax- und Caspase-Kaskadenreaktion, die schließlich den Zelltod auslöst [54]. Weitere Forschungen zur Funktion und zum Mechanismus viraler Proteine ​​sowie zu den Substanzen, die die Aktivität viraler Proteine ​​hemmen, könnten neue Ideen für die Behandlung und Medikamentenentwicklung chronischer Hepatitis liefern. Das HBV-Virus induziert auch Apoptose. HBx-Protein kann stark mit p53 in der aggregierten Mitochondrienstruktur interagieren, was zum Zelltod führt [55]. In ähnlicher Weise induziert DENV eine p53-abhängige Mitochondrien-vermittelte Apoptose [56]. Durch die Bindung an Bax stört HBx die Wechselwirkung zwischen Bax und 14-3-3Epsilon, verstärkt die Transmigration von Bax in die Mitochondrien, reguliert die Öffnung der Übergangsporen der Mitochondrienpermeabilität und setzt Caspase-3 und Cytochrom C frei Vermittlung der endogenen mitochondrialen Apoptose [57,58]. HBV hemmt auch die Apoptose und hält die Virusinfektion aufrecht, indem es die mitochondriale Dynamik verändert. HBx kann die Ubiquitinierung von Mfn2 induzieren, die Expression von DRP1 fördern, zur Mitochondrienspaltung führen und über den PINK1-Parkin-Weg eine Mitophagie induzieren, um die Zellapoptose zu hemmen und das Überleben der Zellen sowie eine anhaltende Infektion des Virus aufrechtzuerhalten [37]. Darüber hinaus kann SARS-CoV auch Zellapoptose auslösen. Das SARS-CoV 3a-Protein kann die Freisetzung von Caspase-9 und Cytochrom-C-Protein aus den Mitochondrien aktivieren oder Caspase-8 durch extrinsische Signale aktivieren und dazu führen, dass die Bid-Aktivierung den mitochondrialen Todesweg moduliert [59]. Das SARS-CoV-N-Protein induziert die Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials und die Zunahme der ROS- und Cytochrom-C-Freisetzung, die Apoptose vermitteln [59,60]. Darüber hinaus induziert das SARS-CoV-M-Protein die Freisetzung des mitochondrialen Cytochrom-C-Proteins, das die Zellapoptose vermittelt [61]. In ähnlicher Weise kann das SARS-CoV-2 3a-Protein Apoptose auslösen [48]. Darüber hinaus können Viren die Replikation und Ausbreitung fördern, indem sie den Zelltod regulieren. Beispielsweise kann Rotavirus, ein doppelsträngiges RNA-Virus aus der Familie der Reoviridae, Apoptose auslösen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass NSP4 das Mitochondrienmembranpotential und die Mitochondrienpermeabilität durch Wechselwirkung mit dem Mitochondrienmembranprotein Adenin-Nukleotid-Translokator und dem spannungsabhängigen Anionenkanal (VDAC) verändert, Cytochrom C freisetzt, Caspase aktiviert und das Apoptosesignal zur Vermittlung hochreguliert Zellapoptose [62]. Darüber hinaus kann eine Rotavirus-Infektion die Bax-Konzentration hochregulieren und Apoptose über den mitochondrialen Weg vermitteln [63]. Andererseits hemmt NSP1 im Frühstadium einer Rotavirus-Infektion die Zellapoptose, indem es den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert oder die p53-Regulation hemmt und eine frühe Replikation des Virus in der Zelle sicherstellt [64]. Eine Rotavirus-Infektion vermittelt auch Apoptose, indem sie die mitochondriale Dynamik reguliert. Im späten Stadium der Rotavirus-Infektion induziert NSP4 die Ser616-Phosphorylierung von Drp1 durch CDK1 und ist an der Rekrutierung von DRP1 in Mitochondrien beteiligt, indem es die mitochondriale Fragmentierung vermittelt, Cyt c freisetzt und Caspase-9 und Caspase-3 aktiviert. um Apoptose auszulösen und die Ausbreitung des Virus zu erleichtern [65]. In ähnlicher Weise verursacht der Influenza-A-Virulenzfaktor PB1-F2, der auf das IMM abzielt, eine mitochondriale Dysfunktion und induziert den Zelltod über den endogenen mitochondrialen Weg [38,66]. Das Zika-Virus ist ein einzelsträngiges positivsträngiges RNA-Virus der Gattung Flavivirus. Eine Zika-Virusinfektion kann auch das mitochondriale Transmembranpotential verringern, die Expression von Mfn2 verringern und die mitochondriale Fragmentierung fördern, wodurch Zellapoptose induziert wird. Mitochondrienteilungsinhibitor 1 (Mdivi-1), ein kleines Molekül, das die Mitochondrienspaltung hemmt, blockiert die Mitochondrienspaltung und verbessert die Mitochondriendynamik nach einer Zika-Virus-Infektion, wodurch das Zellüberleben erhöht wird [67]. Interessanterweise haben sich bei Viren verschiedene Strategien zur Umgehung der zellulären Immunität entwickelt. Beispielsweise kann eine Virusinfektion eine Zellapoptose auslösen, um die Ausscheidung und damit die Verbreitung zu erleichtern. Darüber hinaus können Viren durch Mitophagie die Zellapoptose hemmen und so deren Replikation sicherstellen. Derzeit ist der Mechanismus zwischen Apoptose und Autophagie nicht vollständig geklärt, aber die Regulierung jedes Prozesses hält die Zellen in einem ausgeglichenen Zustand [68,69]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass viele Viren eine Virusinfektion aufrechterhalten können, indem sie eine Mitophagie auslösen, um Apoptose zu verhindern. HCV beseitigt Spaltungsmitochondrien durch Mitophagie und hemmt dadurch die Zellapoptose. Die Stummschaltung von DRP61 oder Parkin kann die Sekretion von Cytochrom C erhöhen, wodurch die Apoptose-Signalisierung deutlich gesteigert und die Aktivität von Caspase3 gesteigert wird. Diese Ergebnisse legen nahe, dass HCV die Viruspersistenz fördert, indem es die Apoptose durch Mitophagie abschwächt [28]. Das Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome (PRRSV), ein einzelnes Positivstrang-RNA-Virus der Arteriviridae-Familie, kann die Selbstreplikation fördern, indem es die mitochondriale Dynamik stört, Mitophagie induziert und die Zellapoptose hemmt [70]. HBV induziert Mitochondrienspaltung und Mitophagiemoleküle, die die Mitochondrienspaltung und Mitophagie vermitteln und die virusinduzierte Zellapoptose reduzieren. Eine Störung der Produktion von Mitophagie verstärkt das Apoptosesignal und verringert die Virusreplikation [37]. In ähnlicher Weise können das Newcastle-Disease-Virus (NDV), ein einzelsträngiges negatives RNA-Virus, das zur Familie der Paramyxoviridae gehört, das Porcine Reproductive Virus und CSFV die Zellapoptose hemmen, indem es Mitophagie induziert und dadurch eine Virusinfektion fördert [31,71]. Im Zusammenhang mit Virusinfektionen müssen die Art und Weise, wie Apoptose die Mitophagie reguliert, und der molekulare Mechanismus der gegenseitigen Regulierung zwischen Apoptose und Mitophagie weiter untersucht werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Viren, die über den mitochondrialen Weg Apoptose induzieren, die Nische der Selbstreplikation beibehalten (Abbildung 2). Daher wird die weitere Erforschung des spezifischen Mechanismus der virusinduzierten Zellapoptose neue antivirale Medikamente für verschiedene Viren ermöglichen.

4. Eine Virusinfektion reguliert die durch Mitochondrien induzierte angeborene Immunität

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Wenn ein Virus Zellen infiziert, aktiviert der Wirt das angeborene Immunsystem, um das Virus über Pathogenerkennungsrezeptoren (PRRs) wie TLRs, RLRs und NLRs zu erkennen. Hier konzentrieren wir uns auf Virusinfektionen, die den Mitochondrien-vermittelten RLR-Signalweg regulieren. Viele virale Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) werden durch das Retinsäure-induzierbare Gen I (RIG-I) und das Melanomdifferenzierungs-assoziierte Gen 5 (MDA5) erkannt; RIG-1 und MDA5 unterliegen Konformationsänderungen, die dazu führen, dass die CARD-Domäne freigelegt wird und ein homologes Oligomer entsteht. RIG-1 und MDA5 erkennen und binden einander über die N-terminale CARD-Domäne und die N-terminale CARD-Domäne von MAVS, bilden MAVS-prionähnliche Polymere und aktivieren nachgeschaltete Signalwege wie NF-κB und IRF3/ 7, wodurch die Expression von entzündlichen Zytokinen und Interferonen induziert wird, die an der angeborenen antiviralen Reaktion beteiligt sind. MAVS befindet sich im OMM als zentrales Adapterprotein des RLR-Signalwegs. Die Funktionen von MAVS hängen von seiner mitochondrialen Lokalisierung ab, was bestätigt, dass Mitochondrien eine wichtige Rolle im Signalweg des angeborenen Immunsystems spielen.

Abbildung 2. Eine Virusinfektion reguliert den durch Mitochondrien verursachten Zelltod. Verschiedene Viren vermitteln Proteine ​​der B-Zell-Lymphom-2-Familie (Bcl-2), setzen Cyt c frei, aktivieren Procaspase-9 und bilden Apoptosomen, wodurch Zellapoptose induziert wird.

Immer mehr Studien haben gezeigt, dass Viren während ihrer Evolution, um dem Immunsystem des Wirts zu entkommen, eine Reihe von Strategien entwickelt haben, um den RLR-Signalweg in Mitochondrien zu antagonisieren (Abbildung 3). Das SARS-CoV 3b-Protein hemmt die IFN-Produktion vom Typ I, indem es die MAVS-Aktivität blockiert [72]. Darüber hinaus könnten das Nsp13-Protein und das 9C-Protein von SARS-CoV-2 an der Regulierung der MAVS-Signaltransduktion beteiligt sein und dadurch die angeborene Immunantwort vermitteln [48]. Eine aktuelle Studie zeigte, dass eine SARS-CoV-2-Infektion in menschlichen Dickdarmepithelkrebszellen Caco-2 zu einer verminderten Expression von MAVS führte [73]. HCV kann die Immunität des Wirts umgehen und eine chronische Infektion verursachen. NS3/4A kann in Mitochondrien lokalisiert und mit MAVS kombiniert werden. NS3/4A spaltet MAVS an Cys- 508, wodurch sich das N-terminale Fragment von MAVS aus den Mitochondrien löst und zu einem inaktiven Fragment wird, was die Produktion von IFN verhindert [74,75]. Ebenso sind das Fledermaus-Hepatovirus und das Seneca-Valley-Virus RNA-Viren, die beide zur Familie der Picornaviridae gehören und durch Interaktion mit dem MAV-Protein ebenfalls in die Signalübertragung des angeborenen Immunsystems eingreifen und so eine Virusinfektion aufrechterhalten können [76,77]. Fledermaus-Hepatovirus-3ABC-Proteasen interagieren mit menschlichem MAVS und spalten MAVS an Glu463/Gly464, um die Aktivierung von IRF3 und NF-κB zu hemmen und dadurch die Produktion von Typ-I-Interferon in menschlichen Zellen zu blockieren [76]. Die Seneca-Valley-Virus-3C-Protease hängt von ihrer Proteaseaktivität ab, um MAVS an Q148 zu spalten und so das Typ-I-Interferon zu hemmen [77]. Darüber hinaus kann das Virus MAVS auch über den Proteasomweg abbauen und den RLR-Signalweg blockieren. Beispielsweise kann HBV-HBx-Protein mit MAVS interagieren, die Ubiquitinierung und den Abbau von MAVS fördern und den RIG-I-MDA5-Signalweg hemmen, was zusammen die Produktion von IFN- reduziert [78]. Das NDV-V-Protein rekrutiert die E3-Ubiquitin-Ligase RNF5, um den MAVS-Abbau über den proteasomalen Weg zu vermitteln und so die IFN-Produktion zu verhindern [79]. Das Rotavirus-VP3-Protein zielt auf Mitochondrien und vermittelt die Phosphorylierung des SPLTSS-Motivs in der prolinreichen Region von MAVS, wodurch MAVS über den Proteasomweg abgebaut wird und die Produktion von IFN- während einer Rotavirus-Infektion von Darmepithelzellen blockiert wird [80]. Viren hemmen auch den RLR-Signalweg, indem sie die Bindung von MAVS an RIG-1 und MDA5 blockieren. Durch die Bindung an das 14-3-3--Bindungsmotiv verhindert das Zika-Virus NS3, dass RIG-1 und MDA5 zu den Mitochondrien transportiert werden, wodurch die durch den RLR-Signalweg vermittelte Interferonproduktion blockiert wird [81]. DENV NS4A bindet an die N-terminale CARD-like (CL)-Domäne und die C-terminale Transmembran(TM)-Domäne von MAVS, was die Bindung von MAVS an RIG-I verhindert und die Produktion von Interferon hemmt [82]. Viren können auch die angeborene Immunität des Wirts umgehen, indem sie microRNAs manipulieren und eine Reihe von Immunsystemen des Wirts durch posttranskriptionelle Regulierung regulieren, um RLR-Signalwege zu blockieren. Das Vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV), ein einzelsträngiges negatives RNA-Virus (ssRNA) aus der Familie der Rhabviridae, induziert durch IRF3 miR-576-3p und reguliert MAVS- und TRAF3-mRNAs, um die Typ-I-Expression von Interferon zu reduzieren und übermäßige Entzündungen zu vermeiden [ 83]. Das Rhabdovirus infiziert viele Croaker-Makrophagen, induziert die miR-3570-Expression und zielt auf die MAVS-Expression ab und unterdrückt sie, wodurch das Virus gefördert wird [84]. Studien haben gezeigt, dass miR-302b und miR-372, die durch eine Virusinfektion induziert werden, die Zellfunktion und den mitochondrialen Stoffwechsel über den Aspartatglutamattransporter SLC25A12 manipulieren und dadurch die MAVS-vermittelte angeborene Immunität gegen antivirale Viren beeinträchtigen können [85]. Interessanterweise kann die Einführung von Mimetika von miR-302b und miR-372 in Zellen den NADH-Spiegel senken, was zu einem Anstieg des NAD/NADH-Verhältnisses um bis zu 50 % und einer Verringerung des mitochondrialen Sauerstoffverbrauchs führt und letztendlich eine Veränderung der zellulären Stoffwechselwege vom Zitronensäurezyklus zur Zuckerverdauung bei gleichzeitiger Erhöhung des Laktatgehalts [85]. Die neuesten Forschungsergebnisse zeigen, dass eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus über die Laktatdehydrogenase-abhängige Milchsäure direkt an MAVS bindet, um die mitochondriale Aggregation und Lokalisierung von MAVS zu verhindern und dadurch den RLR-Signalweg zu blockieren [86]. Da Milchsäure eine negative regulatorische Rolle bei der durch Kälber vermittelten angeborenen Immunantwort spielt [87], können diese beiden miRNAs die angeborene Immunität durch die Regulierung der Milchsäure beeinflussen.

5. Eine Virusinfektion reguliert den mitochondrialen Stoffwechsel

Phenylethanolglycosid ist der Hauptwirkstoff von Cistanche deserticola

Mitochondrien sind die Energiestoffwechselzentren der Zellen; Sie produzieren ATP, indem sie den makromolekularen Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fettsäuren regulieren. Die Hauptenergiequelle der Zelle wird durch das ATP-Molekül in ein Adenosindiphosphat (ADP)-Molekül dephosphoryliert. Damit dieser Prozess fortgesetzt werden kann, müssen Zellen einige makromolekulare Metaboliten über Wege wie Glykolyse, den Tricarbonsäurezyklus und oxidative Phosphorylierung abbauen. Glukose ist die primäre Energiequelle für Zellen. Im Zytoplasma werden durch Glykolyse aus einem Glucosemolekül zwei ATP-Moleküle hergestellt, wodurch zwei Pyruvatmoleküle entstehen. Um die ATP-Produktion zu optimieren, werden Zellen einer oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) unterzogen, die Pyruvat über den mitochondrialen Pyruvatträger (MPC) mit dem Tricarbonsäurezyklus in die mitochondriale Matrix oxidiert. Schließlich erzeugt die vollständige Oxidation eines Glukosemoleküls durch die mitochondriale Elektronentransportkette 36 ATP-Moleküle. Obwohl die oxidative Phosphorylierung zu einer hohen Energieeffizienz führt, ist sie ein langsamer Prozess und kann den Energiebedarf sich schnell teilender Zellen, wie etwa aktivierter Immunzellen oder Krebszellen, nicht decken. Daher müssen diese Zellen die aerobe Glykolyse (auch Warburg-Effekt genannt) einleiten, um schnell Energie zu produzieren und ihre Aktivität aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus baut Lipase während Hunger- und Notfällen Lipide in freie Fettsäuren ab, die zur Fettsäureoxidation in die Mitochondrien gelangen und so das Gleichgewicht des zellulären Energiestoffwechsels aufrechterhalten.

Abbildung 3. Eine Virusinfektion reguliert die durch Mitochondrien induzierte angeborene Immunität. Nachdem das Virus in die Zelle eingedrungen ist, erkennen RLRs die virale RNA und interagieren mit dem mitochondrialen antiviralen Signal (MAVS), um den antiviralen Signalweg zu aktivieren. Verschiedene Viren entziehen sich der angeborenen Immunität des Wirts, indem sie den RLR-Signalweg blockieren.

Viele Viren können den Stoffwechsel der Wirtszelle aktiv umgestalten, um das intrazelluläre Überleben zu verbessern. Eine HCV-Infektion verursacht Veränderungen im Zellstoffwechsel, was den Kohlenhydratausfluss während der Glykolyse erhöht und die Aktivitäten der aeroben oxidativen Phosphorylierung und des Zitronensäurezyklus verringert, was die Zelle innerhalb weniger Tage oder Wochen nach der Infektion recht schnell in Richtung des Warburg-Effekts lenken kann eine Zelle [88–90]. In einer aktuellen Studie wurde festgestellt, dass einige kritische Komponenten des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes sechs Tage nach der HCV-Infektion herunterreguliert sind, darunter MT-ND1, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L und MT-CO2 [91]. ]. Darüber hinaus wurde im HCV-infizierten CD8+T-Zellzyklus eine Herunterregulierung von MTND, COX und F0/F1ATP-Synthase festgestellt [92,93]. Es wurde gezeigt, dass HCV die Aktivität der oxidativen Phosphorylierung systematisch einschränkt, indem es die Expression des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes verändert [94]. HIF-1 und das Protoonkogen c-myc werden in HCV-infizierten Zellen signifikant exprimiert und induzieren die Expression mehrerer glykolytischer Schlüsselenzyme, einschließlich Glukokinase (GK), Phosphoglucose-1 (PFK{{27}) }) und Pyruvatkinase (PK) [95–97]. Darüber hinaus induziert eine HCV-Infektion eine Hochregulierung der Hexokinase-2-Expression und erhöht die Hexokinase-Aktivität durch Interaktion mit dem HCV-Protein NS5a [98]. Eine DENV-Infektion induziert auch die Hochregulierung des Glukosetransporters 1 und der Hexokinase 2 [99]. Die Hemmung des glykolytischen Signalwegs reduzierte die RNA-Synthese von DENV und die Produktion infektiöser Virionen erheblich, was zeigt, dass DENV die zelluläre Glykolyse umgestalten kann, um seine Replikation aufrechtzuerhalten [99]. Interessanterweise haben DENV-Proteine ​​unterschiedliche Auswirkungen auf den Stoffwechsel des Wirts. Das DENV-NS1-Protein interagiert mit GAPDH, um die glykolytische Aktivität von GADPH zu steigern [100]. Allerdings führte die Wechselwirkung des DENV-NS3-Proteins mit GAPDH zu einer verringerten GAPDH-Glykolyseaktivität [101]. Eine HCV- und DENV-Infektion kann den Zellstoffwechsel umgestalten, die Oxidation mitochondrialer Fettsäuren steigern und Energie bereitstellen [102–104]. Unterdessen kann die Hemmung des Fettsäuretransports zu den Mitochondrien und die Regulierung der Oxidation die Virusreplikation beeinflussen [103]. Das Zika-Virus kann Wirtsressourcen nutzen und den Zellstoffwechsel in verschiedenen Zellen neu programmieren, um den Zustand der Zelle auf verschiedenen Stoffwechselwegen zu regulieren und so ihre Selbstreplikation zu erleichtern [105–108]. HIV repliziert sich in CD4+-T-Zellen und führt zu einer metabolischen Umprogrammierung von der oxidativen Phosphorylierung zur aeroben Glykolyse [109]. Eine HIV-Infektion induziert den Anstieg des Glukosetransporters -1, die Aufnahme von mehr Glukose und die Hochregulierung der glykolytischen Enzyme Laktatdehydrogenase A (LDHA) Hexokinase-1 und aktiviert so die aerobe Glykolyse, was förderlich ist Reverse Transkription, Integration und Virionproduktion von HIV [110–113]. Zusätzlich zur Steigerung der aeroben Glykolyse können HIV-infizierte CD4+-T-Zellen den Glutaminstoffwechsel verursachen und Glutamin während einer produktiven HIV-Infektion wiederverwenden [114,115]. Zusätzlich zu Glukose und Glutamin als primären Energiequellen nutzt HIV auch die Oxidation von Fettsäuren als Energiequelle, um CD4+-T-Zellen zu infizieren [115]. Eine aktuelle Studie zeigte, dass eine HIV-Infektion eine aerobe Glykolyse induziert, die dabei hilft, die Qualität des Virus zu kontrollieren, indem sie die in den Partikeln verpackten Faktoren kontrolliert, um die Infektiosität aufrechtzuerhalten [116]. Obwohl der mitochondriale Stoffwechsel eng mit einer Virusinfektion zusammenhängt, ist der Mechanismus, mit dem Viren auf den mitochondrialen Stoffwechsel abzielen, und wie Viren die durch den Zellstoffwechsel erzeugte Energie nutzen, noch unklar.

6. Schlussbemerkungen

In den letzten Jahrzehnten wurde gezeigt, dass Mitochondrien eine wichtige Rolle bei Virusinfektionen und der angeborenen Immunität des Wirts spielen. Allerdings muss die Rolle der Mitochondrien bei der Wirt-Virus-Interaktion weiter untersucht werden. Virusinfektionen können sich eine lebensfähige ökologische Nische schaffen, indem sie die Mitochondrienfunktion manipulieren. Das Virus induziert den mitochondrieninduzierten Zelltod und das mitochondrienvermittelte angeborene Immunsystem, um seine Replikation und Übertragung durch Regulierung der mitochondrialen Dynamik zu erleichtern. In den letzten Jahren hat die Rolle der Mitochondrien als regulatorisches Zentrum des Zellstoffwechsels mehr Aufmerksamkeit erregt. Viren können den Zellstoffwechsel manipulieren, Stoffwechselwege neu programmieren und Metaboliten wiederverwenden, um virale Nischen in Zellen aufrechtzuerhalten. Allerdings steckt die Erforschung der Mitochondrien und ihres Stoffwechsels noch in den Kinderschuhen. Die Erforschung der Mechanismen, durch die Viren den mitochondrienvermittelten Zellstoffwechsel nutzen, um die Infektion aufrechtzuerhalten, ist ein spannendes Gebiet für zukünftige Forschung.

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