Beeinträchtigungen des visuellen Kurzzeitgedächtnisses bei präsymptomatischer familiärer Alzheimer-Krankheit: Eine Längsbeobachtungsstudie

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ABSTRAKT

Visuelles Kurzzeitgedächtnis (WSTM0-Defizite, einschließlich WSTM-Bindung, wurden in Verbindung gebrachtAlzheimer-Krankheit(AD) von präklinischen bis zu Demenzstadien im Querschnitt. Längsschnittuntersuchungen fehlen jedoch. Das Ziel dieser Studie war es, die VSTM-Funktion im Längsschnitt und in Bezug auf den erwarteten Symptombeginn in einer Kohorte mit familiärer Alzheimer-Krankheit zu bewerten. Neunundneunzig Personen (23 Präsymptomatische; 9 Symptomatische und 67 Kontrollpersonen) wurden in eine Erweiterungs-Querschnittsstudie und eine Teilstichprobe von 48 (23 präsymptomatische Träger, 6 Symptomatische und 19 Kontrollpersonen) eingeschlossen, die zwei bis fünf Besuche mit einem Median aufwiesen Intervall von 1,3 Jahren, eingeschlossen in die Längsschnittstudie. Die Teilnehmer absolvierten die relationale Bindungsaufgabe „Was war wo?“ (bei der das Gedächtnis für die Objektidentifikation, Lokalisierung und Objektortbindung unter verschiedenen Bedingungen der Gedächtnisbelastung und -verzögerung gemessen wird), neuropsychologische Bewertungen und Gentests. Im Vergleich zu den Kontrollen zeigten präsymptomatische Träger innerhalb von 8,5 Jahren nach dem geschätzten Symptombeginn eine schnellere Abnahme der Lokalisierungsleistung bei Bedingungen mit langer Verzögerung (4s) und bei traditionellen neuropsychologischen Messungen des verbalen episodischen Gedächtnisses. Diese Studie stellt die erste Längsschnitt-WSTM-Untersuchung dar und zeigt dass Änderungen in der Gedächtnisauflösung empfindlich auf die Verfolgung eines kognitiven Rückgangs in der präklinischen Phase reagieren könnenAlzheimer-Krankheitzumindest so früh wie Änderungen in den traditionelleren Aufgaben des verbalen episodischen Gedächtnisses.

Schlüsselwörter:Familiäre Alzheimer-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, präklinische Alzheimer-Krankheit, visuelles Kurzzeitgedächtnis, geschätzter Symptombeginn

Aussage des Kreditautors

Ivanna M. Pavisic Konzeptualisierung, Methodik, Untersuchung; Schreiben-Originalentwurf; Jennifer M. Nicholas: Methodik, Formale Analyse, Review & Redaktion; Yoni Pertzov: Konzeptualisierung, Methodik, Software, Writing-Review & Editing; Antoinette O'Connor: Projektverwaltung, Recherche, Writing-Review & Editing, Funding Acquisition; Yuying Liang: Methodik, Datenpflege, Untersuchung, Schreiben, Überprüfung und Bearbeitung; Jessica D. Collins: Recherche, Schreibprüfung & Bearbeitung; Kirsty Lu: Data Cration, Writing Review & Editing; Philip SJWeston: Projektverwaltung, Recherche, Writing-Review & Editing, Funding Acquisition; Natalie S.Ryan: Recherche, Schreiben, Überprüfung und Bearbeitung; Masud Husain: Konzeptualisierung, Methodik, Schreibprüfung und -redaktion; Nick C.Fox: Konzeptualisierung, Methodik, Writing-Review & Editing, Funding Acquisition; Sebastian J. Crutch: Konzeptualisierung, Methodik, Writing-Review & Lektorat, Betreuung, Fördermittelakquise.

1. Einleitung

Progressives episodisches GedächtnisBeeinträchtigung ist ein zentrales, definierendes Merkmal der Alzheimer-Krankheit (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Defizite im Kurzzeitgedächtnis (STM), die Fähigkeit, Informationen vorübergehend über Sekunden hinweg zu behalten (Atkinson und Shiffrin, 1968, 1971), sind relativ weniger gut untersucht worden. Klassischerweise wurde STM mit „Span“-Maßnahmen getestet, bei denen die Teilnehmer gebeten wurden, sich an eine Reihe von Stimuli zu erinnern (Groeger et al., 1999). Obwohl solche quantitativen (diskreten) Messungen von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung unseres Verständnisses der Gedächtnisfunktion waren, sind sie aufgrund der binären Natur der gemessenen Antworten (korrekte vs. falsche Erinnerung) nicht so empfindlich, um Änderungen in der Gedächtnisauflösung zu erkennen. Im Jahr 2014 schlugen Ma und Kollegen (Ma et al., 2014) einen neuen Ansatz vor, um die Auflösung zu untersuchen, mit der Gegenstände aufbewahrt werden, und argumentierten, dass nur weil eine Person sich an einen Gegenstand nicht richtig erinnert, dies nicht impliziert, dass sie keine Erinnerung daran hatte überhaupt. Aufgaben mit verzögerter Reproduktion (z. B. (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) beruhen darauf, sich an ein Merkmal zu erinnern und die genauen gespeicherten Merkmale nach einer Aufbewahrungsfrist unter Verwendung eines kontinuierlichen analogen Antwortraums zu reproduzieren (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). In neueren Studien wurde berichtet, dass verzögerte Reproduktionsaufgaben empfindlicher sind als herkömmliche Spannweitenmessungen von STM, insbesondere in klinischen Populationen (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Krücke

a Dementia Research Centre, Department of Neurodegenerative Diseases, UCL Institute of Neurology, London, UK

b UK Dementia Research Institute am University College London, London, UK

c Abteilung für Medizinische Statistik, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK

d Institut für Psychologie, Hebräische Universität Jerusalem, Israel

e Nuffield Department of Clinical Neuroscience, Universität Oxford, Vereinigtes Königreich

f Institut für Experimentelle Psychologie, Universität Oxford, Vereinigtes Königreich

Das Konzept der „präklinischen AD“ entwickelt sich weiter und wird diskutiert, aber aktuelle klinische Kriterien, zumindest auf Forschungsbasis, erlauben es, es bei asymptomatischen Personen ohne Beweise für einen objektiven kognitiven Rückgang zu diagnostizieren (Sperling et al., 2011). aber mit einer Akkumulation von -Amyloid (A) (Jack und Holtzman, 2013). Die Entwicklung eines besseren Verständnisses der präklinischen Veränderungen der AD und die Verbesserung der Methoden zur Früherkennung bieten möglicherweise die besten Chancen für einen therapeutischen Erfolg, bevor ein irreversibler neuronaler Verlust eingetreten ist.

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Eine wichtige Forschungslinie deutet darauf hin, dass die Fähigkeit, Objektmerkmale im visuellen Kurzzeitgedächtnis (VSTM) zu binden, bei AD entscheidend beeinträchtigt ist (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). Das Interesse an diesen Aufgaben stieg, als Studien darauf hindeuteten, dass Beeinträchtigungen in präklinischen Stadien der Erkrankung empfindlicher als andere traditionelle Gedächtnismessungen erkannt werden konnten (Parra et al., 2010b). Eine Studie von Liang und Kollegen fand bei präsymptomatischen Trägern der familiären Alzheimer-Krankheit (FAD) unter den schwierigsten Aufgabenbedingungen (höchste Belastung und längste Verzögerung für die Objekt-Ortsbindung und höchste Belastung) Defizite bei der Bindung von Objekten und der Lokalisierung der Zielposition über Verzögerungen bei der Lokalisierung der Zielposition hinweg (Liang et al., 2016)). FAD ist eine autosomal dominante Erkrankung, die entweder durch Mutationen in Presenilin 1 (PSEN1), Presenilin 2 (PSEN2) oder Amyloid Precursor Protein (APP) (Ryan et al., 2016) verursacht wird, und seine pathogenen Mutationen in diesen Genen machen fast 100 Prozent aus Penetrant (Ryman et al., 2014). FAD teilt viele Merkmale (d. h. klinisch, radiologisch und histopathologisch) mit sporadischer AD (Rossor et al., 1996; Ryan und Rossor, 2010), und das Alter zu Beginn der FAD ist zwischen den Familienmitgliedern ziemlich ähnlich, was diese Kohorte besonders wertvoll macht die Untersuchung der präklinischen Stadien der AD (Ryman et al., 2014).

Angesichts dieser Erkenntnisse bleiben einige Fragen unbeantwortet:

1. Spiegeln sich die präklinischen Querschnittsdefizite im VSTM auch in der longitudinalen Aufgabenleistung wider?;

2. Angesichts der Tatsache, dass das erwartete Alter einer Person bei Symptombeginn anhand ihres elterlichen Beginns geschätzt werden kann, wie ist die Beziehung zwischen der VSTM-Leistung einer Person und der Nähe zu den erwarteten Jahren bis zum Auftreten (EYO) zum Zeitpunkt des Tests?; Und zum Schluss noch zum Vergleich:

3. Wird der longitudinale kognitive Rückgang bei präsymptomatischen und symptomatischen Mutationsträgern auch bei anderen traditionelleren neuropsychologischen Aufgaben beobachtet?

Wir wollten daher erstens die Arbeit von Liang und Kollegen (Liang et al., 2016) auf eine größere Stichprobe ausdehnen und zweitens untersuchen, wie sich VSTM sowohl bei präsymptomatischen als auch bei symptomatischen FAD-Mutationsträgern mit EYO verändert. Schließlich evaluieren wir zum Vergleich den Längsrückgang bei traditionellen neuropsychologischen Aufgaben. Unseres Wissens hat keine andere Studie die VSTM-Funktionen im Längsschnitt in einer präklinischen Kohorte wie FAD untersucht.

2. Methoden

2.1. Studiendesign und Teilnehmer

Die Teilnehmer wurden aus der laufenden FAD-Längsschnittstudie am Dementia Research Centre des University College London rekrutiert, das Überweisungen aus ganz Großbritannien erhält, wenn sie eine autosomal dominante Familiengeschichte von AD und eine bekannte pathologische Mutation in PSEN1- oder APP-Genen in mindestens einem hatten betroffenes Familienmitglied. Gesunde Personen (ohne AD in der Familienanamnese) wurden ebenfalls aus unserer Forschungsdatenbank für die Studie rekrutiert. Die Einschlusskriterien erforderten außerdem, dass die Teilnehmer eine normale oder korrigierte Sehschärfe und ein normales Farbsehen sowie eine durchschnittliche Genauigkeit von mehr als oder gleich 70 Prozent bei der Identifizierungsleistung beim Baseline-Besuch hatten (siehe (Liang et al., 2016)).

Die Mutationsanalyse wurde mittels Sanger-Sequenzierung durchgeführt (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Genetische Ergebnisse waren für alle gefährdeten Personen verfügbar, entweder auf klinischer oder auf Forschungsbasis. Genetische Forschungsergebnisse wurden nur mit dem an der Studie beteiligten Statistiker geteilt und nicht an die Teilnehmer oder andere Forscher weitergegeben, die blind dafür blieben, ob präsymptomatische Personen Mutationsträger oder Nichtträger waren.

Folglich umfasste die Studie symptomatische Träger, präsymptomatische Träger und Kontrollen: symptomatische Personen waren Mutationsträger, die kognitive Symptome im Einklang mit AD hatten; präsymptomatische Personen waren Mutationsträger, die keine Symptome entwickelt hatten und auf der Skala der klinischen Demenzbewertung (CDR) (Morris, 1993) null Punkte erzielten, und Kontrollteilnehmer bestanden sowohl aus Nichtträgern (Risikopersonen, die negativ auf pathologische Mutationen getestet wurden) als auch aus gesunde Personen (aus unserer Forschungsdatenbank). Laut Liang und Kollegen haben wir EYO als Annäherungswert dafür verwendet, wie weit Personen (präsymptomatisch und symptomatisch) vom Auftreten der Symptome entfernt waren (Liang et al., 2016). Dies basierte auf dem Alter einer Person zum Zeitpunkt der Bewertung, subtrahiert von dem Alter, in dem ihr betroffener Elternteil Symptome entwickelte (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014), wobei ein positiver Wert Jahre ab/nach Beginn angibt und ein negativer Wert, der die Jahre bis/vor dem Ausbruch angibt. Ähnlich wie bei früheren FAD-Studien (Weston et al., 2020) führten wir eine explorative Analyse durch, bei der PMCs in die am weitesten entfernten und die am nächsten vom erwarteten Beginn entfernten unter Verwendung des Medianwerts von EYO von PMCs in unserem Datensatz (vor 8,5 Jahren) getrennt wurden Beginn). Dies führte zu den folgenden vier Gruppen, basierend auf dem Status eines Teilnehmers bei der Ausgangsbeurteilung: symptomatische Träger; „frühe“ präsymptomatische Mutationsträger (PMCs) (mehr als 8,5 Jahre vor dem erwarteten Beginn), „späte“ PMCs (weniger als 8,5 Jahre vor dem erwarteten Beginn) und Kontrollen. Dies geschah in der Erkenntnis, dass subtile kognitive Veränderungen sogar in präsymptomatischen Stadien von FAD auftreten (z. B. (O'Connor et al., 2020)) und dass durch die Isolierung von PMCs, die dem Ausbruch am nächsten sind, subtile kognitive Defizite ausgeprägter wären als bei PMCs, die am weitesten entfernt sind den erwarteten Beginn.

Darüber hinaus haben wir auch berücksichtigt, wie sich die Leistung kontinuierlich mit a) EYO (für alle FAD-Träger: symptomatisch und präsymptomatisch) und b) tatsächlichen Jahren bis zum/ab Symptombeginn (AYO) für symptomatische Träger (N=6) und PMCs veränderte die während der gesamten Studie zu symptomatischen Trägern wurden (N=3). Das tatsächliche Alter bei Beginn wurde als das Alter definiert, in dem progressive FAD-Symptome zum ersten Mal von der Person oder jemandem, der den Patienten gut kannte, bemerkt wurden.

Die Querschnittsanalyse umfasste 99 Personen: 67 Kontrollen (16 Nicht-Träger-Geschwister) und 32 Mutationsträger, von denen 9 symptomatisch waren. Unterschiede zwischen unserer Querschnittsstudie und Liang und Kollegen (Liang et al., 2016) waren: die Hinzufügung von n=17 Risikopersonen (Mutationsträger und Nichtträger); n=1 symptomatischer Träger und der Ausschluss von n=1 gefährdeten Personen (Einzelheiten siehe Zusatzmaterialien, Abb. e1). Beachten Sie, dass der Mutationsstatus dieser Risikopersonen nicht offengelegt wird, um eine Entblindung des genetischen Status zu verhindern.

Die Längsschnittanalyse umfasste 48 Teilnehmer, die zwischen 2 und 5 Besuchen (Median 3) in Abständen von 0,5 bis 3,9 Jahren (Median 1,3) besuchten: 19 Kontrollen (12 Nicht-Träger-Geschwister) und 29 Mutationsträger , von denen 6 bei der ersten Beurteilung symptomatisch waren. (Mittlere Nachbeobachtungszeit: Kontrollen=2,8 [SD 1,7] Jahre, Bereich {{20}}–6; frühe PMCs=3,7 [1,7] Jahre, Bereich=1–6 Jahre; späte PMCs=3,4 [1,7] Jahre, Bereich=1–6; symptomatische Träger=2,6 [0,7] Jahre, Bereich {{38 }}–4))

Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Die Studie wurde vom National Hospital for Neurology and Neurosurgery and Institute of Neurology Joint Research Ethics Committee (später National Research Ethics Service Committee, London Queen Square, Research Ethics Committee Ref 11/LO/0753) genehmigt.

2.2. Protokoll

Das Studienprotokoll beinhaltete eine klinische und neuropsychologische Bewertung und die Frage „Was war wo?“. VSTM-Experiment (Pertzov et al., 2012). Es wurden ausführliche Interviews mit Personen mit FAD-Risiko und ihren engen Informanten durchgeführt, um festzustellen, ob kognitive oder Verhaltenssymptome auf AD zurückzuführen sind. AD wurde gemäß den Dubois-Kriterien diagnostiziert (Dubois et al, 2007, 2010). Folsteins Mini-Mental State Examination (MMSE) (Folstein et al., 1975), die CDR (Morris, 1993) und die Hospital Anxiety and Depression Scale (Zigmond und Snaith, 1983) wurden durchgeführt.

Die neuropsychologische Testbatterie umfasste Messungen mehrerer kognitiver Domänen: episodisches Gedächtnis (Recognition Memory Test (RMT) für Wörter und Gesichter (Warrington, 1996)); Arbeitsgedächtnis (Ziffernspanne (Wechsler, 1987)); intellektuelle Funktion (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) (Wechsler, 1999)); exekutive Funktion (Stroop (1935)); konfrontatives Benennen (Graded Naming Test (McKenna und Warrington, 1983); Vokabular (British Picture Vocabulary Scale (BPVS) (Dunn and Dunn, 2009)); Arithmetik (Graded Difficulty Arithmetic Test (GNT) (Jackson and Warrington, 1986)), visuelle Wahrnehmung (Objektentscheidungstest aus der Batterie der visuellen Objekt- und Raumwahrnehmung (VOSP) (Warrington und James, 1991)); Verarbeitungsgeschwindigkeit (Ziffernsymboltest (Wechsler und De Lemos, 1981)) und geschätzte prämorbide Intelligenz (National Adult Reading). Test) (NART) (Law und O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Tabelle 1).

"Was war wo?" wurde in früheren Publikationen beschrieben (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). Eine Darstellung der Aufgabe ist in Abb. 1 dargestellt. Die Teilnehmer saßen ungefähr 42 cm vor einem interaktiven berührungsempfindlichen Bildschirm (Dell Inspiron One 2320) mit einer 1920 × 1080- Pixelmatrix, was ungefähr 62 × 35◦ entspricht des Blickwinkels. In jedem Versuch betrachteten die Teilnehmer 1 oder 3 fraktale Objekte, die jeweils zufällig auf dem Bildschirm angeordnet waren, und wurden gebeten, sich sowohl die Identität des Objekts als auch seine Position zu merken. Ein leerer Bildschirm wurde dann für eine Dauer von 1 oder 4 Sekunden (s) angezeigt, gefolgt von einer Testanordnung, in der zwei Fraktale entlang des vertikalen Meridians erschienen. Einer davon befand sich im vorherigen Speicherarray (das Zielfraktal), während der andere eine Folie (Distraktor) war. Die Folie war kein unbekanntes Objekt, sondern Teil des allgemeinen Pools fraktaler Bilder, die während des gesamten Experiments präsentiert wurden. Alle Objekte, einschließlich der Folien, wurden aus einem Pool von 60 Fraktalen gezogen, die während des gesamten Experiments verwendet wurden. Die Teilnehmer mussten das Fraktal, an das sie sich erinnerten, aus dem Speicherarray auswählen und es an seine Position ziehen. Dies lieferte ein kontinuierliches Maß für den Lokalisierungsfehler. Jeder Teilnehmer führte einen Übungsblock von 10 Versuchen durch (nicht in der Analyse enthalten), gefolgt von zwei Testblöcken, die jeweils aus 10 Versuchen mit 1 Fraktal und 40 Versuchen mit 3 Fraktalen bestanden, mit einer ausgewogenen Anzahl von Versuchen mit einer Verzögerung von 1 s oder 4 s zwischen Erinnerung und Test-Arrays.

In diesem Papier konzentrieren sich die Ergebnisse auf drei Endpunkte, die in der vorherigen Querschnittsstudie (Liang et al., 2016) enthalten waren: Unbereinigte Mittelwerte werden mit SD angegeben, sofern nicht anders angegeben. SD=Standardabweichung; Nicht zutreffend=nicht zutreffend; PMC=präsymptomatischer Mutationsträger; EYO=geschätzte Jahre bis/ab Symptombeginn (ein negativer Wert zeigt ein jüngeres Alter an als das geschätzte Alter bei Symptombeginn); AYO=tatsächliche Jahre bis/ab Beginn (positive Werte geben Jahre nach Beginn an); Angst- und Depressionswerte aus der HADS=Krankenhaus-Angst- und Depressionsskala; IQ=Intelligenzquotient; MMSE=Mini-Geisteszustandsprüfung; CDR=klinische Bewertungsskala für Demenz; RMT=Erkennungsgedächtnistest; GNT=abgestufter Namenstest; VOSP OD=Objektentscheidung aus der visuellen Objekt- und Raumwahrnehmungsbatterie. Ziffernspannen vorwärts und rückwärts werden der WMS-R ¼ Wechsler Memory Scale entnommen. Neuropsychologische Daten waren zu Studienbeginn für 64 Teilnehmer für Leistungs-IQ, verbalen IQ; 98 für arithmetische Summe, GNT, NART, VOSP; 99 für RMT-Gesichter, RMT-Wörter, Ziffernspanne vorwärts, Ziffernspanne rückwärts; 71 für BPVS; und 78 für Stroop (s). Fett=signifikant; *: der Unterschied zwischen der Patientengruppe und den Kontrollen für diese Variable war bei p < 0,05="" signifikant;="" **:="" der="" unterschied="" zwischen="" der="" patientengruppe="" und="" den="" kontrollen="" für="" diese="" variable="" war="" auf="" p=""><>

• Identifikationsleistung: Anteil der Versuche, bei denen das richtige Objekt gewählt wurde.

• Lokalisierungsfehler: Der Abstand (in Grad Sichtwinkel) zwischen der Mitte des Zielobjekts, sobald es an seiner gespeicherten Position platziert wurde, und seiner wahren (ursprünglichen) Position im Speicherarray (nur korrekt identifizierte Objekte).

•Austauschfehler: Der Prozentsatz der korrekt identifizierten Objekte, die innerhalb einer Exzentrizität von 4,5 Grad zu anderen Fraktalen platziert wurden, nur in der Elementbedingung des ursprünglichen Arrays -3- (Objekt-Standort-Bindung). In Übereinstimmung mit früheren Studien (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012) wurde ein Schwellenwert von 4,5 Grad verwendet, da Objekte nie weniger als 9 Grad voneinander entfernt im Speicherarray präsentiert wurden und daher ein Objekt dies nicht konnte mit mehr als einem Objekt vertauscht werden.

Liang und Kollegen untersuchten auch die „Nearest Item Control (NIC)“: ein Index der Lokalisierungspräzision unabhängig von der Objektidentität, der als Abstand zwischen dem Zentrum des Zielobjekts, sobald es an seinem erinnerten Ort platziert wurde, und dem Zentrum des nächstgelegenen Standorts berechnet wird das Speicher-Array – welches Element auch immer das war, dh es ist agnostisch gegenüber der Identität des nächsten Fraktals. Es lieferte ein Maß für Lokalisierungsfehler, wobei die Auswirkungen von Austauschfehlern nur für die 3-items-Bedingung berücksichtigt wurden (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Die Ergebnisse für dieses Ergebnis sind in den ergänzenden Materialien (Abschnitt 2.2) enthalten.

2.3. statistische Analyse

Aufgrund einer schiefen Verteilung wurde der absolute Lokalisierungsfehler log-transformiert und der Anteil der Swap-Fehler vor der Analyse wurzeltransformiert.

2.3.1. Querschnittsanalyse

Als Erweiterungsstudie wurden die Daten zunächst querschnittlich analysiert. Die demografischen und neuropsychologischen Ausgangswerte wurden zwischen Kontrollen und jedem der symptomatischen Träger, frühen PMCs und späten PMCs unter Verwendung von ANOVA oder Kruskal-Wallis-Test verglichen, bei dem die Verteilung der Variablen verzerrt war. Der exakte Fisher-Test wurde verwendet, um die Geschlechtsverteilung zwischen den Gruppen zu vergleichen.

Die VSTM-Leistung beim Baseline-Besuch wurde zwischen den Kontrollen und jedem der symptomatischen Träger, frühen PMCs und späten PMCs unter Verwendung logistischer Regressionsmodelle für die Objektidentität und eines linearen Regressionsmodells für alle anderen Maßnahmen verglichen. Robuste Standardfehler wurden verwendet, um wiederholte Messungen zu berücksichtigen. Die Modelle wurden für Verzögerung (1 vs. 4 s), Block (1 vs. 2), die Anzahl der Items (1 vs. 3, sofern relevant), Geschlecht, Alter bei Studienbeginn und NART bei Studienbeginn angepasst. Interaktionstests wurden verwendet, um zu untersuchen, ob Gruppenunterschiede in der Leistung, variiert durch Verzögerung, Block und die Anzahl der Items.

2.3.2. Längsschnittanalyse

Um die VSTM-Funktion im Längsschnitt zu bewerten, wurde die Änderung des VSTM im Laufe der Zeit auf drei Arten untersucht: i) Vergleich der Änderungsrate der VSTM-Leistung (für jede Metrik) zwischen Kontrollen und jedem der symptomatischen Träger, frühen PMCs, späten PMCs (mit Gruppen, definiert durch ihren Status bei Baseline). Die Längsänderung der Objektidentität wurde unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit gemischten Effekten analysiert, und die Analyse der anderen VSTM-Ergebnisse verwendete ein lineares Modell mit gemischten Effekten. Die Modelle wurden für die Verzögerung, den Block, die Anzahl der Items (falls relevant), das Geschlecht, das Alter zu Studienbeginn und NART zu Studienbeginn angepasst, und Interaktionstests wurden verwendet, um zu untersuchen, ob Gruppenunterschiede in den Änderungsraten der Leistung je nach Verzögerung und Block variierten , und eine Reihe von Artikeln. ii) Untersuchung des Zusammenhangs zwischen VSTM-Leistung und EYO als kontinuierliches Maß (bei präsymptomatischen und symptomatischen Mutationsträgern) nach Adjustierung für gesundes Altern. Dies wurde erreicht, indem Mutationsträgerstatus, EYO, EYO im Quadrat (nur bei Mutationsträgern) und Alter beim Besuch als Prädiktoren in das Modell aufgenommen wurden. Einschließlich der Kontrollgruppe ermöglichten die Daten eine Abschätzung der Wirkung des Alters beim Besuch sowohl bei den Kontrollpersonen als auch bei den Mutationsträgern. Der Grund für die Einbeziehung des Alters beim Besuch war, sicherzustellen, dass jeder beobachtete Unterschied in der VSTM-Leistung mit zunehmendem EYO eher auf EYO als auf Alterung zurückgeführt werden kann, da diejenigen, die dem Beginn am nächsten sind, auch tendenziell älter sind. Diese Analyse unter Verwendung von EYO als kontinuierliches Maß wurde aufgenommen, um Einschränkungen im Zusammenhang mit der Kategorisierung der EYO-Messung zu beheben (Altman und Royston, 2006). iii) Untersuchung des Zusammenhangs zwischen VSTM-Leistung und AYO als kontinuierliches Maß bei den FAD-Teilnehmern, wo dies bekannt war (symptomatische Träger zu Studienbeginn (N=6) und späte PMCs, die während der Studie symptomatisch wurden – „Konverter“: N=3) nach Berücksichtigung des gesunden Alterns wie bei der EYO-Analyse. Der Grund für diese Analyse war, dass die tatsächlichen statt erwarteten Jahre bis zum Ausbruch eine genauere Schätzung darüber liefern würden, wie die VSTM-Funktion mit der Nähe zum Beginn variiert. Wie bei Ansatz „i)“ wurde die Objektidentität unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit gemischten Effekten analysiert, und die Analyse der anderen VSTM-Ergebnisse verwendete ein lineares Modell mit gemischten Effekten für die Ansätze „ii)“ und „iii)“. Bei den Ansätzen „ii)“ und „iii)“ wurde für jedes Modell die vorhergesagte mittlere Differenz für die Kontrollen und durch EYO oder AYO bei den Trägern berechnet, wobei Alter und NART auf den Durchschnitt der Stichprobe und für ein ausgewogenes Geschlechterverhältnis gesetzt wurden Aufgabenbedingungen und Unterschiede zwischen dem Mittelwert für Mutationsträger und dem Mittelwert für Kontrollen wurden ebenfalls von EYO und AYO berechnet. Darüber hinaus wurden Modelle für Verzögerung, Block, die Anzahl der Items (falls relevant), Geschlecht und NART zu Studienbeginn angepasst, und Interaktionstests wurden verwendet, um zu untersuchen, ob sich die Assoziation mit EYO oder AYO (jeweils) durch Verzögerung, Block, und die Stückzahl.

Schließlich, um zu bewerten, ob der kognitive Rückgang bei präsymptomatischen und symptomatischen Mutationsträgern bei anderen traditionelleren neuropsychologischen Aufgaben beobachtet wurde. Die Längsveränderung der neuropsychologischen Leistung wurde zwischen Kontrollen und jedem der symptomatischen Träger, frühen PMCs und späten PMCs, verglichen. Die lineare Regression mit gemischten Effekten wurde für die Analyse des verbalen WASI-IQ, WASI-Leistungs-IQ, Arithmetik, BPVS, GNT, NART und Stroop verwendet . Ein logistisches Regressionsmodell mit gemischten Effekten wurde für RMT-Wörter, RMT-Gesichter und VOSP verwendet. Ein ordinales logistisches Regressionsmodell mit gemischten Effekten wurde für die Ziffernspanne vorwärts und die Ziffernspanne rückwärts verwendet. Alle Modelle wurden hinsichtlich Geschlecht, Alter zu Studienbeginn und NART zu Studienbeginn angepasst.

Für alle Analysen wurde die statistische Signifikanz auf p < 0,05="" festgelegt="" und="" die="" analysen="" wurden="" mit="" stata="" v.14="" oder="" höher="" durchgeführt.="" weitere="" einzelheiten="" zu="" den="" statistischen="" methoden="" finden="" sie="" in="" den="" ergänzenden="" materialien="" (abschnitt="">

3. Ergebnisse

3.1. Querschnittsanalyse für N=99

3.1.1. Demographie und traditionelle Neuropsychologie

Grundliniencharakteristika der Gruppen sind in Tabelle 1 dargestellt. Siebenundsechzig Kontrollen und 32 Träger füllten die Frage "Was war wo?" aus. Aufgabe querschnittlich. Frühe PMCs waren im Durchschnitt 12,9 Jahre von ihrem erwarteten Beginn entfernt und im Vergleich zu Kontrollen im Durchschnitt jünger (t (95)=-1,89, p=0).{{40}} 62) und hatte niedrigere Werte in: verbalem IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15 }}, p=0.004) und NART-Maße (U=204.5, p=0.006). Späte PMCs traten im Durchschnitt 5,8 Jahre vor dem erwarteten Beginn auf und hatten im Vergleich zu den Kontrollen eine geringere Bildung (U=183,5, p=0,021), eine niedrigere Ausgangsangst (U=219, p=0.034) und Depressionswerte (U=205, p=0.018) und hatte signifikant niedrigere Werte für den verbalen IQ (t (60)=-2.78, p=0.007), aber ähnliche Ergebnisse bei den verbleibenden Takten. Symptomatische Träger waren im Durchschnitt 3,0 Jahre nach dem erwarteten Beginn und wie erwartet älter als Kontrollen (t (95)=3.11, p=0.026), hatten einen niedrigeren MMSE (U=65 , p < 0,001)="" und="" signifikant="" schlechtere="" ergebnisse="" bei="" neuropsychologischen="" aufgaben,="" einschließlich="" arithmetik="" (t="" (94)="-2,74," p="0,007)," rmt="" für="" wörter="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" ziffernspanne="" (u="158," p="0.015)" und="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tabelle="" 1).="" darüber="" hinaus="" zeigte="" der="" globale="" cdr-score="" kognitive="" beeinträchtigungen="" an,="" die="" mit="" ad="" vereinbar="" waren="" (in="" einem="" relativ="" frühen="" stadium:="" mittelwert="0,6" (sd="" 0,2),="" bereich="0,5–1," tabelle="">

Ausgangsmerkmale der in die Längsschnittstudie eingeschlossenen Teilnehmer (N=48) sind in den ergänzenden Materialien (Tabelle e1) angegeben.

3.1.2. VSTM-Leistung

Die VSTM-Leistung war signifikant schlechter bei höherer Speicherlast (3 vs. 1 Item) (Odds Ratio (OR) für korrekte Identifizierung=0.20 [95 Prozent CI 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" lokalisierungsfehler="2,82" mal="" höher="" [2,65,="" 3,00],="" t="" (97)="33,1," p="">< 0,001).="" eine="" längere="" verzögerung="" (4="" vs.="" 1="" s)="" war="" auch="" mit="" einer="" schlechteren="" identifizierungsleistung="" (or="0.82" [ki="" 0,71,="" 0,95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" und="" lokalisierung="" verbunden="" leistung="" (lokalisierungsfehler="26,9 Prozent" größer="" [21,9 prozent,="" 32,1 prozent],="" t="" (97)="11,73," p="">< 0,001),="" hatte="" aber="" keinen="" einfluss="" auf="" den="" swap-anteil="" (unterschied="" im="" √swap-fehleranteil="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Symptomatische Träger hatten eine um 44,0 [95 Prozent KI 25,4, 56,7] Prozent niedrigere Wahrscheinlichkeit, das Ziel richtig zu identifizieren (Z=− 4,{{10}}8, p < 0.001),="" 46,0="" [2{{70}},1,="" 77,5]="" prozent="" größerer="" lokalisierungsfehler="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" und="" machte="" einen="" größeren="" anteil="" an="" swap-fehlern="" (unterschied="" in="" √swap-fehleranteil="0" 0,162="" [0="" 0,095,="" 0,231],="" t="" (97)="4" 0,74,="" p="">< 0,001)="" im="" vergleich="" zu="" kontrollen="" (siehe="" auch="" tabelle="" 1="" für="" unadjustierte="" mittelwerte).="" es="" gab="" keine="" signifikanten="" unterschiede="" zwischen="" frühen="" pmcs="" und="" kontrollen="" oder="" späten="" pmcs="" und="" kontrollen="" (tabelle="" 1,="" fig.="" 2).="" es="" gab="" keine="" hinweise="" auf="" eine="" interaktion="" zwischen="" gruppe="" und="" verzögerung="" oder="" gruppe="" und="" anzahl="" der="" items="" bei="" der="" identifizierung="" (gruppenübergreifende="" interaktionstests:="" verzögerung="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" items="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" oder="" lokalisierung="" (gruppenübergreifende="" interaktionstests:="" verzögerung="" f="" (3,97)="1.08," p="0)." 362;="" items="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" leistung,="" jedoch="" gab="" es="" eine="" wechselwirkung="" zwischen="" verzögerung="" und="" dem="" anteil="" der="" swap-fehler="" (gruppenübergreifender="" interaktionstest:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," wobei="" symptomatische="" träger="" im="" vergleich="" zu="" kontrollen="" größere="" unterschiede="" in="" der="" langen="" verzögerung="" zeigten="" (unterschied="" im="" √swap-fehleranteil="0.203" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4,89;" p="">< 0,001)="" als="" die="" kurzverzögerung="" (unterschied="" im="" √swap-fehleranteil="0,123" [0,058,="" 0,187]);="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0.001)="" (interaktionstests="" für="" verzögerung:="" symptomatische="" träger:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" frühe="" pmcs:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" späte="" pmcs:="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Obwohl es keine signifikante Interaktion zwischen Gruppe und Block gab (Interaktionstests zwischen den Gruppen: Identifizierung Х2 (3)=3.09, p=0.378; Lokalisierung F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; vertauscht F (3,97)=2.06, p=0.110 ) untersuchten wir die Leistung im ersten Block nach Verzögerung, nachdem Liang und Kollegen einen signifikant höheren Anteil an Swap-Fehlern in der PMC-Gruppe als in der Kontrollgruppe im ersten Block mit langer Verzögerung festgestellt hatten (Liang et al., 2016). Wie aus der Analyse beider Blöcke hervorgeht, zeigten in Block 1 symptomatische Träger größere Unterschiede im Vergleich zu Kontrollen in der Bedingung mit langer Verzögerung (Unterschied im √Swap-Fehleranteil=0.159 [0,039, 0,279]; t (97 )=2.62; p=0.010) als die kurze Verzögerung (Unterschied im √Swap-Fehleranteil=0.079 [-0.02, 0.179]; t (97)=1.55; p=0.125) (Interaktionstest auf Verzögerung in Block 1, symptomatische Träger: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Bei beiden Verzögerungen in Block 1 zeigten sich auf präsymptomatischer Ebene keine signifikanten Unterschiede (Tabelle 1, Abb. 2).

Zusammengenommen replizieren die hier vorgestellten Querschnittsergebnisse die Studie von Liang und Kollegen nicht vollständig (Liang et al., 2016). Während symptomatische Teilnehmer in beiden Studien eine schlechtere Leistung für alle Metriken zeigten, zeigten PMCs (früh oder spät) keine Hinweise auf einen größeren Swap-Fehleranteil in der Bedingung mit der längsten Verzögerung, wie zuvor berichtet (Liang et al., 2016). Siehe die ergänzenden Materialien (Abschnitt 2.4, Abb. e.5) für einen direkten Vergleich zwischen den neuen Teilnehmern und der zuvor von Liang und Kollegen veröffentlichten Kohorte (Liang et al., 2016) und die Diskussion für mögliche Gründe für diese Unterschiede.

3.2. Längsanalyse für N=48

Achtundvierzig Personen, die mindestens zwei jährliche Besuche absolvierten, wurden in die Längsschnittanalyse aufgenommen: 19 Kontrollpersonen; 20 Personen, die während der gesamten Dauer der Studie PMCs blieben: 12 frühe PMCs, 8 späte PMCs; 3 Konverter-Teilnehmer, die zu Studienbeginn späte PMCs waren, aber bei ihrem letzten Nachuntersuchungsbesuch Symptome hatten, und 6 symptomatische Träger.

Betrachtet man alle Besuche zusammen, längere Verzögerung (1 vs. 4 s); höhere Speicherbelastung (3 vs. 1 Item); und Block 1 (gegenüber Block 2) hatte erhebliche Auswirkungen auf die VSTM-Metriken, was zu einer Verschlechterung führte: Lokalisierung, Identifizierung und Swap-Fehlerleistung (größerer Fehler, schlechtere Leistung, siehe die ergänzenden Materialien, Abschnitt 2.3, für die Effektgröße der Verzögerung, Speicherbelastung und Block für jede VSTM-Metrik).

3.2.1. Änderungsraten der VSTM-Funktion

3.2.1.1. Identifizierungsleistung. Im Laufe der Studie änderte sich die Erkennungsleistung bei Kontrollen und PMCs im Laufe der Zeit kaum (Z=− 0.11, p=0.913; frühe PMCs: Z { {9}}.19, p=0.850; späte PMC: Z=− 1,23, p=0.217), während die Leistung für symptomatische Träger mit der Zeit abnahm (Z {{ 18}} − 2,53, p=0,011) (siehe Tabelle 2 für die prozentualen Chancen der korrekten Identifizierung über die Zeit innerhalb jeder Gruppe).

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Änderungsrate der Identifizierungsleistung zwischen der PMC-Gruppe und der Kontrollgruppe (frühe PMCs: Z {{0}}.22, p=0.830 gegenüber der Änderungsrate der Kontrollen, späte PMCs: Z=− 0,85, p=0,395 vs. Änderungsrate der Kontrollen, siehe Tabelle 2 für Effektstärken), während symptomatische Träger einen schnelleren Rückgang der Identifizierungsleistung zeigten Zeit (Z=− 2,10, p=0,036 vs. Änderungsrate bei den Kontrollen, mit 42,8 [2,5, 66,4] Prozent geringerer Wahrscheinlichkeit einer korrekten Identifizierung als bei den Kontrollen zum Ausgangswert, die auf 64,7 [3,7, 80,2 ] Prozent weniger bis zum Jahr 3, Abb. 3A).

Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen den Änderungsraten zwischen Gruppe und Itemnummer, Verzögerungslänge oder Block, daher wurde diese Metrik nicht weiter untersucht (Interaktionstest für Veränderung im Laufe der Zeit über alle drei Gruppen: Item: Х2 (3)=2). 64, p=0.451; Verzögerung Х2 (3)=2.08, p=0.557; Block: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Lokalisierungsleistung. Die Lokalisierungsleistung blieb während des gesamten Verlaufs der Studie für Kontrollen (Z=0.34, p=0.737) und frühe PMCs (Z=0.22, p {{10 }}.826), wohingegen der Lokalisierungsfehler bei späten PMCs (Z=2.55, p=0.011) und symptomatischen Trägern (Z=2.13, p { {18}}.033), was eine Abnahme der Leistung im Laufe der Zeit widerspiegelt (siehe Tabelle 2 für die angepassten prozentualen Änderungen des Lokalisierungsfehlers im Laufe der Zeit innerhalb jeder Gruppe)

Betrachtet man alle Aufgabenbedingungen zusammen, zeigten späte PMCs und symptomatische Träger einen Trend zu einer schnelleren Abnahme der Lokalisierungsleistung im Vergleich zu Kontrollen (späte PMCs: Z {{0}}.74, p=0. 082 gegenüber der Änderungsrate von Kontrollen und symptomatischen Trägern: Z=1.84, p=0.066 gegenüber der Änderungsrate von Kontrollen). Es wurden keine Unterschiede in der Änderungsrate zwischen frühen PMCs und Kontrollen beobachtet (Z=– 0,07, p=0,946) (siehe Tabelle 2 für Unterschiede in der Effektgröße zwischen jeder Patientengruppe und den Kontrollen).

Sowohl Item-Anzahl als auch Verzögerungslänge, aber nicht Block, hatten einen signifikanten Einfluss auf die Leistungsunterschiede zwischen den Gruppen, wobei die Unterschiede zu den Kontrollen bei längerer Verzögerung und in der Drei-Item-Bedingung größer waren (Gesamtinteraktionstest für Mittelwerte über alle drei Gruppen: Items: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; Verzögerung: Х2 (6)=20.99, p=0.002; Block Х2 (6) {{ 14}}.71, p=0.260).

Es gab eine signifikante Wechselwirkung zwischen Verzögerung und Gruppe in der Änderungsrate (Interaktionstest für Änderung im Laufe der Zeit über alle drei Gruppen hinweg: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), wobei für die späte PMC-Gruppe in der 4s-Verzögerungs-, aber nicht der 1s-Verzögerungs-Bedingung (Interaktionstest für zeitliche Veränderung bei späten PMCs: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), zeigten späte PMCs eine signifikant stärkere Zunahme des Lokalisierungsfehlers im Laufe der Zeit als bei den Kontrollen (4s, 1-item: Z=2.02, p=0). 043 und 4s, 3-Elemente: Z=2.67, p=0.008, siehe Tabelle 2 für Effektstärken). Diese Wechselwirkung mit Verzögerung wurde bei den anderen Patientengruppen nicht beobachtet (Interaktionstest für Veränderung im Laufe der Zeit: frühe PMCs: Х2 (1)=2.40, p=0.123; symptomatische Träger: Х2 (1 )=0.72, p=0.396) und die Unterschiede in der Änderungsrate zwischen den Gruppen hingen nicht von der Anzahl der Items oder des Blocks ab (Interaktionstest für die Veränderung im Laufe der Zeit über alle drei Gruppen hinweg: Items Х2 (3)=3.96, p=0.266; Block Х2 (3)=2.50, p=0.474), was diesen Rückgang der Lokalisierungsleistung für betont späte PMCs waren spezifisch für längere Verzögerungen. Dies bedeutete, dass ein Unterschied im Lokalisierungsfehler zwischen späten PMCs und Kontrollen ab 2 Jahren nach der Grundlinie offensichtlich war, wobei der größte Unterschied bei den 3--Elementen, 4-Sekunden-Verzögerungsbedingung (Unterschied 11,0 [-10,0, 36,8 ] Prozent zu Studienbeginn, Anstieg auf 35,4 [5,4, 73,8] Prozent nach 3 Jahren) (Abb. 3B). Die frühe PMC-Gruppe zeigte keine Unterschiede zu den Kontrollen in der Änderungsrate des Lokalisierungsfehlers unter irgendeiner Bedingung (Tabelle 2). Symptomatische Träger hatten im Allgemeinen einen schnelleren Anstieg des Lokalisierungsfehlers als Kontrollen, aber dies erreichte nur eine statistische Signifikanz bei den 3-Items, 1s Verzögerungsbedingung (Z=2.02, p=0.043, siehe Tabelle 2 für Effektstärken).

3.2.1.3. Swap-Fehlerleistung. Swap-Fehlerleistung für alle Gruppen, blieb im Allgemeinen während des gesamten Studienverlaufs gleich (Kontrollen: Z=− 0.08, p=0.937; frühe PMCs: Z {{ 9}} − 1,20, p=0,231; späte PMCs: Z=0,07, p=0,943 und symptomatische Träger: Z=− 1,18, p { {21}}.237, siehe Tabelle 2 für Änderungen im √Swap-Fehleranteil über die Zeit innerhalb jeder Gruppe).

Es gab keinen Unterschied in der Änderungsrate der Swap-Fehlerleistung über die Zeit zwischen den PMC-Gruppen und den Kontrollen (früh: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 vs. Veränderungsrate der Kontrollen, spät: Z=0.10, p=0.917 vs. Veränderungsrate der Kontrollen, siehe Tabelle 2 für die Effektgröße Unterschiede). Obwohl symptomatische Träger insgesamt einen größeren Anteil an Austauschfehlern machten als Kontrollen (Test auf mittleren Leistungsunterschied zwischen den Gruppen: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" unterschied="" im="" √swap-fehleranteil="" bei="" baseline="0,182" [0,093,="" 0,239]="" und="" bei="" besuch="" 3="0,135" [0,043,="" 0,227]),="" gab="" es="" keinen="" unterschied="" in="" der="" rate="" der="" veränderung="" im="" vergleich="" zu="" den="" kontrollen="" (z="−" 1,02,="" p="0" 0,309,="" abb.="" 3c)="" (siehe="" tabelle="" 2="" für="" unterschiede="" in="" der="" effektstärke="" zwischen="" jeder="" patientengruppe="" und="" den="">

Während es nur schwache Beweise dafür gab, dass Unterschiede zwischen den Gruppen bei der Veränderung im Laufe der Zeit bei Swaps durch Block und Verzögerung beeinflusst wurden (Interaktionstest für die Veränderung im Laufe der Zeit über alle drei Gruppen hinweg: Block: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; Verzögerung Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), haben wir speziell die 4s-Verzögerung von Block 1 untersucht, nachdem Liang und Kollegen unter dieser Bedingung höhere Swap-Fehler in PMCs gefunden hatten (Liang et al., 2016). Es gab einen Trend zu einem stärkeren Anstieg des Swap-Fehleranteils im Laufe der Zeit bei späten PMCs im Vergleich zu Kontrollen (Z=1.65, p=0.099 gegenüber der Änderungsrate der Kontrollen, siehe Tabelle 2 für Auswirkungen Größe), jedoch erreichte dieser Effekt keine statistische Signifikanz. Für frühe PMCs (Z=0.21, p=0.830) wurde kein Unterschied in der Änderungsrate gegenüber Kontrollen beobachtet. Trotz eines höheren Anteils an Swaps in der 4-Sekunden-Verzögerung von Block 1 (Test auf mittleren Leistungsunterschied zwischen den Gruppen: Х2 (2)=15,32, p < 0,001;="" unterschied="" im="" √swap-fehleranteil="" bei="" baseline="" {{="" 32}},177="" [0,086,="" 0,264]="" und="" beim="" besuch="" 3="0,172" [0,054,="" 0,289]),="" zeigten="" symptomatische="" träger="" auch="" in="" diesem="" zustand="" keinen="" unterschied="" in="" der="" änderungsrate="" im="" vergleich="" zu="" kontrollen="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (siehe="" tabelle="" 2="" für="">

3.2.2. Beziehung zwischen VSTM-Leistung und Nähe zum Symptombeginn

3.2.2.1. Identifizierungsleistung. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Identifikationsleistung und EYO bei FAD-Trägern (symptomatisch und präsymptomatisch kombiniert, Х2 (2)=4.24, p=0.120, Abb. 4A–C ). Nichtsdestotrotz nahm die Identifizierungsleistung mit AYO in der Subgruppenanalyse von symptomatischen Trägern und Konvertern signifikant ab (Х2 (2)=15.78, p < 0,001)="" (abb.="" 4b).="" die="" assoziation="" mit="" eyo="" unterschied="" sich="" nicht="" nach="" anzahl="" der="" items="" (interaktionstest:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," verzögerungslänge="" (interaktionstest:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" oder="" block="" (interaktionstest:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Lokalisierungsleistung. Der Lokalisierungsfehler erhöhte sich signifikant mit EYO bei FAD-Mutationsträgern (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Es gab eine signifikante Interaktion mit Itemnummer (Interaktionstest: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" und="" verzögerungslänge="" (interaktionstest:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)," so="" dass="" das="" lokalisationsdefizit,="" das="" mit="" der="" näheren="" nähe="" zum="" beginn="" verbunden="" ist,="" bei="" hoher="" belastung="" und="" langer="" verzögerung="" größer="" war="" (d.="" h.="" wenn="" die="" gedächtnisanforderungen="" am="" größten="" waren),="" aber="" es="" gab="" keine="" interaktion="" mit="" block="" (interaktion="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." die="" ergebnisse="" wurden="" daher="" nach="" item="" und="" verzögerung="" untersucht.="" es="" gab="" eine="" signifikante="" zunahme="" des="" lokalisierungsfehlers="" mit="" weniger="" jahren="" bis="" zum="" geschätzten="" beginn="" für="" pmc-träger="" (oder="" mehr="" jahre="" nach="" beginn="" für="" symptomatische="" träger)="" bei="" beiden="" 3-item-bedingungen="" (1 sekunde="" verzögerung:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4s="" verzögerung:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," aber="" nicht="" in="" den="" 1-item="" bedingungen="" (1s="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." die="" assoziation="" war="" daher="" am="" stärksten="" bei="" den="" 3--items,="" 4-sekunden-verzögerungszustand="" (abb.="" 4d),="" wo="" ein="" signifikanter="" unterschied="" im="" mittleren="" lokalisierungsfehler="" zwischen="" fad-trägern="" (präsymptomatisch="" und="" symptomatisch)="" und="" kontrollen="" 6="" jahre="" vor="" dem="" erwarteten="" beginn="" beobachtet="" wurde="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" prozent,="" z="2,62," p="">

Auch der Lokalisierungsfehler nahm mit AYO bei symptomatischen Trägern und Konvertern signifikant zu (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (Abb. 4E).

3.2.2.3. Fehleranteil tauschen. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Swap-Fehleranteil und EYO bei FAD-Trägern (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Abb. 4G) oder mit AYO in der symptomatischen Gruppe mit Konvertern ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Abb. 4H). Die Assoziation mit EYO unterschied sich nicht nach Verzögerungslänge (Interaktionstest: Х2 (2)=3.75, p=0.153) oder Block (Interaktionstest: Х2 (2)=3 .58, p=0.167).

3.2.3. Längsveränderung der Teilnehmer zur traditionellen Neuropsychologie

Nach unseren Erkenntnissen über eine schnellere Abnahme der Lokalisierungsleistung betrachteten wir Änderungsraten bei traditionellen neuropsychologischen Aufgaben. Ein signifikanter Unterschied zwischen späten PMCs und Kontrollen bei den RMT-Wörtern wurde etwa 1 Jahr später beobachtet als die präsymptomatischen Veränderungen, die bei der Lokalisierungsleistung beobachtet wurden (dh ab 3 Jahren nach dem Ausgangswert), mit 35,0 [45,6, 22,2] Prozent größer Abnahmerate pro Jahr (Z=− 4,71, p < 0,001,="" abb.="">

Ein signifikanter Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und der frühen PMC-Gruppe wurde für RMT-Gesichter gesehen, aber in der entgegengesetzten Richtung zu der erwarteten (frühe PMCs: 13,7 [1,0, 28,0] Prozent größere Leistungssteigerung pro Jahr, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Auf präsymptomatischer Ebene traten keine weiteren signifikanten Gruppenunterschiede auf. Während verbale und Leistungs-IQ-Messungen niedrigere Werte für PMCs zu Studienbeginn zeigten, gab es keine Hinweise auf eine schnellere Abnahmerate im Vergleich zu Kontrollen (VIQ: frühe PMCs: 0.9 [-1.1, 2.9 ] Punkte pro Jahr, Z=0.85, p=0.398; späte PMCs: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: früh PMCs: 0,07 [-1,5, 1,6] Punkte pro Jahr, Z=0,09, p=0,930; späte PMCs: 0,8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Symptomatische Träger hatten eine größere Abnahmerate als Kontrollen bei: Leistungs-IQ (− 3,9 [-6,1, − 1,7] Punkte pro Jahr, Z=− 3,45, p < 0,001);="" arithmetik="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" punkte="" pro="" jahr,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" und="" ziffernspanne="" rückwärts="" (66="" prozent="" größerer="" rückgang="" pro="" jahr,="" oder="0,34" [0,13,0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">

4. Diskussion

4.1. Zusammenfassung der Ergebnisse

Das Ziel dieser Studie war es, die VSTM-Funktion im Laufe der Zeit zu untersuchen, indem das "Was war wo?" Aufgabe in einer vorklinischen AD-Kohorte wie FAD. Genauer untersuchten wir a) Unterschiede in der Änderungsrate zwischen symptomatischen und präsymptomatischen Trägern im Vergleich zu Kontrollen; b) wie sich VSTM kontinuierlich mit der Nähe zum Beginn veränderte und c) ob der Längsabfall auch in traditionelleren neuropsychologischen Maßstäben beobachtet wurde. Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass „späte“ PMCs (innerhalb von 8,5 Jahren nach dem geschätzten Beginn) eine signifikant schnellere Abnahme der Lokalisierungsleistung aufwiesen, was mit früheren Berichten unseres Zentrums zur Beeinträchtigung von PMCs zu dieser Maßnahme unter Verwendung derselben Aufgabe übereinstimmt. Im Gegensatz zum vorherigen Bericht (Liang et al., 2016) zeigten PMCs jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Metrik des Swap-Fehleranteils – ein binäres Maß für Fehlbindungen. Wichtig ist, dass Unterschiede in der Lokalisierungsleistung von Kontrollen bei PMCs zumindest so früh wie Änderungen in traditionellen neuropsychologischen Messungen des verbalen episodischen Gedächtnisses beobachtet wurden. Die Lokalisierungsleistung war auch die einzige VSTM-Metrik, die eine signifikante Assoziation mit EYO zeigte, wobei die stärksten Effekte bei Bedingungen mit langer Verzögerung bis zu 6 Jahre vor dem geschätzten Auftreten der Symptome beobachtet wurden. Weitere wichtige Ergebnisse sind symptomatische Träger, die eine schnellere Abnahme der Identifizierungs- und Lokalisierungsleistung zeigen (obwohl Lokalisierungseffekte nur bei einer Bedingung als signifikant befunden wurden – 3-Items, 1s – höchstwahrscheinlich aufgrund der geringen Anzahl in dieser Gruppe) und Identifizierung Die Leistung nimmt mit zunehmendem AYO ab.

Zusammengenommen weist der Befund von Lokalisationsdefiziten bei FAD-Trägern – insbesondere bei denen, die präsymptomatisch waren – darauf hin, dass das "Was war wo?" Aufgabe kann bei der Verfolgung des präklinischen Rückgangs empfindlich sein.

4.2. Präferenzeffekt auf die Lokalisierungsleistung: Was misst diese Metrik?

Relationale Bindung im "Was war wo?" Aufgabe wird herkömmlicherweise mit der Metrik „Swap Error Proportion“ gemessen. Wenn bei diesem Ansatz das Fraktal innerhalb von 4,5 Grad von einem anderen Fraktal in der Speichermatrix platziert wird, wird es als „ausgetauscht“ betrachtet. Während dieser vordefinierte Schwellenwert Fehlbindungen als Anteil des Fehlers misst (im Vergleich zu Änderungserkennungsparadigmen, die die Genauigkeit zwischen gebundenen und ungebundenen Bedingungen bewerten, aber den Fehler selbst nicht quantifizieren), legen die in diesem Dokument vorgestellten Ergebnisse nahe, dass die Lokalisierungsleistungsmetrik, anstelle des Anteils des Swap-Fehlers möglicherweise empfindlicher auf einen vorklinischen Rückgang reagieren. Die Lokalisierungsleistungsmetrik misst den Abstand zwischen der Mitte des Zielobjekts, sobald es an seinem erinnerten Ort platziert ist, und seinem wahren (ursprünglichen) Ort in dem Speicherarray, nachdem das richtige Fraktal identifiziert wurde. Daher könnte argumentiert werden, dass diese Metrik die Auflösung oder Qualität des Abrufs der Identität des Objekts angibt, die an seinen genauen Ort gebunden ist – wobei ein größerer Fehler eine geringere Speicherpräzision anzeigt. Wichtig ist, dass im Bericht von Liang und Kollegen (Liang et al., 2016) präsymptomatische Defizite sowohl bei den Lokalisierungsfehler- als auch bei den Swap-Proportion-Metriken beobachtet wurden, und die hier vorgestellten Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Lokalisierungsleistung die Auflösung oder Genauigkeit der relationalen Bindung empfindlicher darstellen könnte als der Swap-Error-Anteil – zumindest im Hinblick auf die Verfolgung des präsymptomatischen Rückgangs.

In Übereinstimmung mit diesem Vorschlag, auf die gleiche Weise, dass die Bedingung „nur Form“ in einer konjunktiven Bindungsaufgabe zur Änderungserkennung von Form und Farbe für die Bedingung „ungebunden“ verantwortlich ist; die Identifizierungsleistungsmetrik kann hier den „ungebundenen Zustand“ darstellen. Während bei symptomatischen Trägern neben der Lokalisierungsleistung auch eine signifikant schnellere Abnahme der Identifizierungsleistung beobachtet wurde, war das Defizit bei späten PMCs spezifisch für die Lokalisierungsleistung. Darüber hinaus wurden die Gruppenunterschiede zwischen Spät-PMCs und Kontrollen reduziert, wenn die Änderungsraten in der Kontrollmetrik „Nächstes Element“ verglichen wurden (siehe Ergänzende Materialien, Abschnitt 2.2). Dies deutet darauf hin, dass ein Teil der Ungenauigkeit beim Erinnern an die Identität und den Ort des Objekts durch eine Tendenz erklärt werden kann, das Fraktal falsch an den Ort eines anderen Fraktals zu lokalisieren (unabhängig davon, ob es das Ziel war) und dass der Swap-Fehleranteil binär ist Die Metrik war möglicherweise nicht empfindlich genug, um diese subtile Änderung zu erkennen.

Der Fokus auf die Lokalisierungsleistung als Maß für die Genauigkeit der relationalen Bindung steht im Einklang mit neueren Ansichten zu Arbeitsgedächtnismodellen, insbesondere Ressourcenmodellen, bei denen der Abruf mit zunehmender Anzahl von Elementen allmählich und kontinuierlich abnimmt, wenn Ressourcen flexibel verteilt werden (Bays und Husain, 2008; Wiken und Ma, 2004). Wichtig ist, dass die Lokalisierungspräzision abnahm (das Ausmaß des Fehlers zunahm), wenn drei Fraktale im Vergleich zu einem präsentiert wurden. In diesem Zusammenhang kann es relevant sein, auf eine aktuelle Studie von Weston und Kollegen (Weston et al. 2020) hinzuweisen, die eine höhere mittlere Diffusivität für PMCs als Kontrollen im Precuneus zeigt – einer Region, die für mentale oder visuell-räumliche Bilder wichtig ist und eng mit dem Arbeitsgedächtnis zusammenhängt (Baddeley, 2003). Dies unterstreicht, dass die Quantifizierung der Genauigkeit im Raum (z. B. durch ein kontinuierliches Maß wie die Lokalisierungsleistung) am besten geeignet sein kann, um subtile kognitive Veränderungen bei PMCs zu erkennen. Da diese Einspeisungen unter langen Verzögerungsbedingungen vorherrschend waren, kann die bei späten PMCs im Laufe der Zeit beobachtete Beeinträchtigung außerdem mit einer Schwierigkeit bei den Wartungsprozessen zusammenhängen.

Wir spekulieren, dass unsere Längsschnittbefunde durch eine „einheitliche Darstellung des Hippocampus-Vergessens über kurze und lange Zeitskalen“ erklärt werden könnten, die kürzlich von Sadeh und Pertzov (2020) vorgeschlagen wurde, wonach die Ähnlichkeiten zwischen kurzen (Intervall von wenigen Sekunden zwischen Studie und Test, zB STM oder Paradigmen des Arbeitsgedächtnisses) und lange Zeitskalen (Studie-Test-Intervalle von mehreren Minuten bis zu Tagen/Monaten) legen nahe, dass dem Gedächtnis in beiden Zeitskalen ein einziger Hippocampus-basierter Mechanismus zugrunde liegt. Dies steht im Gegensatz zu der einst vorherrschenden Ansicht, dass der Hippocampus (von einigen als eine der frühesten Regionen mit AD-Pathologie betroffen (Chan et al., 2016; Fox et al., 1996; Liang et al., 2017)) ausschließlich am Gedächtnis beteiligt war und Vergessen über lange Zeiträume. Wir schlagen vor, dass ein dem beschleunigten Vergessen ähnlicher Prozess eine Erklärung für die beobachteten Defizite liefern kann und dass der Lauf der Zeit eine Quelle des Vergessens bei PMCs sein kann. Beschleunigtes Vergessen bezieht sich auf einen Langzeitgedächtnisprozess, bei dem neues Material kodiert zu werden scheint und normalerweise über Zeiträume von bis zu 30 Minuten beibehalten, dann aber in den folgenden Stunden bis Wochen ungewöhnlich schnell vergessen werden (Weston et al., 2018). Analog deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Genauigkeit der Lokalisierungsleistung in VSTM für späte PMCs im Vergleich zu Kontrollen mit einer beschleunigten Rate abnahm. Während der genaue Mechanismus für diesen Prozess kaum verstanden wird, wurde der Hippocampus mit der Bildung und Speicherung von Erinnerungen in Verbindung gebracht (Squire, 2009). Bemerkenswerterweise haben frühere Berichte aus unserem Zentrum starke Korrelationen zwischen der Lokalisierungsleistung und dem Volumen des Hippocampus gezeigt (einmal angepasst an Alter, Geschlecht und intrakranielles Gesamtvolumen). Daher kann es für den Hippocampus spezifische Prozesse geben, die diesem Phänomen des beschleunigten Vergessens über Zeitskalen hinweg zugrunde liegen – obwohl andere Berichte gezeigt haben, dass die Atrophie im entorhinalen Kortex der im Hippocampus vorausgeht (Braak und Braak, 1991; Liang et al.. 2017) und diese Themen werden im Bereich AD noch diskutiert.

4.3. Integration von VSTM-Ergebnissen in frühere Literatur

Im Gegensatz zu Berichten unseres Zentrums von Liang und Kollegen, die einen höheren Anteil an Swap-Fehlern bei PMCs zeigen (Liang et al., 2016), wurden die hier vorgestellten Querschnittsdefizite nur bei symptomatischen Trägern beobachtet. Darüber hinaus gab es für keine der Patientengruppen einen Unterschied in der Änderungsrate von Swap-Fehlern im Vergleich zu den Kontrollen. Während die Trennung von PMCs in „spät“ und „früh“ neu ist, zeigten PMCs insgesamt auch keinen größeren Anteil an Swap-Fehlern (siehe ergänzende Materialien, Abb. e5).

Eine Reihe von Gründen kann diese Unterschiede erklären. Erstens könnten Unterschiede in den Eigenschaften der PMCs-Probe im Vergleich zum Bericht von Liang und Kollegen (Liang et al., 2016) die Ergebnisse beeinflusst haben. Die Einbeziehung von mehr PMC-Teilnehmern (23 in unserer Studie gegenüber 12 bei Liang und Kollegen und 6 zusätzliche Mutationen – 5 PSEN1 und 1 APP) bedeutete, dass sie im Durchschnitt weiter vom erwarteten Beginn entfernt waren und im Vergleich zu einem breiteren Spektrum von EYO auftraten Bericht von Liang und Kollegen (Mittelwert EYO=9,5 (SD 5,0) gegenüber 8,5 (3,8)). Dies kann zu Leistungsunterschieden geführt haben, da der Krankheitsverlauf zwischen den Genen variiert (wobei PSEN1-Mutationsträger häufiger nicht-amnestische kognitive Symptome aufweisen als APP-Mutationsträger (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) und sogar zwischen Mutationen innerhalb desselben Gens (Pavisic et al., 2020b). Darüber hinaus hatten späte PMCs in unserer Studie niedrigere Angstwerte im Vergleich zu Kontrollen (sowohl in N=99- als auch in N=48-Proben), und dies war nicht der Fall für die PMC-Gruppe von Liang und Kollegen (in der Patienten und Kontrollen hatten ähnliche Angstwerte im Vergleich zu unserer Kontrollgruppe (Liang et al., 2016)). Während sich gezeigt hat, dass ein hohes Angstniveau die Kognition (Okon-Singer et al., 2015) und insbesondere das visuelle Arbeitsgedächtnis (z. B. (Spalding et al., 2020)) negativ beeinflusst, sind die Auswirkungen niedriger Angstwerte auf die Kognition komplex und das sind sie auch Es ist schwierig festzustellen, ob dies einen Vorteil für die Leistung von späten PMCs hätte haben können oder nicht, insbesondere angesichts der reduzierten Einsicht, die manchmal in präsymptomatischen Stadien von FAD beobachtet werden kann. Da schließlich eine relativ genaue Lokalisierung erforderlich ist, damit eine Reaktion als Austausch gewertet werden kann, waren Austauschfehler in unserer Studie (sowohl bei symptomatischen als auch bei präsymptomatischen Trägern) möglicherweise unterrepräsentiert, insbesondere im Hinblick auf den Fund des Lokalisierungsfehlers. Überraschend war auch die in unserer Längsschnittanalyse nicht signifikante Wechselwirkung zwischen der Rate des Swap-Fehleranteils und der Verzögerung, doch könnte die sich verschlechternde Lokalisierung insbesondere bei längeren Verzögerungen auch diese Wechselwirkung verschleiert haben.

Ein entscheidender Vorteil von Längsschnittstudien gegenüber Querschnittsuntersuchungen ist die Möglichkeit, Veränderungen einzuschätzen. Kürzlich tauchte ein Vorschlag auf, der darauf hindeutet, dass AD in zwei Stadien fortschreitet: eine subhippocampale Phase, die durch Beeinträchtigungen der kontextfreien Gedächtnisfunktion gekennzeichnet ist, wie sie durch Erkennungsaufgaben bewertet werden, gefolgt von einer hippocampalen Phase, wenn Beeinträchtigungen der kontextreichen Gedächtnisfunktionen (wie z „assoziatives Gedächtnis“) beobachtet werden und die klinisch dem Stadium entspricht, in dem eine kognitive Beeinträchtigung offensichtlich ist (Parra, 2017). In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass die Längsschnittleistung von PMCs sowohl bei der „Was war wo?“-Aufgabe (wohl eine kontextreiche Gedächtnisfunktion) als auch bei der RMT für Wörter und Änderungen in der signifikant schlechter war als die Kontrollen Lokalisierungsmetrik der „Was war wo?“-Aufgabe wurden mindestens so früh wie Veränderungen in der RMT für die Wortaufgabe beobachtet.Der Rückgang der Wiedererkennungsgedächtnistests wurde typischerweise mit AD assoziiert (z. B. (Diesfeldt, 1990)) und während der meisten Sensibilität bei symptomatischer AD beschrieben wurde, legen einige Berichte eine Erkennungsunterscheidbarkeit für amnestische Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung mit Biomarker-Evidenz für prodromale AD nahe (Goldstein et al., 2019). , bestimmte Gehirnareale, die während des episodischen Abrufs von Erkennungstests aktiv sind (z. B. der rechte vordere präfrontale Kortex (Rugg et al., 1998) oder der entorhinale Kortex (Weston et al. , 2016)), könnten sich auch mit den neuronalen Korrelaten der Bindung überschneiden (frontal-parietal-MTL-Netzwerk für konjunktive Bindung und parietal-okzipital-temporale Netzwerke für relationale Bindung) (Jonin et al., 2019; Parra et al., 2015). Longitudinale Bildgebungsstudien einschließlich physiologischer Messungen wie funktioneller MRT in präklinischen AD-Populationen wie präsymptomatischer FAD sind daher erforderlich, um weiter festzustellen, welche Regionen des Gehirns signifikante Defizite bei präklinischer AD im Vergleich zu Kontrollen und in welcher Reihenfolge aufweisen.

4.4. Einschränkungen

Die aktuelle Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens bleibt dies trotz der erhöhten Stichprobengröße im Vergleich zur vorherigen Querschnittsstudie (23 präsymptomatische Träger in dieser Studie vs. 12 präsymptomatische Träger in (Liang et al., 2016)) aufgrund der geringen Prävalenz von FAD relativ gering. Zweitens ist der Krankheitsverlauf komplex und in der Literatur nicht gut charakterisiert, insbesondere bei FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Da unsere Studie Mutationsträger aus Stammbäumen mit unterschiedlichen PSEN1- und APP-Mutationen umfasste, ist es möglich, dass durch die gemeinsame Betrachtung aller FAD-Träger die Heterogenität im Krankheitsverlauf zwischen Genen und Mutationen unsere Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Das Erstellen mutationsbasierter Untergruppen wäre jedoch aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Gültigkeit der Modellierung solcher kleiner Gruppen nicht möglich gewesen. Darüber hinaus waren "späte" PMCs eine heterogene Gruppe, da das EYO der Personen innerhalb von 8,5 Jahren vor dem erwarteten Beginn lag; im Mittel=− 5,8 (SD 1,8) Jahre und diese Schätzungen sind ungenau angesichts der Variationen innerhalb der Familie beim Erkrankungsalter (Ryman et al., 2014). Die explorative Analyse, die durchgeführt wird, indem PMCs durch den Median-Split getrennt werden, hat auch ihre Grenzen, da einige Teilnehmer in EYO möglicherweise nahe beieinander liegen, aber in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Dennoch wurde die Untersuchung der VSTM-Leistung und EYO auf kontinuierlicher Ebene als komplementärer Ansatz präsentiert, teilweise aus diesen Gründen. Drittens zeigte die qualitative Beobachtung der VSTM-Leistung bei „Konvertierern“, dass die Leistung für alle VSTM-Metriken keinem eindeutigen Muster folgte, sobald die Teilnehmer in das asymptomatische Stadium übergingen (bei einigen Teilnehmern verschlechterten sich die Ergebnisse, während sie bei anderen stabil blieben). Die Angabe dieser erheblichen Variabilität, die sich möglicherweise aus den 100 Studien ergibt, die von den Teilnehmern bei jedem Besuch zusätzlich zu den zuvor erwähnten Einschränkungen durchgeführt wurden, ist wichtig, da dies neue Überlegungen zur Verwendung solcher Aufgaben auf individueller Ebene anwirft. Schließlich können unsere Ergebnisse auch durch die Aufmerksamkeit und die frontalen/exekutiven Anforderungen dieser Aufgabe erklärt werden (wobei die Lokalisierungsmaßnahme aufgrund ihrer kontinuierlichen Natur besonders empfindlich ist) und nicht durch die visuell-räumlichen oder Gedächtnisaspekte an sich sowie durch Unterschiede in der Lebens- Verlaufsfaktoren (z. B. sozioökonomischer Status und Art der Beschäftigung), von denen einige nachweislich den Beginn und die Rate des kognitiven Rückgangs bei Personen mit bestimmten FAD-Mutationen beeinflussen (z. B. (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Zusammengenommen haben die in diesem Papier vorgestellten Ergebnisse wichtige Implikationen für die Nützlichkeit und Zuverlässigkeit dieser Aufgabe, insbesondere da bestimmte Defizite in PMCs (z. B. Swap-Fehler) nicht repliziert wurden. Bemerkenswert ist, dass eine kürzlich von Norton und Kollegen (Norton et al., 2020) durchgeführte FAD-Studie ergab, dass die Bedingung, die eine konjunktive Bindung von Farbe und Form erfordert, nicht bevorzugt mit Tau (gemessen durch Positronen-Emissions-Tomographie – PET) verbunden ist, sondern eher mit dem Nicht -bindende Bedingung "nur Form" zeigte eine stärkere Beziehung. Dies unterstreicht, dass noch viel über die VSTM-Bindung verstanden werden muss und dass Gruppenstudien, die konjunktive und relationale Bindung im Laufe der Zeit vergleichen, entscheidende Daten darüber liefern werden, welche Prozesse in welchem ​​​​Stadium und in welcher Reihenfolge betroffen sind.

Längsschnittlich wirft die Beobachtung, dass Defizite in den späten PMCs, aber nicht in den frühen PMCs gesehen wurden, wichtige Fragen auf, wann das "Was war wo?" Aufgabe – oder Beziehungsbindung als kognitive Funktion – kann empfindlich auf die Verfolgung eines präklinischen Rückgangs der AD reagieren. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass bei der Analyse von EYO als kontinuierliches Maß Defizite bis zu 6 Jahre vor dem geschätzten Alter bei Symptombeginn (dem mittleren EYO von späten PMCs) gesehen wurden. Zukünftige Studien mit größeren Stichprobenumfängen und einem breiteren Spektrum von EYO sollten Fragen zur Nützlichkeit und Zuverlässigkeit weiter untersuchen.

4.5. Schlussfolgerungen

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Längsschnittuntersuchung zur VSTM-Funktion in einer präklinischen Stichprobe wie FAD über einen Zeitraum von vielen Jahren. Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass die Bewertung des Fehlergrads auf einer kontinuierlichen Skala ein empfindliches Maß für den Längsabfall in den präsymptomatischen Stadien von FAD sein kann. Analog zur beschleunigten Vergessenshypothese spekulieren wir, dass ein ähnliches Phänomen VSTM-Defizite erklären könnte, wobei die Fähigkeit, sich räumlich zu erinnern und eine Erinnerungsrepräsentation zu behalten, mit der Zeit mit einer „beschleunigten Rate“ bei präsymptomatischem FAD im Vergleich zu Kontrollen vergessen wird.

Im weiteren Sinne verdienen diese Ergebnisse eine weitere Untersuchung, insbesondere angesichts der Ähnlichkeiten zwischen sporadischer und familiärer AD und der Bedeutung der Identifizierung und Verfolgung von Personen mit einem Risiko für die Entwicklung von AD so früh wie möglich für Interventionsstudien. Zukünftige Längsschnittstudien, die idealerweise konjunktive und relationale Bindungsaufgaben an derselben Probe durchführen, möchten möglicherweise die Korrelation der Leistung mit funktionellen Ergebnissen, Hippocampusvolumen oder Amyloid-Beta-Ablagerung untersuchen, um ihre Verwendung für Screening- und Überwachungszwecke weiter zu validieren in FAD und andere präklinische AD-Populationen im weiteren Sinne.