Vitamin D und die Niere: Zwei Spieler, eine Konsole
Oct 27, 2023
1. Einleitung
Die Bezeichnung „Vitamin D“ bezieht sich auf eine Gruppe fettlöslicher, steroidaler Verbindungen, die für die intestinale Absorption und die Stoffwechselregulierung von Kalzium und Phosphaten entscheidend sind [1]. Die wichtigsten Isoformen in der menschlichen Physiologie sind Ergocalciferol (Vitamin D2) und Cholecalciferol (Vitamin D3), auch Calculus genannt; Während das erste nur in Pflanzen und Pilzen synthetisiert wird (Nahrungsaufnahme), ist das zweite sowohl exogen als auch endogen durch die Photolyse von 7-Dehydrocholesterin durch UVB-Strahlung in der Haut produziert [2]. Calciole durchlaufen eine zweistufige Hydroxylierung, um in die biologisch aktive Form Calcitriol umzuwandeln. Erstens vermittelt die 25-Hydroxylase von Vitamin D in der Leber die Umwandlung von D2/D3 in 25(OH)D (Calcidiol), eine quantifizierbare Form, die hauptsächlich zur Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels im Serum verwendet wird und als native Form definiert ist . Der nächste Schritt ist die Hydroxylierung an Kohlenstoff 1 imNiere ist proximalTubulus, um Calcitriol zu bilden, auch als 1,25-Dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] bezeichnet. Serum 1,25(OH)2D liefert nur wenige Informationen über den Vitamin-D-Status und ist normalerweise normal oder sogar erhöht, wenn Hyperparathyreoidismus damit einhergehtMangel an Vitamin D [3].
KLICKEN SIE HIER, UM CISTANCHE ZU ERHALTENMANGEL AN VITAMIN D
1,25(OH)2D erreicht die Zielorgane über ein Vitamin-D-bindendes Protein (VDBP) im systemischen Kreislauf und bindet dann an den lokalen Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Es ist bekannt, dass der VDR zu einer großen Gruppe ligandenaktivierter nuklearer Transkriptionsfaktoren gehört und eine nahezu allgegenwärtige und gewebeabhängige Expression in kernhaltigen Zellen vorweisen kann [4]. Neben der Auslösung der Absorption, Ausschüttung und Mobilisierung von Kalzium und Phosphor übt Vitamin D auch mehrere nicht-osteogene und nicht-kalzämische Funktionen aus und spielt somit eine Schlüsselrolle bei der extraskelettalen Gesundheit [3].
Um eine Vergiftung zu vermeiden, werden Calcidiol und Calcitriol streng durch 25(OH)D 24- Hydroxylase (CYP24A1) reguliert, das das primäre Vitamin D-inaktivierende Enzym für beide Verbindungen ist [5]. Darüber hinaus regulieren auch das Parathormon (PTH) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) den Vitamin-D-Stoffwechsel. PTH wird von den Nebenschilddrüsen sekundär zu niedrigen Serumkalziumspiegeln produziert; Es stimuliert sowohl den Knochenumsatz als auch die 1,25(OH)2D-Spiegel aufgrund der Induktion der renalen Expression des beteiligten Cytochrom-Tochroms (CYP27B1). FGF23 wird stattdessen von Osteoblasten und Osteoklasten als Reaktion auf hohe Phosphat- und Calcitriol-Serumspiegel produziert und reguliert die Calcitriol-Produktion durch Hemmung von CYP27B1 in der Niere herunter [6,7]. In Abbildung 1 ist die wichtigste systemische Wirkung von 1,25(OH)2D ar
Vitamin D in der Knochenhomöostase
Vitamin D hat eine direkte und indirekte Kontrolle über die Knochenmatrixbildung, da seine wichtigste physiologische Funktion die Modulation der Kalzium- und Phosphorabsorption oder -rückabsorption auf verschiedenen Ebenen ist. In diesem Zusammenhang ist die Niere maßgeblich beteiligt: Sobald Kalzium und anorganischer Phosphor zu Purin gefiltert werden, reguliert 1,25(OH)2D zusammen mit PTH deren Rückresorption über verschiedene Kanäle und Transporter in distalen, röhrenförmigen Segmenten [8]. Bei normaler Nierenfunktion sind es etwa 98 % des gefilterten Kalziumsin der Niere resorbiert; In proximalen Tubuli, wo Thiaziddiuretika, 1,25(OH)2D und PTH keinen Einfluss haben, vermitteln Na-abhängige, parazelluläre Mechanismen die Aufnahme von 50–60 % der gesamten Kalziummenge. Die absteigende Schleife und der dünne, aufsteigende Schenkel der Henle-Schleife spielen bei der Kalziumhomöostase nur eine untergeordnete Rolle. Andererseits erfolgt die Wiederaufnahme des gefilterten Minerals zu einem erheblichen Teil im dicken, aufsteigenden Glied (20 %), im distalen Tubulus (10–15 %).
abhängig und vermittelt durch epitheliale Calciumkanäle, Calbindin und die Plasmamembran-Ca2+-ATPase (ATP2B1) [9–11]. Eine weitere wichtige Funktion von Vitamin D ist die Verbesserung der Kalzium- und Phosphorrückresorption im Darm. Dies zeigt sich in der Tat durch den großen Einfluss von Vitamin D auf die Menge der enterischen Kalziumaufnahme: Bei einem 25(OH)D-Mangel gelangen nur 10–20 % der über die Nahrung aufgenommenen Kalziummenge schließlich in den Blutkreislauf, während ausreichende Mengen des Prohormons die Absorption verbessern auf 30–40 % [12,13]. Viele der direkten Auswirkungen von Vitamin D auf das Skelettgewebe sind nicht vollständig bekannt. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise darauf, dass Vitamin D an Knochengewebeablagerungen beteiligt ist.
Eine weitere wichtige Funktion von Vitamin D ist die Verbesserung der intestinalen Calcium-Phosphor-Rückresorption. Dies zeigt sich in der Tat durch den großen Einfluss von Vitamin D auf die Menge der enterischen Kalziumaufnahme: Bei einem 25(OH)D-Mangel gelangen schließlich nur 10-20 % der über die Nahrung aufgenommenen Kalziummenge in den Blutkreislauf, während sich die Spiegel des Prohormons in ausreichender Menge verbessern die Absorption zu 30-40 %(12,13). Viele der direkten Auswirkungen von Vitamin D auf das Skelettgewebe sind nicht vollständig bekannt. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise darauf, dass die Beteiligung von Vitamin D an der Ablagerung und dem Umbau von Knochengewebe nicht nur durch die Regulierung der Ca/P-Serumspiegel in enger Koordination mit PTH, sondern auch durch die direkte Wirkung auf Knochenzellen erfolgt exprimiert VDR, Osteoblasten und Osteoklasten (14). Obwohl die 1a-Hydroxylierung von (OH)D zu 125(OH)D in Knochenzellen schon vor vielen Jahren beschrieben wurde, ist die Entdeckung ihrer autokrinen/parakrinen Aktivität für die Reifung und Proliferation von Osteoblasten und Osteoklasten relativ neu [15]. Es wurde nachgewiesen, dass 1,25(OH)2D die Expression von RANKL, Osteocalcin und Osteopontin fördert, die mit der Reifung und Mineralisierung von Osteoblasten verbunden ist. Darüber hinaus kontrolliert 1,25(OH)2D auch die hyperaktive osteoklastische resorptive Aktivität und reguliert die Expression von FGF23 und Sklerostin über den VDR hoch [16].
3. Vitamin D bei chronischer Nierenerkrankung und Nierenerkrankung im Endstadium
Patienten mitchronisches Nierenleiden(CKD) und terminale Niereninsuffizienz (ESRD) treten häufiger aufschwerer Vitamin-D-Mangelund Unzulänglichkeit im Vergleich zumgesunde Bevölkerung. Verschiedene Definitionen vonMangel an Vitamin DIn den letzten Jahren wurden unzureichende Ergebnisse bereitgestellt, was zu heterogenen Richtlinien, Bereichen und Grenzwerten führte. Die meisten Kliniker beziehen sich jedoch auf die Empfehlungen der Endocrine Society, in denen 25(OH)D-Konzentrationen < 20 ng/ml als Mangel, Konzentrationen zwischen 21 und 29 ng/ml als Mangel und Serumspiegel > 30 ng/ml als normal definiert werden. Suffizienz [16]. Angesichts der schwerwiegenden Ernährungseinschränkungen bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion und des Vorhandenseins von Komorbiditäten, die sich auf den Krankenhausaufenthalt und die Mobilität auswirken können (was zu einer geringeren Sonneneinstrahlung führt), benötigen CNI-Patienten häufig eine Vitamin-D-Ergänzung, hauptsächlich Nahrungsergänzungsmittel auf Cholecalciferol- und Calcifediol-Basis [17]. Darüber hinaus ist die 1 -Hydroxylierung von 25(OH)D aufgrund von geschädigtem Nierengewebe beeinträchtigt. Die daraus resultierende Hypokalzämie und Hyperphosphatämie, sekundär zum Nierenversagen, führen zu sekundärem Hyperparathyreoidismus und erhöhten Serumspiegeln des hyperphosphaturischen, aus Osteozyten stammenden Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) [18]. PTH und FGF23 haben gegensätzliche Wirkungen auf die Regulierung der 1 -Hydroxylase: Während PTH deren Expression verstärkt, um den Trend des Kalziumverlusts umzukehren, hemmt FGF23, das durch Phosphatretention ausgelöst wird, die renale 1 -Hydroxylase-Expression [7]. Langfristige 25(OH)D- und 1,25(OH)2D-Insuffizienz und sekundärer Hyperparathyreoidismus führen zu einem breiten Spektrum an Knochenschäden, die häufig in der CKD/ESRD-Population auftreten und als chronische Nierenerkrankung – Mineralstoff- und Knochenerkrankung (CKD) bekannt sind. MBD) [19].
4. Vitamin D und CKD-MBD
Ein anhaltender 25(OH)D- und 1,25(OH)2D-Mangel führt zu einem Abfall der Knochenmineraldichte und einem fortschreitenden Knochenverlust, wodurch der Patient mit einer Vielzahl von Knochenerkrankungen, einem höheren Risiko pathologischer Frakturen sowie erheblicher Morbidität und Mortalität belastet wird und letztendlich erhöhte Gesundheitskosten [20,21].
In der klinischen Praxis werden mehrere Bezeichnungen verwendet, um CKD-bedingte Knochenerkrankungen anzuzeigen, und sie können in drei grundlegenden pathologischen Einheiten zusammengefasst werden: Osteoporose, CKD-MBD und renale Osteodystrophie [22].
Osteoporose ist definiert als eine systemische Skeletterkrankung, bei der die Knochenstärke und -resistenz beeinträchtigt sind und daher bei betroffenen Patienten aufgrund einer Verringerung der Knochenmassendichte (BMD, Mineralmenge pro Quadratzentimeter, ausgedrückt in g/) ein erhöhtes Frakturrisiko besteht. cm2) und Knochenqualität (BQ, umfassend Mikroarchitektur, Mineralisierung, Umsatz und Mikrorissansammlung) [23–28]. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) „ist Osteoporose definiert als eine BMD, die 2,5 Standardabweichungen oder mehr unter dem Durchschnittswert junger gesunder Frauen liegt (ein T-Score von < −2,5 SD)“. Ein zweiter, höherer Schwellenwert, der zwischen −1 und −2,5 SD liegt, beschreibt eine „geringe Knochenmasse“ oder Osteopenie [23].
CKD-MBD ist eine systemische Störung des Mineralstoffwechsels, die durch Phosphorretention und erhöhte FGF23- und PTH-Spiegel ausgelöst wird und zu einer nachteiligen Beeinträchtigung der Skelettintegrität führt. Die Krankheit ist durch Veränderungen der wichtigsten CKD-MBD-Biomarker (Kalzium, Phosphor, Vitamin D und PTH) gekennzeichnet, die mit Anomalien des Knochenumsatzes, der Mineralisierung und des Knochenvolumens (TMV) einhergehen. extraskelettale Verkalkungen; und Arteriosklerose [29]. In Abbildung 2 ist die Pathogenese von CKD-MBD schematisch dargestellt.
Abbildung 2. CKD-MBD-Pathogenese und ihre wichtigsten systemischen Auswirkungen. FGF23, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23; P, Phosphor; PTH, Parathormon; Ca, Kalzium
Schließlich beschreibt die Bezeichnung „renale Osteodystrophie“ die unterschiedlichen morphologischen Bilder von Knochenerkrankungen, die gemäß der TMV-Klassifikation bei chronischer Nierenerkrankung durch Knochenbiopsie diagnostiziert werden können [30]. In diesem Fall ist der kortikale Knochen von vorrangigem Interesse [22]. Osteitis fibrosa cystica ist die Haupterkrankung dieser Skeletterkrankungen und zeichnet sich durch einen hohen Knochenumsatz aus, der die Produktion von fibrösem Knochen anstelle von resistentem, lamellarem Knochen auslöst, was auf hohe PTH-Spiegel im Serum zurückzuführen ist [22]. Im Gegensatz dazu kommt es bei adynamischen Knochenerkrankungen häufig zu einem geringen Knochenumsatz, der auf eine verminderte Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität zurückzuführen ist. Dadurch wird die Fähigkeit der Knochen, Kalzium freizusetzen oder zu speichern, beeinträchtigt, was zu starken Schwankungen des Kalziumspiegels führt [24,25
Die physiologische Konzentration von 25(OH)D hat hemmende Wirkungen auf die PTH-Transkription [28]. Beim sekundären Hyperparathyreoidismus hat 25(OH)D eine synergistische Wirkung mit 1,25(OH)2D auf die PTH-Produktion [28].
Vitamin-D-Mangel (sowohl 25(OH)D als auch 1,25(OH)2D) ist in der CNI-Population weit verbreitet. Zuvor zeigte eine Querschnittsanalyse von 825 Huntington-Patienten, dass 78 % der Kohorte einen Vitamin-D-Mangel (25(OH)D) hatten (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Einige Studien haben über den Zusammenhang zwischen freiem 25(OH)D und dem Rückgang des Serum-PTH berichtet [31]. Einige andere sind jedoch nicht zu solchen Schlussfolgerungen gelangt [32]. Tatsächlich ist immer noch ungewiss, ob der 25(OH)D-Spiegel das gesamte, biologisch aktive Vitamin D ausmacht. Tatsächlich sind Nahrungsergänzungsmittel mit Cholecalciferol und Calcifediol wirksam bei der Erhöhung des gesamten und des freien 25(OH)D-Spiegels und sind es auch mit einem Abfall des Serum-PTH-Spiegels verbunden [33]. Bei CKD-Patienten zeigte die Supplementierung mit Cholecalciferol im Vergleich zum Placebo einen signifikanten Anstieg der Serum-25(OH)D-Konzentration und einen Rückgang der PTH-Spiegel [34]. Kürzlich berichtete Westerberg, dass hochdosiertes Cholecalciferol (8000 IE/Tag) bei Patienten mit CKD-Stadien 3–4 die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindert, ohne dass das Risiko einer Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie steigt [35].
Die KDIGO CKD-MBD-Leitlinie aus dem Jahr 2017 legt nahe, dass ein Vitamin-D-Mangel korrigiert werden sollte, wenn bei noch nicht dialysierten CKD-Stadien 3 bis 5a ein fortschreitender oder anhaltend hoher PTH-Spiegel vorliegt [19]. Aufgrund der hohen Prävalenz von Vitamin-D-Mangel in der Allgemeinbevölkerung und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kann die Gabe von Vitamin D als adjuvante Therapie zur Prävention von sekundärem Hyperparathyreoidismus angesehen werden. Darüber hinaus hat Vitamin D, wie oben beschrieben, vielfältige pleiotrope und systemische Wirkungen. Obwohl mehr Belege dafür sprechen, dass die Einführung einer Vitamin-D-Supplementierung die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verlangsamt, muss die Effizienz der Vitamin-D-Verabreichung zu diesem Zweck noch durch weitere randomisierte, kontrollierte Studien nachgewiesen werden.
5. Wirkung der Vitamin-D-Therapie
Aufgrund der langen Lebensdauer des Komplexes 25(OH)D und des Vitamin-D-bindenden Proteins (15 Tage) können tägliche, wöchentliche oder monatliche Verabreichungsschemata zur Wiederherstellung des 25(OH)D-Spiegels effizient sein [18,36,37] .
Derzeit gibt es keine Belege dafür, bei chronischer Nierenerkrankung eine Formulierung von Vitamin D in der Nahrung gegenüber einer anderen zu bevorzugen, und es wurden keine Belege für die Analyse des Nutzens gefunden, der sich aus der Kombination von Vitamin D aus der Nahrung (Ergocalciferol, Cholecalciferol und Calcifediol) und aktiviertem Vitamin D (VDRAs, Calcitriol und Paricalcitol) [14]. Die neuesten Berichte deuten darauf hin, dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Vitamin-D-Nahrungsformen eine geringe PTH-senkende Wirksamkeit aufweisen und eine Vitamin-D-Supplementierung VDRAs zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus unterlegen ist, insbesondere bei Dialysepatienten [14,27]. Allerdings führt eine Cholecalciferol-Supplementierung bei Dialysepatienten zu einem Anstieg sowohl der 25(OH)D- als auch der 1,25(OH)2D-Spiegel, was darauf hindeutet, dass die extrarenale Aktivität bei diesen Patienten signifikant sein könnte [14]. Diese Effekte hängen von der Vitamin-D-Dosierung, der Art der Vitamin-D-Verbindungen, der Dauer der Studie und der untersuchten Population ab
Kandula et al. berichteten, dass Vitamin D in der Nahrung zu einem Anstieg des 25(OH)D-Spiegels führt, ohne den Kalzium- und Phosphorspiegel zu beeinflussen, jedoch zu einer Senkung des Serum-PTH-Spiegels (41 % Senkung) führt, vor allem bei Dialysepatienten [38–40]. Jean et al. beschrieben einen positiven Effekt einer systematischen 25(OH)D-Supplementierung während der Zeit vor der Dialyse zur Vorbeugung von sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT) [41].
Im Hinblick auf den Mineralstoffwechsel hat Vitamin D vielfältige Wirkungen gezeigt, die zum Fortschreiten des Nierenversagens und zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Die Verabreichung von hochdosiertem Cholecalciferol scheint die kardiovaskulären und endothelialen Parameter bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung zu verbessern, gemessen an der durch den Fluss vermittelten Dilatation, der arteriellen Steifheit und der Plasmadosis von Homocystein und von Willebrand [42]. Dennoch haben Karakas et al. bestätigten, dass die Verabreichung von Cholecalciferol den Prozentsatz der durch Fluss vermittelten Dilatation bei Patienten unter chronischer Dialysebehandlung verbesserte [43].
Bei diabetischen CNI-Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer einnahmen, wurde eine Verringerung der Proteinurie durch Zugabe von nativem Vitamin D beschrieben [44]. Eine RCT von Meireless et al. zeigten, dass Cholecalciferol die Hochregulierung der CYP27B1- und VDR-Expression in Monozyten förderte und die IL-6- und C-reaktiven Proteinspiegel im Serum senkte [45]. In einer aktuellen Metaanalyse haben Mann et al. konnten keine signifikanten Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Mortalität feststellen [46].
Im Jahr 2014 zeigte eine Cochrane-Analyse einige Hinweise darauf, dass Vitamin D die Gesamtmortalität und Krebsmortalität bei älteren Teilnehmern senken kann. Eine erhöhte Kalziumausscheidung im Urin, Niereninsuffizienz, Krebs sowie Herz-Kreislauf-, Magen-Darm-, psychiatrische oder Hauterkrankungen wurden durch eine Vitamin-D-Supplementierung statistisch nicht signifikant beeinflusst [47].
Unterstützender Service von Wecistanche – dem größten Cistanche-Exporteur in China:
E-Mail:wallence.suen@wecistanche.com
WhatsApp/Tel:+86 15292862950
Weitere Spezifikationen finden Sie im Shop:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
