Was sind die Trends bei der Behandlung von Biologika bei Lupusnephritis? Sehen Sie, wie chinesische Wissenschaftler die neuesten Entwicklungen zusammenfassen

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch einen Verlust der Immuntoleranz gekennzeichnet ist, und Lupusnephritis (LN) ist eine der häufigsten Manifestationen schwerer Organschäden und eine wesentliche Ursache für Behinderung und Tod bei Patienten. Die derzeitigen herkömmlichen Immunsuppressiva reichen nicht aus, um den Behandlungsbedarf der Patienten zu decken. Mit dem Aufkommen der gezielten Therapie sind in den letzten Jahren mehrere neue biologische Wirkstoffe nach und nach in den Fokus der Öffentlichkeit gerückt und haben spezifische Heilwirkungen erzielt

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In diesem Zusammenhang veröffentlichten Liu Xiuju, stellvertretende Direktorin der Pharmazieabteilung des Zweiten Krankenhauses der Medizinischen Universität Hebei, und ihre Mitarbeiter eine Rezension in der Zeitschrift Clin Exp Med. (Impact-Faktor 4,6) und fasst kurz den Wirkmechanismus, die Wirksamkeit und die Sicherheit neuer biologischer Wirkstoffe im LN-Bereich zusammen, darunter eine Vielzahl biologischer Wirkstoffe, die auf B- und T-Zellen abzielen.

B-Zellen BAFF/APRIL

Belimumab

Belimumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der im Dezember 2020 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von LN bei Erwachsenen zugelassen wurde. Es hemmt den B-Lymphozyten-stimulierenden Faktor (BAFF) und blockiert wirksam die Produktion von Autoantikörpern durch B-Zellen, wodurch Autoimmunreaktionen unterdrückt werden.

BLISS-LN ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie für Patienten mit aktivem LN (NCT01639339), in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab in Kombination mit einer Standardbehandlung bewertet wird. Die Ergebnisse zeigten, dass in der Belimumab-Gruppe in Woche 104 ein signifikant höherer Anteil an Patienten eine wirksame renale Reaktion erzielten als in der Placebo-Gruppe (p=0,03) und dass die Menge an Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern signifikant reduziert wurde , während die Spiegel von C3 und C4 deutlich erhöht werden. Was die Sicherheit betrifft, hatten Patienten in der Belimumab-Gruppe ein signifikant geringeres Risiko für nierenbedingte Ereignisse oder Tod als diejenigen in der Placebo-Gruppe (p=0.001).

Atacicept

Atacicept blockiert BAFF und einen proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL), wodurch B-Zellen eliminiert, die Autoantikörperspiegel gesenkt und Autoimmunreaktionen unterdrückt werden. APRIL-LN ist eine klinische Phase-II/III-Studie (NCT00573157), die darauf abzielt, die Wirkung von Atacicept in Kombination mit der Standardtherapie bei aktivem LN zu bewerten. Aufgrund schwerwiegender infektiöser Komplikationen bei den ersten behandelten Patienten wurde die Studie jedoch vorzeitig abgebrochen. Die Post-hoc-Analyse ergab, dass der Patient als Basisbehandlung hochdosiertes Glukokortikoid erhielt, was am ersten Tag nach der Behandlung zu einem signifikanten Rückgang des IgG-Spiegels führte, gefolgt von schwerwiegenden Infektionskomplikationen, was darauf hindeutete, dass der Kontrolle besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden sollte als Glukokortikoid als Basisbehandlung in der Studie verwendet wurde. Dosis.

B-Zelle CD20

Rituximab

Rituximab (RTX) ist ein monoklonaler Typ-I-Anti-CD20-Antikörper, der spezifisch an das B-Zelloberflächenantigen CD20 bindet und B-Zellen dezimiert, wodurch die Differenzierung und Aktivierung pathogener B-Zellen verhindert und die Produktion von Autoantikörpern und die Antigenpräsentation reduziert werden. Gleichzeitig ist der RTX-vermittelte zytotoxische Prozess komplement- und antikörperabhängig, hochselektiv für B-Zellen und schädigt daher normale Immunzellen nicht.

LUNAR ist eine klinische Phase-III-Studie (NCT00282347), die die Wirksamkeit und Sicherheit von RTX in Kombination mit einer Standardtherapie bei 144 Patienten mit LN untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass es keinen signifikanten Unterschied in der renalen Ansprechrate zwischen der RTX-Gruppe und der Placebo-Gruppe gab, und die Forscher spekulierten, dass die Verwendung hochdosierter Kortikosteroide im Rahmen der Standardbehandlung möglicherweise die therapeutische Wirkung von RTX auf die Krankheit maskiert hat. Studienbedingte unerwünschte Ereignisse unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant, während die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der RTX-Gruppe signifikant geringer war als in der Placebo-Gruppe.

RTX kann als ergänzende Behandlung zu Glukokortikoiden und anderen Immunsuppressiva bei einer Vielzahl refraktärer glomerulärer Erkrankungen, einschließlich LN, eingesetzt werden. Manchmal verwenden Ärzte RTX auch als letzten Ausweg, um eine renale Reaktion zu erreichen.

Obotuzumab

Obotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Anti-CD20-Antikörper vom Typ II, der einen anderen Bindungsmodus an das CD20-Antigen aufweist als Anti-CD20-Antikörper vom Typ I. NOBILITY ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-II-Studie (NCT02550652), in der die Wirksamkeit von Obotuzumab in Kombination mit einer Standardtherapie bei 125 Patienten mit proliferativer LN untersucht wird. Die Ergebnisse zeigten, dass die Obotuzumab-Gruppe dazu beitrug, das klinische Ansprechen von LN zu verbessern, ohne die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu erhöhen. Die Ergebnisse der anschließenden klinischen Phase-III-Studie (NCT04221477) werden voraussichtlich substanziellere Beweise für Obinutuzumab bei der Behandlung von LN liefern.

Ocrelizumab

Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der selektiv auf CD20- und B-Zellen im peripheren Kreislauf abzielt und diese eliminiert. In-vitro-Tests zeigten, dass Ocrelizumab im Vergleich zu RTX die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität verstärkte und die komplementabhängige Zytotoxizität verringerte. Die klinische Phase-III-Studie BELONG (NCT00626197) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrelizumab bei der Behandlung von aktivem LN, die Studie wurde jedoch aufgrund des hohen Infektionsrisikos bei Patienten vorzeitig abgebrochen.

T-Zelle CTLA-4/CD40

Abatacept

Abatacept besteht aus der humanen zytotoxischen T-Zell-assoziierten Antigen-4-Extrazellulärregion (CTLA-4) und dem IgG1-Antikörper-Fc-Fragment-Fusionsprotein. CTLA-4 kann auf dendritische Zellen oder CD80/CD86-Moleküle auf der Oberfläche von B-Zellen abzielen, die co-stimulierende Interaktion von CD80/CD86 und CD28 auf T-Zellen blockieren und T. verhindern Zellaktivierung und begrenzen die B-Zell-Differenzierung und die Bildung von Autoantikörpern. Derzeit haben klinische Studien der Phasen II/III und Phase III gezeigt, dass sich die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei der Behandlung von LN nicht wesentlich von denen von Placebo unterscheiden.

BI655064 ist ein humaner monoklonaler Anti-CD40-Antikörper, der die CD40-CD40L-Interaktion selektiv blockiert. In einer klinischen Phase-II-Studie (NCT02770170) wurde die Wirksamkeit von drei verschiedenen Dosen von BI655064 in Kombination mit einer Standardbehandlung für LN untersucht, der primäre Endpunkt der Studie wurde jedoch nicht erreicht.

Zytokin Typ I IFN–

Anifrolumab

Anifrolumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der an den IFN-Rezeptor bindet und alle Typ-I-IFN-Signale blockiert. TULIP-LN1 ist eine klinische Phase-II-Studie (NCT02547922), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab bei Patienten mit aktivem LN vom Grad III/IV untersucht, den primären Endpunkt jedoch nicht erreichte.

Eine kürzlich durchgeführte klinische Phase-III-Studie (NCT05138133) wurde begonnen und es wird erwartet, dass 360 Probanden rekrutiert werden, die nach dem Zufallsprinzip Anifrolumab oder Placebo in Kombination mit einer Standardbehandlung erhalten.

Zytokin-IL-6/IL-17-Inhibitoren wie Secukinumab und Sirukumab gelten als potenziell potenziell zur Behandlung von LN. Derzeit laufen zwei klinische Phase-III-Studien (NCT04181762 und NCT05232864), um die langfristige Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Secukinumab bei der Behandlung von LN zu bewerten. Darüber hinaus wurden auch verschiedene Medikamente wie die Komplementinhibitoren Eculizumab und Pegcetacoplan, der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der Januskinase-Inhibitor Baricitinib zur Behandlung von LN ausprobiert.

Der Zweck der LN-Behandlung besteht darin, die Organe besser zu schützen, die Rezidivrate und das Auftreten unerwünschter Ereignisse zu verringern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Neuartige Biologika haben neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet und mehr Optionen für LN-Patienten bereitgestellt, insbesondere für diejenigen, die nicht gut auf eine herkömmliche immunsuppressive Therapie ansprechen. Obwohl die Ergebnisse aktueller klinischer Studien zeigen, dass einige biologische Wirkstoffe keinen signifikanten Einfluss auf LN haben, zeigen die meisten von ihnen eine gute biologische Aktivität.

Nach bisherigen Erfahrungen kann die unbedeutende Wirksamkeit mit verschiedenen Faktoren wie dem Studiendesign und der Stichprobengröße, der eingeschlossenen Population, der Definition des Studienendpunkts, den in Kombination verwendeten Hintergrundmedikamenten und der Nachbeobachtungszeit zusammenhängen. Daher ist es für klinische Forscher immer noch notwendig, die Pathogenese von LN vollständig zu verstehen, geeignete Bewertungsmethoden auszuwählen und einen angemessenen Testplan zu formulieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Biologika bei der Behandlung von LN noch weiter durch groß angelegte klinische Studien und langfristige Nachbeobachtungen untersucht werden müssen.

Referenz

Cui W, Tian Y, Huang G, et al. Klinischer Forschungsfortschritt neuartiger Biologika zur Behandlung von Lupusnephritis[J]. Clin Exp Med. 22. Juli 2023. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub vor dem Druck. PMID: 37481481.