Was stellt eine schützende Immunität nach einer Gelbfieberimpfung dar? Teil 3

5. YF-Prävention

Es gibt einen sicheren und wirksamen Impfstoff gegen YF, der erstmals 1937 unter Verwendung eines lebenden, abgeschwächten YF-Virusstamms (17D) entwickelt wurde. Anschließend wurde ein YF-Impfstoff unter Verwendung der Unterstämme (17D-204, 17DD und 17D{{7) hergestellt }}) von 17D [1,23].

In letzter Zeit haben viele Menschen Bedenken hinsichtlich des neuen Coronavirus-Impfstoffs und es gibt sogar Gerüchte, dass die Impfung zu Gedächtnisverlust führen wird. Allerdings entbehren diese Behauptungen jeder wissenschaftlichen Grundlage. Im Gegenteil, wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass sich eine Impfung nicht negativ auf das Gedächtnis auswirkt, uns aber vor Krankheiten schützen und sogar die Immunität unseres Körpers stärken kann.

Impfstoffe sind eine sehr wirksame Möglichkeit, Krankheiten vorzubeugen, indem sie es unserem Körper ermöglichen, Antikörper zur Abwehr von Krankheiten zu bilden. Durch die Injektion von Impfstoffen können wir das Immunsystem des Körpers aktivieren und es ihm ermöglichen, Antikörper gegen bestimmte Krankheiten zu produzieren, wodurch das Krankheitsrisiko erheblich verringert wird. Gerade in der aktuellen epidemischen Situation spielt die Impfung gegen COVID-19 eine sehr wichtige Rolle bei der Verhinderung der Ausbreitung des Virus, dem Schutz der eigenen Gesundheit und der Aufrechterhaltung der sozialen Stabilität.

Gleichzeitig schadet die Impfung nicht dem Gedächtnis. Wenn wir uns nicht impfen lassen, leiden wir möglicherweise an einer Krankheit, die unser Gedächtnis beeinträchtigt. Krankheiten beeinträchtigen unsere körperliche Gesundheit sowie unser Denken und unsere kognitiven Fähigkeiten. Eine Impfung kann Krankheiten wirksam vorbeugen und unseren Körper und unser Gehirn gesund halten.

Deshalb sollten wir uns aktiv impfen lassen, um uns und unsere Mitmenschen zu schützen. Gleichzeitig sollten wir auch auf die Aufrechterhaltung guter Lebensgewohnheiten achten, einschließlich einer guten Ernährung, ausreichend Schlaf, mäßiger Bewegung usw., um unsere körperliche und geistige Gesundheit zu erhalten. Durch diese Bemühungen können wir ein gesünderes und glücklicheres Leben führen, ohne uns Sorgen darüber machen zu müssen, dass Impfstoffe unser Gedächtnis negativ beeinflussen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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17D wurde unter Umgehung des virulenten Stamms (Asibi) in Rhesusaffen, Mäusen und Hühnerembryonen entwickelt, was zu Mutationen in Genen führte, die sowohl für strukturelle als auch nichtstrukturelle Proteine ​​kodieren, was zum Verlust seiner Virulenz führte [24].

Das E-Protein von 17D weist im Vergleich zu anderen viralen Proteinen die meisten Mutationen auf. Da das E-Protein für die Virusanheftung und -fusion verantwortlich ist und als Hauptziel für Antikörper gilt, spielen Mutationen in diesem Protein eine wichtige Rolle bei der Abschwächung von 17D [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>9 Monate alt) durch routinemäßige Impfungen im Kindesalter, wobei 80 % bzw. 100 % der Geimpften 10 Tage bzw. einen Monat nach der Impfung nAbs entwickelten [21,25].

Es wurde kein Unterschied in der Sicherheit und schützenden Immunität berichtet, wenn der Impfstoff entweder intradermal oder subkutan verabreicht wird [26].

Da es Beweise dafür gibt, dass die einzelne Primärdosis des YF-Impfstoffs eine lebenslange Immunität bieten kann, ist eine Auffrischungsdosis, die zuvor im Abstand von 10 Jahren nach der Primärdosis verabreicht wurde, nicht mehr erforderlich, außer bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen, beispielsweise solchen, die immungeschwächt oder immunsupprimiert sind [ 1].

Population YF vaccination coverage of >80 % werden von der WHO zur Vorbeugung und Kontrolle von Ausbrüchen empfohlen, allerdings bleibt die YF-Impfabdeckung zu niedrig, um Ausbrüche zu verhindern, insbesondere in stark urbanisierten Gebieten [5].

Angesichts der jüngsten Ausbrüche besteht ein zunehmender Bedarf, die YF-Impfstoffvorräte zu erweitern, da der derzeitige Vorrat an YF-Impfstoff nicht ausreicht, um bei Ausbrüchen eine wirksame Abdeckung zu gewährleisten [1,4,21].

Als Reaktion darauf hat die WHO die Verwendung von Teildosen empfohlen, die zur Bekämpfung von Epidemien in der Demokratischen Republik Kongo und Südamerika eingesetzt wurden, und Studien haben eine äquivalente Immunogenität wie die Standardvolldosis ergeben [1,27,28]. Allerdings sind die Immunreaktionen auf Teildosen des YF-Impfstoffs noch nicht vollständig geklärt.

6. Quantität und Qualität der durch YF-Impfstoff induzierten Immunantwort

Der YF-Impfstoff induziert mehrere Effektorarme der angeborenen und adaptiven Immunantwort [29-34. Die frühe angeborene Immunantwort auf den YF-Impfstoff kann Schutz vor virulenten Viren bieten und bestimmt auch die Stärke und Qualität der adaptiven Immunantwort [35]. Bei der Impfung infiziert 17D dendritische Zellen (DC), wo eine minimale vorübergehende Virusreplikation stattfindet [35,36].

Mehrere Toll-like-Rezeptoren (TLR2, TLR7, TLR8 und TLR9) auf diesen Zellen und ihren Untergruppen (myeloid und plasmazytoid) werden aktiviert, was zur Produktion proinflammatorischer Zytokine (einschließlich Interferon-alpha) führt, die eine antivirale Reaktion auslösen und stimuliert ein gemischtes T-Helfer-1-- und 'T-Helfer-2-Zellprofil und regulieren B-Zell-Reaktionen [35,36]. DC fungiert auch als Antigen-präsentierende Zellen. Sie verarbeiten und präsentieren internalisierte 17D-Epitope den T-Zell-Rezeptoren [35].

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde berichtet, dass YFV-spezifische Gedächtnis-CD 4+-T-Zellen bei ungeimpften Personen vorhanden waren. Bei Kontakt mit dem Virus/viralen Antigenen werden jedoch seltene und reaktionsfähigere T-Zellen gegen den neuen Erreger rekrutiert, während bereits vorhandene YFV-spezifische T-Zellen vorhanden waren T-Zellpopulationen mit geringer klonaler Diversität unterliegen einer begrenzten Expansion [14].

Andere Studien haben gezeigt, dass der YF-Impfstoff starke frühe Effektor-CD-{{0}}-T-Zell-Reaktionen hervorruft, wobei YFV-spezifische Gedächtnis-T-Zellen bei Probanden, die Jahre nach der Impfung untersucht wurden, leicht nachweisbar sind, allerdings mit einem breiten Spektrum an Häufigkeiten (d. h. 0 –100 Zellen pro Million CD 4+ T-Zellen) [38,39,41–43].

Ungefähr 14 Tage nach der Impfung werden die gesamten CD 8+-T-Zellen aktiviert, durchlaufen eine klonale Expansion und differenzieren sich in Effektor-CD 8+-T-Zellen, die im gesamten Körper verteilt werden, um eine Infektion zu verhindern [38,44] .

Effektor-CD 8+-T-Zellen differenzieren dann zu zentralen Gedächtnis- und Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (d. h. innerhalb von vier Wochen nach der Impfung) und bleiben jahrzehntelang nachweisbar [38,44], was durch eine Studie bestätigt wird, die die Möglichkeit einer ausreichend langen Langzeitimmunität nach der Impfung bei Vorhandensein eines funktionsfähigen YF-spezifischen Gedächtnis-T-Zellpools 18 Jahre nach der Impfung [29].

In ähnlicher Weise blieben Gedächtnis-T-Zellen auch acht Jahre nach der Impfung mit fraktionierten Dosen des YF-Impfstoffs nachweisbar, und diese Marker der zellulären Immunität korrelierten positiv mit den nAbs-Werten.

Diese durch die Teildosis hervorgerufenen zellulären Immunantworten waren vergleichbar stark mit denen, die durch die Standardvolldosis des YF-Impfstoffs hervorgerufen wurden [45]. Es liegen weitere widersprüchliche Daten zur zellulären Immunität gegen den YF-Impfstoff vor. Studien haben beispielsweise einen Rückgang der Effektorgedächtnis-CD4+-, CD8+-T-Zellen und Interferon- + CD8+-T-Zellen nach der Grundimmunisierung berichtet, was auf die Notwendigkeit hindeutet zur Auffrischungsimpfung [30,46].

6.2. Humorale Immunität

IgM vermittelt die frühe Gedächtnis-B-Zell-Reaktion, die ca. 7–14 Tage nach der Erstimpfung auftritt und bis zu 1–4 Jahre nach der Impfung nachgewiesen werden kann [47]. Die Persistenz von IgM wurde mit einem früheren Auftreten einer Virämie oder höheren nAbs-Titern in Verbindung gebracht [35,47]. Andererseits entwickelt sich IgG langsam (dh innerhalb des ersten Monats nach der Impfung) und kann bis zu 40–60 Jahre nach der Impfung bestehen bleiben [15,35] (Abbildung 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % und lag innerhalb von fünf Jahren bzw. mehr als oder gleich 10 Jahren nach der Impfung zwischen 67 % und 97 %, während bei Kindern die Seropositivitätsraten innerhalb des ersten Jahres zwischen 87 % und 100 % und zwischen 28 % und 76 % lagen Jahr bzw. größer oder gleich 1–10 Jahre nach der Impfung [29,32–34,48–53]. Im Vergleich zu Erwachsenen kommt es bei Kindern zu einer geringeren Serokonversionsrate und im Laufe der Jahre zu einem stärkeren Rückgang der nAbs-Titer, was darauf hindeutet, dass in dieser Altersgruppe eine Auffrischungsdosis des YF-Impfstoffs erforderlich ist. Dennoch sind die verfügbaren Daten rar und diese Ergebnisse können nicht verallgemeinert werden, da die Studien begrenzt und heterogen waren, was den Umgang mit Proben und Impfstoffen, die Art des verwendeten Impfstamms und die verwendeten unterschiedlichen Grenzwerte für die Seropositivität anbelangt [1,31].

Was die Immunogenität nach der Impfung mit Teildosen des YF-Impfstoffs betrifft, so hatten Teilnehmer, die 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 und 1/3 der YF-Impfstoffdosen erhielten, Serokonversionsraten von mindestens 87 %. , größer oder gleich 92 %, größer oder gleich 97 %, größer oder gleich 95 % bzw. größer oder gleich 98 %, die zwischen acht und zehn Jahren nach der Impfung anhielten. Diese Serokonversionsraten waren denen von Teilnehmern, die die volle Standarddosis erhielten, relativ ähnlich und lagen bei mehr als oder gleich 95 % [54]. nAbs gelten als das primäre Korrelat des Schutzes nach der YF-Impfung.

Veröffentlichte Daten zu Immunreaktionen nach der YF-Impfung haben nur YFvirus-spezifische nAbs mithilfe des Mikroneutralisationstests zum Nachweis von Antikörpern oder PRNT quantifiziert und entweder 90 % PRNT-, 80 % PRNT- oder 50 % PRNT-Titer angegeben, wobei Titer von 1 von 10 oder höher als Ersatz angesehen werden des Schutzes [1,31]. Während PRNT- und Mikroneutralisationstests für die Bewertung des Antikörpertiters und der Neutralisationsaktivität nach der Impfung von wesentlicher Bedeutung sind, bewerten sie nur begrenzte humorale Eigenschaften [55]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass einige geimpfte Personen, die keine nAbs entwickeln, bei erneuter Impfung oder Exposition gegenüber einer Infektion eine sekundäre Immunantwort entwickeln können [56,57].

Die gleichzeitige Bindung der Fragment-Antigen-bindenden (Fab) Regionen von Antikörpern an fremde Antigene, die auf der Oberfläche von Krankheitserregern oder infizierten Zellen exprimiert werden, und des fragmentierten kristallisierbaren (Fc) Teils des Antikörpers an Fc-Gamma-Rezeptoren (Fc Rs), die von Immunzellen exprimiert werden Zellen lösen Antikörper-Effektorfunktionen aus, die Krankheitserreger eliminieren, wie z. B. antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), eine antikörperabhängige Komplementablagerung (ADCD) [58] (Tabelle 1).

Antikörper mit diesen Funktionen können eine neutralisierende Aktivität haben oder auch nicht und können andere Pathogenproteine ​​erkennen, die nicht am Eintritt in die Wirtszelle beteiligt sind [55]. Eine Studie zur Untersuchung der Immunantwort bei Mäusen, die mit einem chimären Impfstoff gegen Japanische Enzephalitis (JE-CVax) geimpft und mit tödlichem YFV infiziert wurden, zeigte, dass JE-Cvax dosisabhängig YFV-spezifische Antikörper induzieren kann, die ADCC vermitteln [59]. Dennoch gibt es keine Studien, die die durch den YF-Impfstoff induzierte Antikörpereffektorfunktion beim Menschen charakterisiert haben.

Die Fähigkeit von Antikörpern, Effektorfunktionen zu induzieren, hängt auch vom Antikörperisotyp, der Unterklasse und der Glykosylierung ab [55]. Einige der impfstoffinduzierten polyklonalen Antikörper könnten entweder zusammenarbeiten, was zu einem funktionelleren Fc-Effektorprofil führt, oder sie könnten gegeneinander konkurrieren und so die Fc-Effektorfunktionen behindern. Dies wurde in HIV-Impfstoffversuchen beschrieben, bei denen die VAX003-Impfung zu erhöhten Spiegeln von Antikörpern der IgG4-Unterklasse führte, die schwache Immunantworten haben und um die Antigenbelegung konkurrierten, wodurch die Fc-Effektorfunktionen blockiert wurden, während die RV144-Impfung zu erhöhten Spiegeln von Antikörpern der IgG3-Unterklasse führte, die starke Immunantworten hervorriefen könnte auch ADCC, ADCP und eine Antikörper-vermittelte Aktivierung von NK-Zellen induzieren [55].

Die Antikörperglykosylierung bestimmt spezifische Antikörpereffektorfunktionen durch Veränderung der Struktur der Antikörper-Fc-Region (durch die Zugabe von N-Glykan an spezifische Asparaginreste im Fc-Abschnitt) [60,61] Die meisten infektionsassoziierten Immunprofile haben sich auf die IgG-Fc-Glykosylierung und dort konzentriert Es gibt Hinweise darauf, dass die IgG-Fc-Glykosylierung nach einer Grippe- und Tetanusimpfung verändert sein kann und somit eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung der schützenden Immunität spielt [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 Jahre), Exposition gegenüber anderen Impfungen für Kinder wie Masern, Mumps und Röteln (MMR) und geografische Regionen, insbesondere YF-Endemieländer [1,66,67]. Eine Studie zeigte, dass Personen, die in Endemiegebieten lebten, nach der Impfung mit YF17D im Vergleich zu Personen, die in Nicht-Endemiegebieten lebten, eine beeinträchtigte Immunantwort mit geringerer Persistenz aufwiesen [67].

7. Forschungslücken

Es gibt keine Studien, die eine detaillierte Charakterisierung der durch den YF-Impfstoff induzierten schützenden Immunität in Abwesenheit oder Anwesenheit von nAbs lieferten. Wie in Studien zur Bewertung von Malaria-, HIV- und SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten oder Immunantworten nach einer Infektion gezeigt wurde, können Antikörper neben der Neutralisierung auch Fc Rs oder das Komplementsystem angreifen, um eine Reihe von Fc-Effektorfunktionen zu induzieren, die robust sind vorhergesagter Schutz vor Infektionen [55,68,69].Systemserologie zur Bewertung impfstoffinduzierter Immunantworten wird nicht routinemäßig durchgeführt, obwohl sie einen umfassenden Ansatz zur Bewertung der Vielfalt humoraler Immunantworten bieten kann, der bei der Entwicklung und Verabreichung von Impfstoffen hilfreich sein kann , und Dosierung.

Die Bewertung der biophysikalischen Antikörpereigenschaften nach der YF-Impfung und damit verbundener Risikofaktoren wie Alter, Wirtsgenetik, geografische Lage (z. B. Endemie- oder Nicht-Endemiegebiete) und Koinfektionen könnten dazu beitragen, ein umfassendes Bild der humoralen Immunantwort und ein besseres Verständnis zu liefern von Korrelaten der schützenden Immunität. Darüber hinaus gibt es angesichts des aktuellen Mangels an YF-Impfstoffen und der Tendenz zur Verwendung einer fraktionierten Dosierung – deren Belege ausschließlich auf quantifizierten Titern von YFvirus-spezifischen neutralisierenden Antikörpern basieren [54] – Daten zur Bewertung der durch YF-Impfstoffe induzierten zellulären Immunität Dieses Dosierungsschema ist erforderlich. T-Zell- und Gedächtnis-B-Zell-Reaktionen sind prädiktiv für die Qualität und Quantität der humoralen Immunantwort.

Es bleibt jedoch unklar, ob und wie die zelluläre Immunogenität vor einer YFvirus-Infektion schützt. Es werden Daten benötigt, die das Ausmaß und die Dauer der zellulären Immunantwort, insbesondere bei fraktionierten Impfdosen, sowie die Korrelation zwischen zellulärer und humoraler Immunantwort nach diesem Impfschema beschreiben. Darüber hinaus könnte ein besseres Verständnis sowohl der humoralen als auch der zellulären Immunität nach der Impfung auch dazu beitragen, langfristige Immunantworten vorherzusagen, ohne dass Daten über einen langen Zeitraum der Nachbeobachtung erhoben werden müssen.

Autorenbeiträge: JM, Erstellung des Originalentwurfs; JM, DK, TL und GMW, schreiben, rezensieren und redigieren. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: JM, TL und GMW werden durch einen Wellcome Trust-Zuschuss [Zuschussnummer 220991/Z/20/Z] unterstützt. DK und GMW werden außerdem durch ein Stipendium der Oak Foundation und einen Wellcome Trust-Zuschuss [Zuschussnummer {{2}] unterstützt. }Z_16_Z]. TL ist ein Jenner-Ermittler.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht anwendbar.

Einverständniserklärung: Nicht anwendbar.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: In dieser Studie wurden keine neuen Daten erstellt oder analysiert. Die Datenfreigabe gilt nicht für diesen Artikel.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Geldgeber spielten beim Verfassen der Rezension keine Rolle.

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