ZBP1-Vermittelte Nekroptose: Mechanismen und therapeutische Implikationen

Abstrakt:Der Zelltod ist ein grundlegender pathophysiologischer Prozess bei menschlichen Erkrankungen. Die Entdeckung der Nekroptose, einer Form der regulierten Nekrose, die durch die Aktivierung von Todesrezeptoren und die Bildung von Nekrosomen induziert wird, stellt einen großen Durchbruch auf dem Gebiet des Zelltods im letzten Jahrzehnt dar. Das Z-DNA-bindende Protein (ZBP1) ist ein Interferon (IFN)-induzierendes Protein, das ursprünglich als doppelsträngiger DNA-Sensor (dsDNA) beschrieben wurde und eine angeborene Entzündungsreaktion auslöst. Kürzlich wurde ZBP1 als wichtiger Sensor für die Nekroptose während einer Virusinfektion identifiziert. Es verbindet virale Nukleinsäure und die Rezeptor-interagierende Proteinkinase 3 (RIPK3) über zwei Domänen und induziert die Bildung eines Nekrosoms. Neuere Studien haben auch berichtet, dass ZBP1 bei nicht-viralen Infektionen Nekroptose induziert und die nekrotische Signalübertragung durch einen einzigartigen Mechanismus vermittelt. Dieser Aufsatz beleuchtet die Entdeckung von ZBP1 und seine neuen Erkenntnisse bei der Nekroptose und bietet einen Einblick in seine entscheidende Rolle bei der Interaktion zwischen verschiedenen Arten des Zelltods, was eine neue therapeutische Option darstellen könnte.

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Schlüsselwörter: ZBP1; PANoptose; Pyroptose; Apoptose; Nekroptose

1. Einleitung

Der Zelltod ist ein grundlegender pathophysiologischer Prozess bei verschiedenen Erkrankungen. Je nach Art des Todesvorgangs lässt sich der Zelltod in zwei Hauptgruppen einteilen: den programmierten Zelltod (PCD), ein präziser und genetisch kontrollierter Zelltodprozess, und den Nicht-PCD-Prozess, auch Nekrose genannt. In den vergangenen Jahrzehnten wurde darauf hingewiesen, dass PCD eine wichtige Rolle bei der Entwicklung menschlicher Krankheiten und der Immunantwort spielt [1]. Apoptose ist der erste programmierte Zelltodweg, der identifiziert wurde [2,3]. Dieser Zelltod tritt hauptsächlich im Entwicklungs- und Alterungsprozess auf, kann aber auch unter verschiedenen pathologischen Reizen in der Immunabwehr auftreten [4]. Wenn Apoptose auftritt, kommt es zu Zellschrumpfung, Kondensation des Chromatins, Bildung eines Apoptosoms und Phagozytose [5]. Es wird angenommen, dass die Ausführung dieses Weges mit der Bcl-2-Proteinfamilie und der Familie der Cysteinylasparaginsäure-Proteasen (Caspase) zusammenhängt [6,7].

Unter Nekrose versteht man im Gegensatz zur Apoptose ein passives Absterben bei Zellverletzungen, das durch eine Schwellung des Zytoplasmas, einen Membranriss und die Freisetzung intrazellulärer Inhalte gekennzeichnet ist [8]. Nekroptose ist eine Form der regulierten Nekrose, die durch Rezeptor-interagierende Proteinkinasen (RIPKs) (RIPKs) kontrolliert wird [9]. Es wurde jedoch festgestellt, dass der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Weg, der Apoptose induziert, unter bestimmten Bedingungen auch das Auftreten von Nekroptose vermitteln kann [10]. Darüber hinaus können neben der Nekroptose auch andere PCD-Signalwege auftreten [11].

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Pyroptose ist eine neue Art von PCD, die in den letzten Jahren entdeckt wurde und eine Art typischer entzündlicher Zelltod darstellt. Sie kommt vor allem bei Infektionskrankheiten vor [12]. Morphologisch gesehen verursachen die Bildung von Membranporen, das Aufbrechen der Plasmamembran und die Freisetzung von Zellinhalten eine starke Entzündungsreaktion bei der Pyroptose [13]. Inflammasome spielen eine wichtige Rolle im Prozess der Pyroptose, der Mitglieder der Caspase-Familie aktiviert, um die Aktivierung der entzündungsfördernden Zytokine IL und Gas-Fermin-Protein zu fördern. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass zwischen verschiedenen PCD-Wegen ein Crosstalk besteht, und die Entdeckung von Schlüsselfaktoren, die diese Prozesse umfassend regulieren können, ist ein Forschungsschwerpunkt. ZBP1, also das Z-DNA-Bindungsprotein 1, hieß ursprünglich DLM-1, was der Name des Gens ist, das es ursprünglich identifizierte. Es handelt sich um eine Art tumorbezogenes Protein, das stark durch LFN- oder Lipopolysaccharide (LPS) induziert wird, und die Studie legt nahe, dass ZBP1 eine Rolle bei der Wirtsreaktion bei Neoplasien spielt [14]. Nachfolgende Studien berichteten, dass der N-Terminus von DLM-1 dieselbe Z-DNA-Bindungsdomäne (ZBD) enthält wie das RNA-editierende Enzym Adenosin-Desaminase, das auf RNA1 (ADAR1) wirkt, was darauf hindeutet, dass DLM-1 kann als intrazellulärer DNA-Sensor fungieren [15]. Die Expression von ZBP1 wird stark durch andere IFNs induziert und verstärkt selektiv die Expression von DNA-vermitteltem Typ-I-IFN und anderen angeborenen immunbezogenen Genen (16). Dementsprechend wurde es als DNA-abhängiger Aktivator von IFN-Regulationsfaktoren (DAI) bezeichnet, was darauf hindeutet, dass ZBP1 eine signifikante Rolle bei der DNA-vermittelten Aktivierung der angeborenen Immunantwort spielt. Es verbindet pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) mit der intrazellulären proinflammatorischen Signaltransduktion [17]. In Bezug auf Nekroptose konzentrierten sich frühe Studien auf Virusinfektionen, die zeigten, dass ZBP1 als Rezeptor viraler RNA (vRNA) Zelltodpfade vorwiegend über Nekroptose und Entzündungsreaktionen auslöste [18]. Darüber hinaus wurden die wichtigen Funktionen von ZBP1 auch bei menschlichen Krankheiten bestätigt, darunter SARS-CoV-2-Infektionen [19], Krebs [20] und Hautentzündungen [21].

2. ZBP1, der angeborene Sensor

2.1. Struktur von ZBP1

ZBP1 enthält zwei N-terminale ZBDs (Z 1 und Z 2), mindestens zwei RIP-homotypische Interaktionsmotivdomänen (RHIM1 und RHIM2) und eine C-terminale Signaldomäne (SD) (Abbildung 1) [22]. Die Z 2 -Domäne spielt eine Schlüsselrolle bei der Erkennung von Z-DNA und Z-RNA. Relevante Studien zeigten, dass spezifische Mutationen in dieser Region die Erkennung von ZBP1 mit vRNA oder endogener Z-NA effektiv blockieren und dadurch den nachfolgenden Zelltod und Entzündungen hemmen [23]. Diese Domäne ist auch das Ziel vieler ZBP1-Inhibitoren, einschließlich des E3-Proteins des Vacciniavirus (VACV) und ADAR1 [24,25]. Die RHIM-Domäne vermittelt den Zelltod. ZBP1 verbindet sich über die RHIM-Domäne mit der Receiver Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) [26]. ZBP1 fördert die RIPK3-Autophosphorylierung und induziert die Phosphorylierung von Mixed Linear Kinase Domain-like (MLKL), dem nachgeschalteten Nekroptose-Ausführer, um Nekroptose zu induzieren. In Gegenwart von RIPK1, einem Protein mit derselben RHIM-Domäne, wird die Bindung von ZBP1 an RIPK3 durch RIPK1-Konkurrenz gehemmt [27]. Das M45-Protein des murinen Cytomegalievirus (MCMV), ein gemeinsam gereinigtes Protein im Immunabwehrsystem des Virus und des Wirts, trägt auch eine N-terminale RHIM-Domäne. Es hemmt die Nekroptose, indem es die Interaktion zwischen RIPK1 und RIPK3 simuliert, um eine heterogene Amyloidstruktur zu bilden [28]. Die SD-Domäne von ZBP1 rekrutiert die TANK-bindende Kinase -1 (TBK1) und den IFN-Regulationsfaktor 3 (IRF3), um die Typ-I-IFN-Synthese und andere Entzündungsreaktionen zu aktivieren [29]. Allerdings vermittelt die ZBP1- IRF3-Achse auch die Proliferation von Myelomzellen [30].

Als Sensor für Z-NA ist ZBP1 hauptsächlich auf seine Z-Domäne angewiesen, um Liganden zu identifizieren. Im mittleren Teil von ZBP1 gibt es mindestens zwei RHIM-Domänen, die an andere RHIM-haltige Proteine ​​(wie RIPK1, RIPK3 und TRIF) binden und die nachgeschaltete Signaltransduktion vermitteln können. Diese beiden speziellen Domänen könnten auch Ziele für die ZBP1-Hemmung werden. Beispielsweise kann das M45-Protein von MCMV mit seiner RHIM-Domäne den ZBP1-vermittelten Zelltod hemmen. Während ADAR1-P150 ein Inhibitor von ZBP1 durch die Z-Domäne ist, der die Aktivierung von ZBP1 behindert, verfügt es im Vergleich zum ungültigen Subtyp ADAR1-P110 über eine einzigartige zusätzliche Z-Domäne. Z 1, Z 2, Z- und Z- sind Z-DNA-Bindungsdomänen. SD: Signaldomäne; KD: Kinase-Domäne; ID: Zwischendomäne; DD: Todesdomäne; TIR: Toll/Interleukin-1-Rezeptordomäne; RNR-LIKE: Ribonukleotidreduktase-ähnliche Domäne.

Abbildung 1. Strukturdiagramm von ZBP1 und seinen interagierenden Proteinen.

2.2. ZBP1 bindet virales Z-NA, um eine Entzündungsreaktion und eine Abwehrreaktion des Wirts zu vermitteln

Das für ZBP1 am stärksten relevante Molekül ist zweifellos IFN. Die ZBP1-Expression wird durch IFN induziert und induziert auch IFN-Reaktionen [31]. Diese Assoziation mit IFN legt nahe, dass ZBP1 eine unverzichtbare Rolle bei der Entzündungsreaktion und der Wirtsabwehr spielt [32]. Da ZBP1 ZBD enthält, untersuchten Studien die Art der Z-DNA, an die es bindet, und die induzierte Immunantwort [33]. Vorläufige Studien berichteten, dass sowohl B-DNA als auch Z-DNA, die aus mehreren Quellen stammen (synthetische DNA oder DNA bakteriellen, viralen oder Säugetier-Ursprungs), eine starke Expression von ZBP1 und IRF induzieren, um die IFN-Expression und die antivirale Reaktion zu vermitteln [34]. Die Erkennung der Z-RNA des Influenzavirus (IAV) durch ZBP1 führte zu einer Nekroptose [35]. Hier fungierte ZBP1 als angeborener Sensor von IAV, der Z-RNA im viralen Ribonukleoprotein (vRNP)-Komplex erkannte, um Nekroptose zu induzieren und so einer Virusinfektion zu widerstehen. ZBP1 induzierte auch Interleukin-1 (IL-1) in IAV über das Pyrindomänen-haltige 3(NLRP3) der NOD-like-Rezeptor (NLR)-Familie und rekrutierte pulmonale Neutrophile, was zu einer Entzündung führte [36]. Weitere Studien bewiesen, dass defekte virale Gene (DVGs) von IAV und anderen Orthomyxoviren Z-DNA produzierten, die von ZBP1 erkannt wurden und Zelltod und Entzündungsreaktionen auslösten [37]. Darüber hinaus erkennt ZBP1 endogenes Z-NA in Mäusen, um Zelltod und Hautentzündungen auszulösen, insbesondere im Fall von RIPK1- und Caspase-8-Mutationen [38]. ZBP1 fungiert als zytoplasmatischer DNA-Rezeptor bei vielen Arten pathogener Infektionen, einschließlich Toxoplasma gond ii-Infektionen [39, 40], Pilzen [41] und Yersinia pseudotuberculosis [42]. Es muss jedoch noch bestätigt werden, ob Z-NA in diesen Krankheitserregern und anderen Viren für die ZBP1-Erkennung produziert werden kann.

2.3. ZBP1 erkennt endogenes Z-NA und induziert den Zelltod

Lange Zeit konzentrierten sich Studien auf die Rolle von ZBP1 bei der Erkennung viraler Nukleinsäure beim virusinduzierten Zelltod. Ob der ZBP1-vermittelte Zelltod bei nicht-viralen Infektionen jedoch endogene Liganden erkennen kann, muss noch untersucht werden [ 43]. Jonathan et al. berichteten über die Erkennung endogener Nukleinsäuren in nichtinfektiösen Zellen mit hoher Expression von ZBP1 [44]. Darüber hinaus zeigte die Analyse der photoaktivierbaren Ribonukleosid-verstärkten Vernetzung und Immunpräzipitation (PAR-CLIP), dass ZBP1 eher an RNA als an DNA bindet und diese Nukleinsäuren möglicherweise in der Z-Konformation vorliegen. In dieser Studie wurde ZBP1 durch Caspase-8 beeinflusst, um den Zelltod auszulösen, der möglicherweise über RIPK3 vermittelt wird, was sich offensichtlich von einer Virusinfektion unterschied.

Im Jahr 2020 wurden neue Fortschritte erzielt [38]. Das Team fand heraus, dass die Erkennung von endogenem Z-NA durch ZBP1 bei Mäusen mit RIPK1--Mangel Entzündungen und Zelltod auslöste, was zu Hautentzündungen führte. Darüber hinaus kann ZBP1 auch endogene Liganden erkennen, die den Zelltod auslösen, der bei Mäusen zu Kolitis führt, indem es die FADD-Caspae-8-Signaltransduktion hemmt [45]. ZBP1 bindet über die Z-Domäne an endogene dsRNA, was höchstwahrscheinlich durch endogene Retroelemente (ERE) vermittelt wird. In EREs haben B2- und Alu-SINEs das größte Potenzial zur Bildung von dsRNA [46]. Sie wurden spezifisch in der Epidermis exprimiert und bildeten dsRNA, um bei Mäusen mit RIPK1--Mangel Zelltod und Hautentzündungen auszulösen [21]. ADAR1 trägt eine Z-Domäne, die von ERE produzierte dsRNA bearbeiten kann, was darauf hindeutet, dass ADAR1 eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der Erkennung endogener Nukleinsäure durch ZBP1 spielen könnte. In den letzten Jahren berichteten einige Studien über die regulatorische Wirkung von ADAR1 auf ZBP1-vermittelten Zelltod und Entzündungen und identifizierten ADAR1 als negativen Regulator von ZBP1 [47]. ADAR1 kann in zwei Untertypen eingeteilt werden, P110 und P150. P150 kann durch IFN induziert werden und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von ZBP1 (Abbildung 2) [48]. Im Vergleich zu P110 enthält P150 zusätzliche Z-Domänen und nukleare Ausgangssignale (NESs), die seine Fähigkeit bestimmen, in das Zytoplasma zu translozieren und mit ZBP1 zu interagieren. Die negative Regulation von ADAR1 auf ZBP1 erfolgt über die Hemmung des Z-RNA- und ZBP1--abhängigen Zelltods durch Verhinderung der Akkumulation von mRNA-Transkripten, die Z-RNA bilden [49]. Es steht jedoch in direktem Zusammenhang mit ZBP1-Z-Domänen-Interaktionen, die die Erkennung von endogenem Z-NA behindern. In ADAR1-defizienten Mäusen vermittelt ZBP1 den RIPK3-abhängigen Zelltod und die MAVS-abhängige pathogene Typ-I-IFN-Reaktion [50]. Darüber hinaus trägt Caspase-8-abhängige Apoptose auch zur Krankheit bei ADAR1-Mangel bei, der durch die konstitutive Kombination von ZBP1 und RIPK1 induziert wird [51]. Caspase-8 hemmt auch den ZBP1-vermittelten Entzündungsweg des Kernfaktors KappaB (NF-κB). Weitere Untersuchungen legten nahe, dass endogene Alu-dsRNA der von ZBP1 im Falle eines ADAR1-Mangels erkannte Ligand sein könnte [52]. Dennoch identifizierte und bestätigte eine verwandte Studie auch ein kleines Molekül, CBL0137, das die Nutzung der Z-DNA-Konformation durch die Genomsequenz förderte [51]. Daher erzeugt CBL0137 eine große Menge endogener Z-DNA und induziert während der ADAR1-Hemmung den ZBP1--abhängigen Zelltod in Tumorstromafibroblasten.

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Sowohl ADAR1 als auch ZBP1 werden durch IFN induziert, aber ADAR1-P150, einer seiner Subtypen, kann die Funktion von ZBP1 hemmen. ADAR1-P150 schwächt die Synthese endogener Z-RNA im Zellkern und hemmt die Erkennung von Z-NA von ZBP1 durch Kombination mit dieser im Zytoplasma. Ein niedermolekularer Wirkstoff CBL0137 fördert die Synthese endogener Z-DNA im Zellkern und spielt eine wichtige Rolle bei der Induktion des ZBP1--vermittelten Signalwegs. Wenn ADAR1 defekt ist, verursacht ZBP1 hauptsächlich zwei Formen des Zelltods: Nekroptose und Apoptose, die von der Erkennung der Z2-Domäne abhängen. Nekroptose wird hauptsächlich durch die ZBP1-vermittelte Aktivierung der RIPK3-MLKL-Signalachse verursacht, während Apoptose durch die konstitutive Kombination von ZBP1 und RIPK1 verursacht wird, um die Aktivierung von Caspase-8 zu induzieren. Caspase-8 kann auch die Wirkung von ZBP1 und RIPK3 hemmen, um die Nekroptose zu hemmen. Darüber hinaus fördert ZBP1 auch IFN-Reaktionen vom Typ I, indem es den mitochondrialen antiviralen Signalweg (MAVS) induziert.

Abbildung 2. ADAR1-P150 hemmt den durch ZBP1-vermittelten programmierten Zelltod und die Entzündung

3. ZBP1 vermittelt Nekroptose

In früheren Studien wurde Nekrose als passive und unregulierte Form des Zelltods angesehen [3,53,54]. In den letzten Jahren wurde jedoch über eine Sonderform des programmierten Zelltods, nämlich die Nekroptose, berichtet [55–58]. Es ist durch nekrotischen Tod gekennzeichnet und wird auch durch verwandte Moleküle, einschließlich RIPK1/3, reguliert (59–62). Diese Art des programmierten Zelltods kann durch mehrere Faktoren induziert werden, darunter TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA-Schäden und Stress des endoplasmatischen Retikulums [63,64]. Nekroptose wird durch eine Kombination verschiedener Liganden mit Todesdomänenrezeptoren der TNF-Familie, Mustererkennungsrezeptoren und Virussensoren über einen unabhängigen und einheitlichen Downstream-Weg verursacht (65–67). Die TNF-induzierte Nekroptose ist der am besten untersuchte und klassische Weg, der durch RIPK1, RIPK3 und MLKL vermittelt wird (68–70). TNF bindet an den entsprechenden Rezeptor (TNFR1) und seine Todesdomäne TRADD bindet und aktiviert RIPK1. In Abwesenheit von Caspase-8 wird FADD weiter rekrutiert, um einen Komplex zu bilden, der auf RIPK3 einwirkt, um Phosphorylierung und Oligomerisierung zu aktivieren [71–74]. Schließlich aktiviert das aus RIPK3 bestehende Nekrosom das MLKL-Protein. MLKL wird durch Phosphorylierung an verschiedenen Stellen in verschiedenen Arten aktiviert [75–77]. Menschliches MLKL wird an Thr357, Ser358, Ser345 und Ser347 phosphoryliert, wohingegen Maus-MLKL an Thr349 und Ser352 phosphoryliert wird (78). Als Ausführender ändert MLKL seine Konformation nach der Aktivierung durch RIPK3-Phosphorylierung. Es setzt vier helikale Bündeldomänen frei, gefolgt von der Translokation von der zytoplasmatischen Matrix zur Zellmembran, was zum strukturellen Zerfall der Plasmamembran führt [64,79,80]. Die ausgetretenen Zellbestandteile können als Liganden an die ursprünglichen und umgebenden Zellen binden und so die Nekroptose weiter auslösen. ZBP1 ist der Hauptregulator eines der Induktionswege der Nekroptose, die hauptsächlich durch Virusinfektionen verursacht wird [81]. Es ist mit der Auslösung und Durchführung einer Nekroptose verbunden. Der größte Unterschied zwischen diesem Weg und dem klassischen Weg liegt in der Rolle von RIPK1, das häufig als negativer Regulator der Nekroptose im ZBP1-vermittelten Weg auftritt [21,27,82]. RIPK3 und MLKL vermitteln die Signaltransduktion im Endstadium der Nekroptose, indem sie verschiedene Signale integrieren, um das Ausmaß der Nekrose zu bestimmen.

3.1. ZBP1 interagiert mit Schlüsselmolekülen bei der Nekroptose-Signalübertragung über die RHIM-Domäne

An der Signaltransduktion der Nekroptose sind vier Proteine ​​beteiligt, die RHIM-Domänen tragen, nämlich ZBP1, RIPK1, RIPK3 und TRIF (83). Die Rolle des TIR-domänenhaltigen Adapters, der Interferon (TRIF) induziert, ähnelt der von ZBP1 bei der Nekroptose. Als Adapter des Toll-like Receiver 3/4 (TLR3/4) interagiert es mit RIPK3, um Nekroptose zu vermitteln [84]. ZBP1 ist mit einem anderen initiierenden Signalweg verbunden, der durch Kombination der RHIM-Domäne mit RIPK3 eine Nekroptose induziert. Auch RIPK1 reguliert diesen Prozess über die RHIM-Domäne.

3.1.1. ZBP1 verbindet sich mit RIPK3 während der Bildung von Nekrosomen

Das Nekrosom wurde erstmals im typischen durch TNF induzierten Nekroptoseweg vorgeschlagen [85]. Es handelt sich um einen zytoplasmatischen Amyloidkomplex, der hauptsächlich aus aktiviertem RIPK1, RIPK3 und MLKL besteht und eine Nekroptose auslöst [86]. Die Kernfunktion des Nekrosoms besteht darin, die Rekrutierung und Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL zu fördern. Im TNF-Weg fördert RIPK1 die Autophosphorylierung und Aktivierung von RIPK3. Während der ZBP1--vermittelten Nekroptose induziert ZBP1 die Autophosphorylierung von RIPK3 (Abbildung 3). Die Interaktion zwischen ZBP1 und RIPK3 reicht auch aus, um einen anderen Nekrosomentyp zu erzeugen und MLKL zu aktivieren. RIPK1 spielt auf diesem Weg die entgegengesetzte Rolle und hemmt die Nekroptose. Während der Mausentwicklung induziert die Deletion von RIPK1 eine ZBP1-vermittelte Nekroptose und Apoptose, was zum perinatalen Tod führt [27,82,87]. Der Verlust des Keratinozyten RIPK1 löst Hautentzündungen und Nekroptose aus [21]. Ohne die Induktion von TNF und anderen Faktoren weist RIPK1 keine Kinaseaktivität auf. Es kann jedoch über die RHIM-Domäne an RIPK3 binden und die RIPK3-Phosphorylierung nicht fördern. In diesem Fall können andere Proteine, die die Nekroptose aktivieren, wie TRIF und ZBP1, nicht an RIPK3 binden, was darauf hindeutet, dass RIPK1 die ZBP1-vermittelte Nekroptose hemmt.

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Wenn sich Viren oder endogenes Z-NA ansammeln, spielt ZBP1 eine entscheidende Rolle bei der Induktion von Nekroptose. Nachdem seine Z2-Domäne Z-NA erkannt hat, kann ZBP1 RIPK3 phosphorylieren und aktivieren, indem es direkt daran bindet, was von ihren RHIM-Domänen abhängt. Das aktivierte RIPK3 oligomerisiert spontan zu Mikrosomen und induziert die Aktivierung und Oligomerisierung von MLKL, um eine Nekroptose durchzuführen. Daher wird die von dieser Domäne abhängige Funktion durch andere Proteine ​​mit der RHIM-Domäne gehemmt, einschließlich RIPK1 und M45-Protein in MCMV. Darüber hinaus kann LPS, das bei anderen pathogenen Infektionen produziert wird, auch TLR4-Rezeptoren auf der Zellmembran erkennen, um die Aktivierung von RIPK3 zur Bildung von Mikrosomen zu induzieren, und die Verbindung zwischen diesem Rezeptor und RIPK3 wird auch durch das Protein mit RHIM-Domäne, TRIF, realisiert. Ein weiterer klassischer Weg der Nekroptose wird durch TNF vermittelt, das häufigere pathogene Signale erkennen kann. Überschüssiges TNF bindet an TNFR, das sich mit FADD und RIPK1 zu einem Komplex verbinden kann, der RIPK3 aktiviert, um die Bildung von Nekrosomen zu fördern.

Abbildung 3. ZBP1 induziert die Bildung von Mikrosomen bei Nekroptose

3.1.2. Kombination von ZBP1 und RIPK1

Sowohl RIPK1 als auch ZBP1 enthalten RHIM-Domänen, was auf eine direkte Interaktion schließen lässt [88]. ZBP1 ist als RHIM-Protein nicht nur an der Nekroptose beteiligt, sondern reguliert auch die Apoptose mithilfe von Caspase-8 als Hauptausführer, indem es die Bildung eines Komplexes namens TRIFosome steuert [42]. Das TRIFosom besteht aus ZBP1, RIPK1, FADD und Caspase-8. Im Fall der LPS-Induktion rekrutiert TLR4 RIPK1 über TRIF, das an ZBP1 gebunden ist, was zum Zusammenbau des TRIFosoms führt, gefolgt von der Aktivierung von Caspase-8, was zur Apoptose führt [34]. Darüber hinaus ist die Bildung dieses Komplexes auch für die Aktivierung des Inflammasoms von entscheidender Bedeutung. In einer anderen Studie aktivierte die Interaktion zwischen ZBP1 und RIPK1 auch den NF-κB-Weg [26], was zur Aktivierung von Typ-I-IFN und anderen Zytokinen führte.

Abbildung 4. ZBP1 induziert Panoptose nach einer IAV-Infektion

PANOptose stellt eine Kombination aus Pyroptose, Apoptose und Nekroptose dar, die durch ZBP1 nach einer IAV-Infektion und anderen Virusinfektionen und Entzündungen vermittelt wird. Nach der Erfassung einer großen Menge an IAV-Z-RNA kann sich ZBP1 mit RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC und Caspase-1 verbinden, um einen riesigen Komplex namens PANoptosom zu bilden. Unter diesen Molekülen stehen RIPK1, RIPK3, FADD und Caspase-8 mit der Apoptose in Zusammenhang. Die Aktivierung der Moleküle induziert letztendlich die Aktivierung von Caspase-8, die auf den Executor Caspase-3/6/7 einwirkt und zur Apoptose führt. Während RIPK3 hauptsächlich mit Nekroptose zusammenhängt, wird angenommen, dass RIPK1 und FADD auch eine positive Rolle beim Auftreten von Nekroptose spielen. Durch die Aktivierung von RIPK3 wird MLKL, der Ausführende der Nekroptose, direkt aktiviert und oligomerisiert, um einen Ionenkanal zu bilden, der die Plasmamembran zerstört. NLRP3, ASC und Caspase-1 sind Schlüsselmoleküle beim Auftreten von Pyroptose. Sie können NLRP3-Inflammasome bilden, um die Bildung endgültiger Ausführende der Pyroptose zu fördern. NLRP3 ist für die Wahrnehmung des entsprechenden Reizes verantwortlich. ASC verfügt über eine PYD-Domäne und eine CEAD-Domäne, die von NLRP3 rekrutiert und dann Caspase-1 rekrutiert werden können. Caspase-1 spaltet und aktiviert den letzten Executor, GSDMD. Pyroptose wird hauptsächlich durch die N-terminale Domäne von GSDMD verursacht, die auf die Zellmembran übertragen und die Porenbildung fördern kann, was zur Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL-18 führt.

4. Die Rolle von ZBP1 bei menschlichen Krankheiten

Bei menschlichen Krankheiten, die durch Viren wie Grippe und Pocken verursacht werden, steuern ZBP1-vermittelte Signalwege den programmierten Tod infizierter Zellen und die damit verbundenen Entzündungsreaktionen [37,102]. Darüber hinaus spielt ZBP1 auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Nekroptose bei anderen menschlichen Krankheiten wie Krebs und systemischen Entzündungserkrankungen (Tabelle 1).

Tabelle 1. ZBP1 vermittelt Zelltod und Entzündung bei verschiedenen Krankheiten.

4.1. ZBP1 als Sensor der IAV-induzierten Nekroptose

IAV ist ein Antisense-RNA-Virus aus der Familie der Orthomyxoviridae, das bei infizierten Säugetieren Lungenschäden und damit verbundene Krankheiten verursacht [108]. In den letzten Jahren konzentrierten sich Studien zu Erkrankungen des Menschen durch ZBP1 auf den durch IAV-Infektionen verursachten Lungenverlust. In der Zwischenzeit zeigten Studien an mit IAV infizierten Mauszellen auch verschiedene vor- und nachgelagerte Mechanismen der ZBP1-vermittelten Nekroptose [33]. Die Möglichkeit von ZBP1 als zytoplasmatischem DNA-Sensor wird seit langem vorgeschlagen. Bis 2016 ergaben relevante Studien, dass ZBP1 ein angeborener Sensor von IAV war und dass ZBP1 genomische IAV-RNA wahrnahm, um RIPK3 zu aktivieren [26]. Während der IAV-Infektion wurde die Rolle der ZBP1-Erkennung durch die Kombination der Polymerase-Untereinheit PB1 und des Nukleoproteins NP vermittelt. In einer verwandten Studie aus dem Jahr 2017 [35] wurde vermutet, dass ZBP1 einen vRNP-Komplex erkennt, der aus einem IAV-RNA-Genom, mehreren NPs und PBs besteht. Die ZBP1-Aktivierung erfordert möglicherweise auch eine RIG-I-Signaltransduktion und Ubiquitinierung. Dennoch spielt die Z2-Domäne von ZBP1 eine Schlüsselrolle bei der Signaltransduktion, indem sie direkt an Z-NA bindet. Bei der Untersuchung von IAV regulieren mehrere Moleküle den durch ZBP1-induzierten Zelltod auf unterschiedliche Weise, darunter IRF1 [109], Caspase-6 [110] und TRIM34 [111]. Der IFN-Regulationsfaktor (IRF) 1 ist ein Molekül, das die ZBP1-Transkription hochreguliert. In mit IAV infizierten Mauszellen kann IRF1 allein jedoch den durch ZBP1 verursachten Zelltod und die Entzündungsreaktion nicht verändern, möglicherweise weil es nur einer der Faktoren ist, die die ZBP1-Expression beeinflussen, und seine Rolle durch andere ähnliche Moleküle ersetzt werden kann. Caspase-6 wurde als Executor-Caspase angesehen, die eine Rolle bei der Durchführung der Apoptose spielt [112]. Die Studie ergab jedoch, dass Caspase-6 drei Haupttypen des programmierten Zelltods bei IAV-Infektionen fördern kann, indem es an RIPK3 bindet und die Bildung des PANoptose-Komplexes verstärkt. TRIM34 ist ein Mitglied der Familie der dreigliedrigen Motive (TRIM) [113]. Viele Mitglieder der TRIM-Familie weisen E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität auf [114]. Es hängt mit der Polyubiquitinierung von K63 am K17-Rest von ZBP1 zusammen, die die Kombination von ZBP1 und RIPK3 fördert. Aus einer anderen Perspektive zeigte die Untersuchung von ZBP1 bei IAV-Infektionen, welche Art von RNA von ZBP1 erkannt wird. Die oben genannten Studien deuteten auch darauf hin, dass kurze IAV-Genfragmente als Liganden für die ZBP1-Erkennung verwendet werden könnten. Dementsprechend berichtete eine Studie aus dem Jahr 2020, dass IAV über sein DVG Z-RNA für ZBP1 generierte [37]. Nach der IAV-Infektion gelangte die genomische RNA in den Zellkern des Wirts, um die Selbstreplikation zu fördern, zusätzlich zur Aktivierung der Nekroptose im Zellkern, die sich vom klassischen TNF-aktivierten Weg im Zytoplasma unterscheidet. Die „Defective Interference“ (DI)-Partikel, die durch DVG-Verpackungen gebildet werden, die höhere Konzentrationen an DVG-RNA enthalten, können eine schnelle Phosphorylierung von MLKL auslösen. Die Verwendung von Anti-Z-NA-Serum kann offensichtlich den Zellkern während der vorherigen Infektion verfärben. Bei diesem Prozess wird ZBP1 vom Zytoplasma in den Zellkern rekrutiert. MLKL, der Auslöser der Nekroptose, befindet sich ebenfalls im Zellkern und vermittelt den Bruch der Kernmembran unabhängig von der Apoptose. Die anschließende Freisetzung von nuklearen DAMPs fördert die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen, was die Symptome einer IAV-Infektion verschlimmert. Der spezifische Mechanismus der IAV-induzierenden Nekroptose wurde auch in anderen Orthomyxoviridae-Familien verifiziert, was die Kernfunktion von ZBP1 bei der Erkennung von Z-NA-vermittelter Nekroptose belegt [38].

4.2. ZBP1-Abhängiger entzündlicher Zelltod bei einer Coronavirus-Infektion

Das Coronavirus hat nach dem Ausbruch im Jahr 2019 große Aufmerksamkeit erhalten [115,116]. Das Coronavirus ist ein einzelsträngiges positives RNA-Virus, das in sieben Typen eingeteilt werden kann: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV und MERS CoV [117]. Unter anderem verursacht eine SARS-CoV-2-Infektion eine Entzündung der Atemwege im Wirt, aber auch Nervenschäden, was zu einer Vielzahl von Komplikationen des Nervensystems führt [118,119]. Allerdings wurde bereits 2017 festgestellt, dass das menschliche Coronavirus eine Nekroptose menschlicher Nervenzellen induziert [120]. Der Stamm HCoV-OC43 infiziert Mäuse und induziert abhängig von RIPK1/3 und MLKL über Nekroptose in großer Zahl den Tod von Nervenzellen. Die Induktion des Zelltods, die auch beim Maus-Hepatitis-Virus (MHV) zu finden ist, das bei Mäusen homolog zum Coronavirus ist, treibt sogar die Entzündungsreaktion und den Zelltod voran, wobei die PANOptose im Mittelpunkt steht [98]. Es zeigt auch, dass das Konzept der PANoptose umfassend auf die Untersuchung von Virusinfektionen anwendbar ist. Transgene Mäuse (K18-hACE2), die das menschliche Angiotensin-Converting-Enzym 2 unter dem Cytokeratin-18-Promotor exprimieren, werden häufig zur Untersuchung der Pathogenese der SARS-CoV-2-Infektion verwendet [121]. Die neuronale Zellkulturlinie von K18-hACE2 und das Gehirn zeigten nach einer SARS-CoV-2-Infektion eine Hochregulierung entzündungsbedingter Gene. Darüber hinaus stiegen auch die Protein- und mRNA-Spiegel von ZBP1 und pMLKL 1 bis 3 Tage nach der Infektion an, was direkt zeigte, dass durch SARS CoV-2 induziertes ZBP1 das Auftreten von Nekroptose vermittelt [122]. Die IFN-Therapie für SARS-CoV-2 hat einen begrenzten Wert und sogar negative Auswirkungen [19]. Der Hauptgrund ist, dass die Behandlung mit exogenem IFN die ZBP1-vermittelte PANOptose und den Zytokinsturm während einer Coronavirus-Infektion verstärkte, was zu Lungenschäden und sogar zum Tod des Einzelnen führte. Diese Studie ergab auch, dass die hohe Expression von ZBP1 und IFN häufig bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19 auftrat, was darauf hindeutet, dass diese Moleküle eine negative Rolle bei der Krankheitsbehandlung spielen. Dies bietet auch eine Strategie für eine Kombinationstherapie durch Blockierung von ZBP1 während der IFN-Therapie. Spezifische Moleküle regulieren die ZBP1-Erkennung der Z-NA-vermittelten Nekroptose im Coronavirus, was auf die Koevolution des Virus und des Immunabwehrsystems des Wirts zurückzuführen sein kann. Das in SARS-CoV vorkommende Nichtstrukturprotein 13 (Nsp13) weist diese Funktion auf. Nsp13 ist eine Helikase und trägt eine potenzielle RHIM-Domäne [123]. Es kann den durch ZBP1-vermittelten Zelltod hemmen, indem es die Bildung von Z-RNA verhindert und die Interaktion zwischen ZBP1 und RIPK3 hemmt. Insgesamt sind der ZBP1-abhängige Zelltod und die Entzündungsreaktion bei Erkrankungen, die durch eine Coronavirus-Infektion verursacht werden, von positiver oder negativer Bedeutung. Die Untersuchung der ZBP1-vermittelten PANoptose könnte wichtige theoretische Unterstützung für die Remission und Behandlung von SARS liefern.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

4.3. Das Vaccinia-Virus hemmt die ZBP1-vermittelte Nekroptose

VACV ist ein Pockenvirus, bei dem es sich um ein doppelsträngiges DNA-Virus handelt [124]. Es ist in der Immunität eng mit Pocken- und Kuhpockenviren verwandt und kann als Impfstoff gegen Pocken eingesetzt werden. VACV weist eine Immunflucht auf, die über fast ein Drittel seiner Gene vermittelt wird. Eines der wichtigsten Escape-Gene, E3L, kodiert das E3-Protein. E3 hat eine doppelsträngige RNA (dsRNA)---Bindungsdomäne am C-Terminus und eine Z-Nukleinsäure-Bindungsdomäne am N-Terminus [125]. Es wurde gezeigt, dass die C-terminale Domäne die IFN-induzierte Aktivierung dsRNA-abhängiger antiviraler Enzyme hemmt. Die N-terminale Z-Domäne steht im Zusammenhang mit ZBP1-vermittelter Nekroptose [24]. In dieser Studie wurden WT-Typ VACV und VACV-E3L ∆ 83N mit deletierter Z-Domäne von E3 verwendet, um IFN-behandelte Maus-L929-Zellen zu infizieren, um die Rolle und den Mechanismus des E3-N-Terminus zu untersuchen, was seine Rolle bei der Hemmung von zeigte IFN-Aktivität. Zellen, die mit dem E3--defizienten Virus infiziert waren, zeigten eine RIPK3--abhängige Nekroptose, während die N-terminale Z-Domäne von E3 mit ZBP1 konkurrierte, um die ZBP1--abhängige Aktivierung von RIPK3 in VACV-infizierten Zellen zu verhindern . Darüber hinaus hemmte VACV nur die ZBP1-vermittelte Nekroptose, nicht jedoch die RIPK1-vermittelte Nekroptose im TNF-induzierten Weg. Bezüglich der Hemmung der Nekroptose wurden auch andere Strategien bei Pockenviren entdeckt [126]. Das von BeAn 58.058 und dem Cotia-Pockenvirus abgeleitete Virus-MLKL-Protein blockierte die Aktivierung von MLKL und die Nekroptose in Zellen durch Isolierung von RIPK3. Die Untersuchung von VACV bzw. des gesamten Pockenvirus ist für das Screening auf Nekroptose-Inhibitoren von großer Bedeutung.

4.4. Hitzestress aktiviert ZBP1 über einen Z-NA-unabhängigen Mechanismus bei Hitzschlag

Hitzschlag ist eine Krankheit, die mit hoher Körpertemperatur und Stoffwechselstörungen einhergeht, die hauptsächlich durch Hitzestress verursacht werden [127]. In schweren Fällen kann es zu systemischen Entzündungsreaktionen und zum Versagen mehrerer Organe mit Todesfolge kommen. Hier diskutieren wir speziell die Rolle von ZBP1 bei dieser Krankheit, da die neueste verwandte Studie aus dem Jahr 2022 [104] über einen einzigartigen Mechanismus der Nekroptose berichtete. Die Studie zeigte zunächst, dass Hitzestress über die RIPK3-abhängige Aktivierung von MLKL und Caspase-8 bei Mäusen und L929-Zellen Zelltod sowie andere Entzündungsreaktionen auslöst, was zu pathologischen Manifestationen eines Hitzschlags führt. In Zellen mit ZBP1--Defekt, aber ohne Mangel an anderen RIPK3-interagierenden Proteinen, verschwanden die Anzeichen, die mit allen Arten von durch Hitzestress induziertem Zelltod verbunden sind, wie z. B. die Phosphorylierung von RIPK3 und MLKL, die sich von Hitzestress in normalen Zellen unterschied . Somit ist ZBP1 ein Schlüsselmolekül, das mit dem durch RIPK3-vermittelten Zelltod bei Hitzestress assoziiert ist. In menschlichen HT-29-Zelllinien, die RIPK3 und RIPK1, aber nicht ZBP1 exprimierten, führte Hitzestress nicht zum Zelltod. Die Anwendung von exogenem menschlichem ZBP1 erhöhte jedoch dessen Empfindlichkeit gegenüber hitzestressbedingtem Zelltod, was weiter zeigt, dass ZBP1 eine Schlüsselrolle beim hitzestressbedingten Zelltod spielt. Es wurde festgestellt, dass der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1) als regulatorisches Molekül bei Hitzestress ein Schlüsselfaktor für die Förderung der Expression von ZBP1 bei Hitzestress ist [128]. Bemerkenswert ist, dass der Anstieg der ZBP1-Expression allein nicht für den Zelltod ausreicht. Bei Hitzestress erfolgte die Aktivierung von ZBP1 über einen Z-NA-unabhängigen Mechanismus, der möglicherweise mit seiner Abhängigkeit von der RHIM-Domäne für die Aggregation zusammenhängt. Diese Studie liefert zweifellos Einblicke in die Rolle von ZBP1. Die Aktivierung von ZBP1 und die Auslösung des Zelltods erfordern nicht unbedingt den Nachweis von Krankheitserregern oder endogenem Z-NA. Dieser einzigartige Mechanismus erfordert sicherlich weitere Untersuchungen. Unter verschiedenen pathogenen Infektionen ist auch hohes Fieber ein häufiges Symptom, bei dem Hitzestress Krankheitserreger durch die Aktivierung von ZBP1 eliminieren kann, um den Zelltod zu fördern. Allerdings wirkt sich übermäßiger Hitzestress auch negativ auf den Organismus aus.

4.5. Andere Krankheiten 

ZBP1 spielt als wichtiges regulatorisches Molekül für Zelltod und Entzündungen neben den oben genannten auch bei vielen menschlichen Krankheiten eine Rolle. Eine Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV) verursacht viszerale Erkrankungen. ZBP1-induzierte die IRF3-Transkription und IFN-Expression. Die Überexpression von ZBP1 hemmt die HCMV-Replikation [105]. Bei chronischen Atemwegsentzündungen, die durch Rauchen verursacht werden, induziert ZBP1 eine Entzündung durch Bindung an beschädigte mitochondriale DNA (mtDNA), die unter oxidativem Stress in das Zytoplasma freigesetzt wird [29]. Eine weitere wichtige menschliche Krankheit im Zusammenhang mit ZBP1 ist Krebs. ZBP1 spielt in verschiedenen Tumorstadien eine Schlüsselrolle und könnte ein therapeutisches Ziel sein [129]. Während der Entwicklung solider Tumoren kann es zu einer Nekroptose in der Kernregion kommen, die als Tumornekrotose bezeichnet wird und zu einer Tumormetastasierung führen kann [130]. Studien basierend auf MVT-1-Brustkrebsmodellen zeigten, dass ZBP1 anstelle von RIPK1 die Tumornekrotose vermittelt [20]. Die starke Expression von ZBP1 und RIPK3 bei der Nekroptose wurde auch bei anderen Arten solider Tumoren nachgewiesen. Darüber hinaus wird die Tumornekrotose höchstwahrscheinlich durch Glukosemangel (GD) verursacht und kann über mtDNA vermittelt werden, die durch Stress unter der Regulierung von GD freigesetzt und von der Z-Domäne von ZBP erkannt wird. Die antitumorale Wirksamkeit der Strahlentherapie hängt möglicherweise mit der Beziehung zwischen ZBP1-vermittelter Nekroptose und dem Stimulator des Interferon-Gen-Signalwegs (STING) in Tumoren zusammen [106]. Die hemmenden Wirkungen der Strahlentherapie auf das Tumorwachstum in der Maus-Kolonadenokarzinom-Zelllinie MC38 und der Maus-Melanom-Zelllinie B16-SEY stehen in direktem Zusammenhang mit der Expression von MLKL in Tumorzellen über das ZBP1-vermittelte Nekroptosesignal Transduktion. Darüber hinaus fördert die ZBP1-MLKL-Nekroptose während der Strahlentherapie die STING-Aktivierung und die Typ-I-IFN-Reaktion in Tumorzellen, die zytoplasmatische mtDNA ansammeln. Die ZBP1-vermittelte Nekroptose kann durch Ablation des Caspase-8-Gens in Tumorzellen verstärkt werden, um die Wirkung der Strahlentherapie zu verbessern. Fisetin ist ein natürliches Flavonoid, das routinemäßig zur Hemmung der Krebsentstehung eingesetzt wird. Es förderte den Tod menschlicher Eierstockkrebszelllinien durch ZBP1-vermittelte Nekroptose und andere Mechanismen [107]. Der Mechanismus des Fisetin-induzierten Zelltods und seine Anwendung erfordern jedoch weitere Untersuchungen. ZBP1-vermittelter Zelltod und andere intrazelluläre Signalwege treten auch bei neurodegenerativen Erkrankungen, einer Vielzahl von Entzündungen, Pilz-, Bakterien- und T. gond II-Infektionen sowie anderen Pathologien auf. Alle Arten von Krankheiten stehen mit der Nekroptose in Zusammenhang, was die Notwendigkeit nahelegt, ihren Mechanismus bei verschiedenen Pathologien zu identifizieren.

5. ZBP1-Verordnung und Aussichten

Während der ZBP1-Regulation haben neuere Studien mehrere wichtige Moleküle identifiziert, die die Funktion von ZBP1 in verschiedener Hinsicht beeinflussen könnten. Auf der Transkriptionsebene regulieren IRF1 und HSF1 ZBP1 und fördern so die Expression von ZBP1. TRF3-Thr-AGT verringert ZBP1. IRF1 ist ein Mitglied der IRF-Familie der Transkriptionsfaktoren und wurde erstmals als Transkriptionsaktivator des IFN und des IFN-stimulierten Gens (ISG) identifiziert [131]. In mit IAV infizierten IRF1-defizienten Zellen war das Expressionsniveau von ZBP1 herunterreguliert, was auch in einer Vielzahl von Zellen und unter verschiedenen Stimulationsbedingungen bestätigt wurde [109]. Die regulatorische Wirkung von HSF1 auf ZBP1 ist die gleiche wie zuvor beschrieben [104]. Es gab eine HSF1-Bindungsstelle in der Promotorregion von ZBP1, und die Deletion dieser Stelle oder von HSF1 hemmte den durch Hitzestress induzierten Anstieg der ZBP1-Expression. Endogene Transfer-RNA (tRNA) ist eine Art nichtkodierende RNA, und die daraus abgeleitete kleine RNA (tsRNA) ist mit vielen Krankheiten verbunden [132,133]. Es wurde nachgewiesen, dass das von ihnen untersuchte TRF3-Thr-AGT in engem Zusammenhang mit der Entwicklung einer akuten Pankreatitis (AP) steht. Die Bioinformatik sagt voraus, dass TRF3-Thr-AGT an die 30 untranslatierten Regionen (30 UTR) von ZBP1 binden kann. Das Experiment bewies auch, dass die Hemmung der TRF3-Thr-AGT-Überexpression beim Zelltod im AP-Modell durch eine Hochregulierung von ZBP1 beseitigt werden konnte [134]. Dies legt nahe, dass tRF3-Thr-AGT Zelltod und Entzündungen hemmt, indem es den ZBP1/NLRP3-Signalweg inaktiviert. Caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 und ABT-737 fördern den Zelltod durch eine verstärkte Interaktion zwischen ZBP1 und RIPK3. Im Gegensatz dazu tragen MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV1) ICP6 [139,140] und RIPK1 [21,141,142] meist RHIM-Domänen, die kombinieren mit ZBP1 und RIPK3. Bei einer IAV-Infektion kann sich Caspase-6 mit RIPK3 verbinden, um die Bildung von PANoptosome zu verstärken, und sowohl die großen als auch die kleinen Aggregate von Caspase-6 sind entscheidend für die Bindung von RIPK3 an ZBP1 [110]. Die Assoziation zwischen TRIM34 und ZBP1 fördert die ZBP1-Rekrutierung von RIPK3 und TRIM34 vermittelt die K63--verknüpfte Polyubiquitinierung von ZBP1 am Rest K17 [111]. Im Melanom 2 fehlt (AIM2) ein Mitglied der Pyrin- und HIN-Domänenproteinfamilie, das doppelsträngige DNA erkennen kann, um ein Inflammasom zu bilden. Bei einer HSV1- und F. novi cida-Infektion bilden AIM2, Pyrin und ZBP1 zusammen mit ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 und FADD einen großen Multiproteinkomplex namens AIM2 PANoptosome. was die PANoptose antreibt [96]. ABT-737 ist ein Bcl-2-Homologie-3-mimetisches Arzneimittel. In Blasenkrebszellen induziert ABT-737 Zellnekrose, wenn entweder ZBP1 oder RIPK3 ausgeschaltet werden, was durch eine Hochregulierung der Interaktion zwischen ZBP1 und RIPK3 erreicht wird [143]. Die Moleküle, die die Interaktion von ZBP1 und RIPK3 hemmen können, kommen meist in Viren vor und verfügen über RHIM-Domänen, was das Ergebnis der Koevolution des Virus und der Immunabwehr des Wirts sein könnte [144]. Darüber hinaus kann sich RIPK1 als Molekül, das in den meisten Fällen Nekroptose auslöst, in der Entwicklung und endogenen Z-NA-vermittelten Nekroptose kompetitiv mit RIPK3 verbinden und so eine hemmende Rolle spielen. Mehrere Moleküle regulieren auch indirekt ZBP1. PUMA kann durch Nekroptose induziert werden und aktiviert die ZBP1-Empfindung, indem es die mtDNA-Freisetzung fördert [145]. Nonylphenol (NP) verringert den Methylierungsgrad des ZBP1-Promotors und fördert die ZBP1-Expression, indem es die Bindung der lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 und der ZBP1-Promotorregion hemmt [146]. CBL0137 aktiviert die ZBP1-vermittelte Nekroptose, indem es die Z-DNA-Synthese fördert. Die Entdeckung zusätzlicher regulatorischer Moleküle bei verschiedenen Krankheiten im Zusammenhang mit ZBP1 und identifizierten Krankheitserregern ist ebenfalls eine zentrale Forschungsstrategie [47]. Chemische Inhibitoren, die ZBP1 direkt beeinflussen, sind derzeit jedoch nicht verfügbar.

6. Schlussfolgerungen

Studien zur Untersuchung von ZBP1 haben ihren Ursprung in seinen Z- und RHIM-Domänen, die während der Signalübertragung mit anderen Molekülen stromaufwärts oder stromabwärts interagieren. Derzeit deuten Studien darauf hin, dass ZBP1 Z-NA erkennt, vermittelt direkt durch seine zweite Z-Domäne am N-Terminus. Darüber hinaus ist Nekroptose der am besten untersuchte ZBP1-vermittelte Weg. Obwohl ZBP1-vermittelte Nekroptose nicht der klassischste Weg ist, wurde ZBP1-induzierte Nekroptose über die RIPK3-MLKL-Achse bei einer Vielzahl menschlicher Krankheiten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass ZBP1 möglicherweise ein potenzielles therapeutisches Ziel. Die Analyse der klassischen Rolle von ZBP1 bei Virusinfektionen steht auch im Zusammenhang mit seiner ursprünglichen Rolle als Virussensor. In IAV-Studien erzeugte die durch DVG vermittelte vRNA RNP und wurde durch ZBP1 identifiziert. Darüber hinaus wurden endogene Nukleinsäuren von ZBP1 erkannt. MtDNA [29] und dsRNA [38] aus ERE können über ZBP1-vermittelte Immunabwehrmechanismen eine Vielzahl chronischer Entzündungen verursachen. Zukünftig muss die Rolle von ZBP1 bei verschiedenen Virusinfektionen untersucht werden, um die Genomsequenz zu bestimmen, die Z-NA produziert. ZBP1 vermittelt andere Zelltodwege wie Apoptose, Pyroptose und PANOptose, die die beiden ersteren und Nekroptose integriert. Es ist auch ein Schwerpunkt aktueller und zukünftiger Forschung, einschließlich der SARS-CoV-2-Infektion und der Kontrolle von Tumoren. Es lohnt sich, den Mechanismus von ZBP1 bei verschiedenen Krankheiten zu untersuchen. Im Hinblick auf die Regulierung von ZBP1 haben bestehende Studien ergeben, dass viele Moleküle die Funktion von ZBP1 auf Transkriptionsebene, seiner Interaktion mit seinem Protein und indirekt beeinflussen können. Es ist von großer Bedeutung, weiterhin nach weiteren verwandten Molekülen in diesen Bereichen zu suchen und Moleküle zu erforschen, die die Wirkung von ZBP1 auf andere Weise beeinflussen können. Darüber hinaus mangelt es derzeit in relevanten Bereichen an kleinmolekularen Substanzen, die in vitro synthetisiert werden können und die ZBP1-vermittelte Zelltodfunktion direkt beeinflussen, wonach wir in Zukunft aktiv suchen werden.

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