Was ist die Beziehung zwischen Cistanche Tubulosa-Extrakt und Sexualhormonspiegeln?

Tian Wang1, Chen Chen2, Man Yang1,2, Taiwan Deng2, Gordon Michael Kirby3 und Xiaoying Zhang1

Abstrakt

Kontext: Pflanzen der GattungCistancheHoffmann. et Link (Orobanchaceae) werden üblicherweise in Ostasien als Ethnomedizin verwendet. Das haben pharmakologische Studien gezeigtCistanchebesitzt eine androgenähnliche Wirkung; Der genaue Mechanismus ist jedoch unklar.

Ziel: Die vorliegende Studie bestimmt die Wirkung von Ethanol-ExtraktCistancheTubulus(Schenk) R. Wight Stamm (CTE) aufHormonEbenenund testikuläre steroidogene Enzyme bei Ratten. Materialien und Methoden: Der Phenylethanoidglycosidgehalt von CTE wurde durch UV-Spektrophotometrie nachgewiesen. Ratten wurden 20 Tage lang mit verschiedenen CTE-Dosen ({{0}},2, 0,4 und 0,8 g/kg) durch intragastrische Verabreichung gefüttert. Die Spermienparameter wurden durch das Färbe- und Zählverfahren gemessen. Der Progesteron- und Testosteronspiegel im Serum wurde durch Radioimmunoassay quantifiziert. Die Expressionsniveaus des Cholesterin-Seitenkettenspaltungsenzyms (CYP11A1), 17a-Hydroxylase/17, 20--Lyase (CYP17A1) und eines Leberstoffwechselenzyms (CYP3A4) im Mikrosom wurden durch immunhistochemische Färbung oder/und Western bestimmt Blot-Analyse.

Ergebnisse: Die Studie zeigt, dass die Verabreichung von CTE ({{0}},4 und 0,8 g/kg) die Spermienzahl erhöhte (2,3- und 2,{{ 7}}-Falten) und Spermienbeweglichkeit (1.3-- und 1.4--Falten) und verringerte die anormalen Spermien (0.76- und 0.{{15} }Falten). Der Serumspiegel von Progesteron und Testosteron bei Ratten wurde auch durch CTE-Verabreichung erhöht (p50,05). Die Ergebnisse der Immunhistochemie und der Western-Blot-Analyse bestätigten, dass die Expression von CYP11A1, CYP17A1 und CYP3A4 durch CTE (p50,05) verstärkt wurde. Es wurde auch festgestellt, dass eine hohe CTE-Dosis ein leichtes Leberödem verursachen kann.

Fazit: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Zunahme von SexHormon Ebenenkönnte durch die Induktion testikulärer steroidogener Enzyme vermittelt werden.

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Einführung

CistancheHoffmann. et Link (Orobanchaceae) ist eine Gattung von Heilpflanzen, die in China und anderen ostasiatischen Ländern seit dem 15. Jahrhundert zur Behandlung von Krankheitszuständen (in der Theorie der traditionellen chinesischen Medizin) wie Impotenz, Samenerguss, Unfruchtbarkeit, allgemeine Schwäche verwendet wird mit Erschlaffung der Lenden und Knie und chronischer Verstopfung (Wang et al., 2012). C.DeserticolaYC Ma undCistancheTubulus(Schenk) R. Wight haben ähnliche chemische Bestandteile und pharmakologische Aktivitäten und wurden im Chinesischen Arzneibuch dokumentiert (Editorial Committee of Chinese Pharmacopoeia, 2010). Die Wirkung von C.Deserticolahinsichtlich steigender Organindizes des männlichen Fortpflanzungssystems wurde an gesunden Ratten untersucht (He et al., 1996a,b). Der Hoden ist das Hauptgewebe, das für die Androgensekretion verantwortlich ist; Das Fortpflanzungssystem der kastrierten Ratten wurde durch C.DeserticolaVerabreichung (He et al., 1996a,b). Enzyme (CYP11A1 und CYP17A1) und metabolisches Enzym (CYP3A4) bei männlichen Ratten.

Die obigen Befunde weisen darauf hin, dass C.Deserticolakann durch eine Androgen-ähnliche oder sexualhormonregulierende Wirkung zur Entwicklung des männlichen Fortpflanzungssystems beitragen (He et al., 1996a,b). Frühere Studien haben auch gezeigt, dass C.Deserticolakann zur Knochenbildung in Osteoblasten beitragen (Li et al., 2012). Androgen ist bekannt für seinen positiven Einfluss auf die Skelettentwicklung und -erhaltung sowohl bei Frauen als auch bei Männern (Hofbauer & Khosla, 1999).CistancheTubuluswird als Alternative zu C in Betracht gezogen.Deserticola, da sie aufgrund jahrzehntelanger Übernutzung vom Aussterben bedroht ist. Daher ist die Wirkung von C.Tubulusüber Sexualhormonspiegel und deren Sicherheitsbewertung sind unverzichtbar. auf die zwei wichtigsten steroidogenen Enzyme (CYP11A1 und CYP17A1) und das metabolische Enzym (CYP3A4) wurde bewertet (Hanukoglu, 1992).

Die vorliegende Studie untersucht die direkten Wirkungen von C.Tubulus-Extrakt (CTE) auf den Progesteron- und Testosteronspiegel sowie auf die Expression zweier steroidogener Enzyme (CYP11A1 und CYP17A1) und des metabolischen Enzyms (CYP3A4) bei männlichen Ratten.

Materialen und Methoden

Tiere

In der Studie wurden insgesamt 60 männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 100–120 g verwendet. Die Tiere wurden bei einer konstanten Temperatur (23 ± 1 °C) mit 12 h Licht-Dunkel-Wechsel in Polypropylenkäfigen gehalten und hatten freien Zugang zu Wasser und Futter. Alle tierexperimentellen Verfahren wurden gemäß den universitären Richtlinien zur Pflege und Verwendung von Versuchstieren durchgeführt.

Herstellung von C. tubulosa-Extrakt

Die Stiele vonC. tubulosawurden freundlicherweise von Associate Prof. Jian-Jun Hu (Tarim University, Xinjiang, China) zur Verfügung gestellt und bestätigt. DasC. tubulosawurde während der Fluoreszenz (im Mai) aus dem Wüstengebiet im Süden der Autonomen Region Xinjiang gesammelt. Die getrockneten Stiele wurden zu Pulver zerkleinert und durch ein 200--Maschensieb gesiebt. Cistanche tubulosa-Pulver (50 g) wurde zweimal mit 250 ml 70-prozentigem Ethanol extrahiert und konzentriert, dann bei 80 °C eingefroren und zur Trockne lyophilisiert. Das Pulver wurde bis zur weiteren Verwendung bei 4 °C gelagert.

Phenylethanoidglykoside (PhGs) sind die Hauptwirkstoffe vonC. tubulosaund der Gehalt wurde durch UV-Spektrophotometrie nachgewiesen (Wang et al., 20{{20}}8). Echinacosid (111670-200503, National Institutes for Food and Drug Control, China) wurde als Standardverbindung von PhGs beim Nachweis verwendet (Editorial Committee of Chinese Pharmacopoeia, 2010). Der Extrakt von C. tubulosa (2 g) wurde in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und D101 makroporösem Harz ausgesetzt, um destilliertes Wasser (200 ml), 20 % Ethanol (200 ml) und 70 % Ethanol (200 ml) zu ergeben. Der 70-prozentige Ethanolanteil wurde dann auf 50 ml konzentriert und bei 80 °C eingefroren und bei 60 °C zu Pulver getrocknet. Das Pulver wurde bis zur weiteren Verwendung in 50 ml Methanol gelöst (Mutterlösung). Die Lösung in 40--facher Verdünnung wurde bei 330 nm mit einem Spektrophotometer gemessen. Standardlösungen wurden hergestellt, indem bekannte Volumina von Echinacosid (0,04, 0,08, 0,16, 0,32 und 0,64 mg) zu 5 ml Methanol gegeben wurden.

Behandlung von Tieren

Die Ratten wurden zufällig in vier Gruppen eingeteilt: (1) Kontrollgruppe (behandelt mit normaler Kochsalzlösung), (2) CTE-Niedrig-, (3) Mittel- und (4) Hochdosis-Gruppen (behandelt mit 0 0,2, 0 0,4 bzw. 0 0,8 g/kg CTE). Die Materialien wurden 20 Tage lang durch intragastrische Verabreichung an Ratten verfüttert. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurden die Ratten mit Pentobarbital anästhesiert und Blut wurde durch Herzpunktion gesammelt. Organe, Gewebe und Drüsen, einschließlich Leber, Hoden, Nebenhoden, Samenbläschen, Prostatadrüse und Präputialdrüse, wurden entfernt und gewogen. Die Organindizes wurden nach folgender Gleichung berechnet:

Organindex ( Prozent ) ¼ 100 × (Organgewicht/Körpergewicht)

Einseitige Hoden wurden in Bouin's Fixativ bei Raumtemperatur für H&E und immunhistochemische Färbung fixiert, und andere Hoden wurden bei 80 °C für die Mikrosomenpräparation gelagert. Die Lebern wurden für die H&E-Färbung in Formalin fixiert.

Blutproben wurden gesammelt und in einer aufrechten Position bei Raumtemperatur für 30 min inkubiert, um eine Gerinnung zu ermöglichen, und dann für 15 min bei 2000 U/min zentrifugiert. Das Serum wurde bis zur weiteren Verwendung bei —20 ○C gelagert.

Nachweis von Samenparametern

Um eine Spermiensuspension zu erhalten, wurde der Nebenhoden von Ratten gesammelt und in normaler Kochsalzlösung zerkleinert und dann 15 Minuten lang bei 37 °C kultiviert. Die Spermiensuspension wurde zum Nachweis von Samenparametern gesammelt.

Für die Bestimmung der Spermienzahl wurden 50 ml Spermiensuspension mit insgesamt 450 ml 10-prozentigem Formalinfixativ versetzt. Dann wurden 10 ml der Lösung in eine Blutzählkammer gegeben, die Spermienköpfe wurden gezählt und als Millionen/ml Suspension ausgedrückt.

Die Lebensfähigkeit der Spermien wurde durch das Färbeverfahren nachgewiesen, 10 ml Spermiensuspension wurden auf einen Glasobjektträger gegeben. Dann wurden 10 ml der Färbelösung (Eosin Y und Nigrosin) zugegeben und für 2 min inkubiert. Die Objektträger wurden durch ein optisches Mikroskop (400-fache Vergrößerung) betrachtet. Für jede Probe wurden insgesamt 200 Spermien ausgewertet und die Lebensfähigkeitsprozentsätze berechnet.

Insgesamt 10 ml Spermiensuspension wurden auf den Glasobjektträger gegeben, die Spermienbeweglichkeit wurde durch ein optisches Mikroskop (400-fache Vergrößerung) beobachtet. Aus jeder Probe wurden zehn Gesichtsfelder ausgewählt und 200 Spermien wurden auf Beweglichkeit untersucht. Der Klassifizierungsstandard war wie folgt: (1) progressive Motilität (PR), gute athletische Fähigkeiten, gerade Linien- oder Kurvenbewegung, die Geschwindigkeit kann ignoriert werden; (2) nicht-progressive Motilität (NP), schlechte sportliche Fähigkeiten, herumwirbeln oder schwingen; (3) Immobilität (IM), keine Bewegung.

Insgesamt 50 ml Spermiensuspension wurden auf einem Glasobjektträger fixiert und 10 min mit 1-prozentiger Eosin-Lösung gefärbt. Die Spermienmorphologie wurde durch ein optisches Mikroskop (400-fache Vergrößerung) beobachtet. Insgesamt wurden 200 Spermien ausgewertet und die Deformationsrate der Spermien berechnet.

Radioimmunoassay

Progesteron- und Testosteronspiegel wurden direkt aus präpariertem Serum unter Verwendung von Radioimmunoassay (RIA)-Kits (Beijing Sino-UK Institute of Biological Technology, Peking, China) gemäß dem Protokoll des Herstellers quantifiziert.

Immunhistochemische Färbung

Fixierte Gewebe wurden in Paraffinschnitte (5 mm) geschnitten und Immunhistochemie wurde durchgeführt, um die Expression von CYP11A1 und CYP17A1 unter Verwendung eines kommerziellen Kits (Fuzhou Maixin Biotechnology Co., Ltd., Fuzhou, China) gemäß den Anweisungen des Herstellers zu bewerten. Antikörper gegen CYP11A1 und CYP17A1 wurden in PBS (1:200) verdünnt und der zweite Antikörper war im Kit erhältlich. Vier Schnitte wurden aus jeder Gruppe ausgewählt, 10 Gesichtsfelder wurden aus jedem Schnitt ausgewählt und positive Zellen wurden von einem Pathologen qualitativ gezählt.

Zubereitung aus mikrosomalem Hoden- und Leberprotein

Die mikrosomale Präparation wurde im Wesentlichen wie von Jiang et al. (2012). Die Hoden- oder Leberproben wurden zerkleinert und in vier Volumina eiskaltem TMS-Puffer (2 0 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2 und 0,25 M Saccharose, pH 7,5) homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 9000 g für 20 min bei 4 °C zentrifugiert. Überstände wurden entfernt und mit 88 mM CaCl2-Lösung (10:1, v/v) gemischt, bei 27 000 g für 20 min bei 4 °C zentrifugiert. Pellets, die rohe Membranfraktionen enthielten, wurden in 0,1 M Tris-Puffer mit 20 Prozent Glycerol suspendiert. Die Mikrosomen wurden bis zur weiteren Verwendung bei 80 °C gelagert. Die Proteinkonzentrationen wurden durch Coomassie-Brillantblau-Färbung unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt.

Western-Blot-Analyse

CYP11A1-, CYP17A1- und CYP3A4-Expressionen wurden durch Western-Blot-Analyse bewertet. Hoden- oder lebermikrosomale Proteine ​​wurden durch SDS-PAGE auf einem 12-prozentigen Gel getrennt und auf eine Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Membran übertragen. Die Membranen wurden in 5 % (w/v) pulverisierter fettarmer Magermilch in Tris-gepufferter Kochsalzlösung mit 0,05 % Tween-20 (TBST) für 2 h blockiert und weiter mit Kaninchen inkubiert Anti-Ratte CYP11A1 und CYP17A1 (Boster Biological Technology, Wuhan, China) und CYP3A4 (Beijing Biosynthesis Biotechnology Co., Ltd., Peking, China) polyklonale Antikörper (1:200) in TBST bei 4 ○C für 8 h, gefolgt von Ziegen-anti-Kaninchen (1:3000) Peroxidase-Sekundärantikörper (Tianjin Sungene Biotech Co., Ltd., Tianjin, China), verdünnt in TBST bei 37 °C für 1 h. Der Chemilumineszenznachweis wurde unter Verwendung des Bio-Rad ChemiDocTM MP Imaging System (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) durchgeführt. Der Grauwert der Banden wurde mit der Software Image J2 (National Institutes of Health, Bethesda, MA) analysiert.

Hepatotoxizitätstests

Um die Hepatotoxizität von CTE bei Ratten nachzuweisen, wurden der Leberindex, die hepatische Histopathologie und die Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel bewertet. Paraffinschnitte wurden nach einem Standardverfahren hergestellt und histologische Merkmale wurden nach H&E-Färbung mit einem Lichtmikroskop beobachtet. Die Schnitte wurden von einem Pathologen untersucht, der für die Identifizierung von Proben blind war. Die Serum-ALT-Spiegel wurden unter Verwendung eines ALT/GPT-Kits (Biosino Biotechnology and Science Inc. Peking, China) gemäß dem Protokoll des Herstellers gemessen.

statistische Analyse

Alle Daten wurden als Mittelwerte ± Standardabweichung ausgedrückt und wurden mit einer Einweg-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) analysiert. Alle statistischen Parameter wurden unter Verwendung der Software SPSS Version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) berechnet. Unterschiede mit einem p-Wert von weniger als 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.

Ergebnisse

Gehalt an Phenylethanoidglykosiden in C. tubulosa-Extrakt

Die Standardkurve zeigte eine gute lineare Beziehung zwischen Extinktion und Echinacosidkonzentration von {{0}}.008 bis 0,128 mg/ml (Y 14,39 x plus 0,08125, R2 0,9982 )

(Figur 2). Der Gehalt an PhGs im CTE betrug rechnerisch 41,52 Prozent.

Wirkung von C. tubulosa-Extrakt auf Organindizes

Varianzen der Indizes der männlichen Fortpflanzungsorgane zwischen der Kontrollgruppe und allen Behandlungsgruppen waren nicht signifikant unterschiedlich (Tabelle 1). Ein signifikanter Unterschied (p50,05) des Leberindex wurde zwischen der Kontrollgruppe und den CTE-Behandlungsgruppen mit hoher Dosis (0,8 g/kg) beobachtet.

Wirkung von C. tubulosa-Extrakt auf Samenparameter

Wie in Tabelle 2 gezeigt, wurde die Spermienzahl von Ratten durch die Behandlung mit 0,4 und 0,8 g/kg CTE (p50,05) erhöht, während die Lebensfähigkeit der Spermien keinen signifikanten Unterschied zwischen ihnen zeigte jede Gruppe. Die Verabreichung mit CTE zeigte sich ebenfalls signifikant

Hepatotoxizität von C. tubulosa-Extrakt

Der Leberindex der Hochdosis-CTE-Behandlungsgruppe war im Vergleich zur Kontrollgruppe verringert und Serum-ALT erhöht (Abbildung 7). CTE in hoher Dosis verursachte ein leichtes Leberödem (Abbildung 8). Die Leberstruktur der Kontrollgruppe war normal; Hepatozyten behielten ihre Zellmorphologie bei und waren in sichtbaren Lebersträngen angeordnet (Fig. 8a). Umgekehrt waren Hepatozyten in der CTE-Gruppe mit hoher Dosis (Abbildung 8b) verstreut und mehr als 50 Prozent der Hepatozyten zeigten Ödeme unterschiedlichen Grades. Einige Hepatozyten zeigten eine Verfettung. Einige Hepatozyten zeigten Zelltod mit pyknotischen Kernen und anderen Anzeichen von Zellnekrose, einschließlich Karyolyse und diffusen Zelltrümmern.

Für Cistanche tubulosa wurde eine hypocholesterinämische Wirkung nachgewiesen (Shimoda et al., 2009; Xiong et al., 2013). Der mRNA-Spiegel von CYP11A1 wurde durch CTE (400 mg/kg) hochreguliert (Shimoda et al., 2009), im Einklang mit früheren Berichten; der Mechanismus der Transkriptionsregulation war jedoch unklar. Wie bei den anderen steroidogenen P450s ist die Regulation von CYP11A1 und CYP17A1 relativ komplex, und es ist bekannt, dass ihre Induktion durch den cAMP-Signalweg verursacht wird (Guo et al., 2003; Kosˇir et al., 2012). Die Promotoren von CYP11A1 und CYP17A1 enthalten Sequenzen, die an den steroidogenen Faktor (SF-1) binden, der wiederum eine wichtige Rolle bei der gewebespezifischen und hormonell regulierten Expression von steroidogenen Genen spielt (Ortiz de Montellano, 2005). Andere Faktoren, einschließlich cAMP-Response-Element-Bindung (CREB), Aktivatorprotein 1 (AP-1), Spezifitätsprotein (SP-1, SP-3), sind ebenfalls an der Aktivierung von CYP11A1 beteiligt und CYP17A1-Transkriptionen. Der Zusammenbau verschiedener Transkriptionsfaktoren, die Protein-DNA-Komplexe bilden, scheint ein Schlüsselschritt bei der CYP11A1- und CYP17A1-Transkription zu sein (Ortiz de Montellano, 2005). Das Zielprotein von CTE zur Beeinflussung der CYP11A1- und CYP17A1-Expression muss weiter untersucht werden.

und Karzinogene. Die Ergebnisse zeigten, dass das Hauptenzym des Hormonstoffwechsels (CYP3A4) ebenfalls durch CTE induziert wurde. Bei gesunden Ratten gibt es eine Rückkopplungsregulation von Hormonen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die CYP3A4-Expression in dieser Studie erhöht wurde, um überschüssige Hormone zu metabolisieren. Dies könnte der Grund dafür sein, dass der Anstieg des Progesteron- und Testosteronspiegels nicht signifikant war. Wenn CTE Ratten mit niedrigen Sexualhormonspiegeln verabreicht wurde, könnte die Wirkung offensichtlicher sein.

Systemische Toxizitäts- und Sicherheitsbewertungen von CTE wurden nicht vollständig untersucht, und unsere vorliegende Studie zeigte, dass hochdosiertes CTE Leberödeme verursachte. Kimet al. (2012) fanden heraus, dass Cistanche herba Hodenschäden verursachte, einschließlich einer Verringerung der Spermienzahl und des Testosteronspiegels, wodurch die histologische Struktur des Hodens geschädigt wurde; jedoch war in unserer Arbeit die Hodenstruktur bei der histologischen Untersuchung normal (Daten nicht gezeigt). Obwohl die in dieser Studie verwendeten Dosen denen des Berichts von Kim et al. (2012) war die Art der Kräuterpflanze unterschiedlich. Die Wachstumsbedingungen, die Erntezeit und die Verarbeitungsmethode waren unklar, was zu unterschiedlicher Qualität oder klinisch-pharmakologischen Wirkungen führen kann (Wang et al., 2012).

Fazit

Die CTE-Behandlung zeigte eine signifikante Induktion des Sexualhormonspiegels bei männlichen Ratten, was wahrscheinlich durch die auslösende Wirkung der CYP11A1- und CYP17A1-Expressionen beigetragen wurde. Als traditionelle chinesische Medizin und Nahrungsstimulans könnte C. tubulosa in Zukunft zu neuen Arzneimitteln, funktionellen Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln weiterentwickelt werden, jedoch sollte eine systematische Untersuchung der Sicherheit von C. tubulosa bewertet und das mögliche Sicherheitsrisiko berücksichtigt werden Rücksichtnahme.

1College of Veterinary Medicine, Northwest A&F University, Yangling, China, 2College of Biological Science and Engineering, Shaanxi University of Technology, Hanzhong, China, und 3Department of Biomedical Sciences, University of Guelph, Guelph, Ontario, Kanada

Danksagungen

Die Autoren danken Prof. Jian-Jun Hu für seine Hilfe beim Sammeln und Bestätigen des Stammes von Cistanche tubulosa.

Interessenserklärung

Die Arbeit wurde unterstützt durch das Open Project Program des State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University (Nr. SKLNMKF201221), Projekt „Overseas Teacher“ des Bildungsministeriums und der staatlichen Verwaltung für Angelegenheiten ausländischer Experten (Nr. MS2011XBNL057), China , das High-End Foreign Experts Recruitment Program (GDW20146100228), China und unterstützt durch das Key Construction Program of International Cooperation Base in S&T, Provinz Shaanxi (2015SD0018), China.

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