Ein Hinweis zur variablen Anfälligkeit, zur Herdenimmunitätsschwelle und zur Modellierung von Infektionskrankheiten

Abstrakt

Die Entwicklung der COVID{0}}-Pandemie war mithilfe mathematischer Modelle für Infektionskrankheiten sehr schwer vorherzusagen. Obwohl nachgewiesen wurde, dass Schwankungen in der Anfälligkeit einen dämpfenden Effekt auf Schlüsselgrößen wie den Inzidenzgipfel, die Herdenimmunitätsschwelle und die endgültige Größe der Pandemie haben, lässt sich dieses komplexe Phänomen kaum messen oder quantifizieren und bleibt unklar wie man es zur Modellierung und Vorhersage einbezieht. In dieser Arbeit zeigen wir, dass aus Modellierungssicht die Variabilität der Anfälligkeit auf individueller Ebene einem Bruchteil θ der Bevölkerung entspricht, der über eine „künstliche“ sterilisierende Immunität verfügt. Wir leiten auch neue Formeln für die Herdenimmunitätsschwelle und die endgültige Größe der Pandemie ab und zeigen, dass diese Werte bei Vorliegen variabler Anfälligkeit wesentlich niedriger sind als von den klassischen Formeln vorhergesagt. Im speziellen Fall von SARS-CoV-2 besteht inzwischen zweifellos eine unterschiedliche Anfälligkeit aufgrund der nachlassenden Immunität sowohl durch Impfstoffe als auch durch frühere Infektionen, und unsere Erkenntnisse können zur erheblichen Vereinfachung von Modellen genutzt werden. Wenn solche Variationen auch vor der ersten Welle vorhanden waren, wie aus einer Reihe von Studien hervorgeht, können diese Ergebnisse erklären, warum das Ausmaß der ersten Wellen von SARS-CoV-2 im Vergleich zu dem, was man vermuten könnte, relativ gering war erwartet haben, basierend auf Standardmodellen.

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1. Einleitung

Seit den grundlegenden Arbeiten von Kermack und McKendrick [1–3] werden kompartimentelle mathematische Modelle (wie SIR, SEIR usw.) zur Modellierung der Ausbreitung von Infektionskrankheiten verwendet. Unter anderem führten diese Arbeiten den mittlerweile berühmten R0--Wert ein und zeigten, dass im Gegensatz zur menschlichen Intuition eine Infektionskrankheit niemals die gesamte Bevölkerung infizieren wird, egal wie ansteckend sie auch sein mag. Stattdessen beginnt die Inzidenz zu sinken, wenn der Anteil der Genesenen die sogenannte „Herdenimmunitätsschwelle“ erreicht, für die sie die berühmte Formel abgeleitet haben. Vor der SARS-CoV-2-Pandemie gab es jedoch keine verlässliche Daten von einem neuartigen Virus (das Menschen befällt), anhand derer diese Vorhersage getestet werden könnte. Leider bleibt dies weitgehend der Fall, da z. B. Lockdowns und freiwillige Isolation (die die Modelle nicht vorhersagen können) einen großen Einfluss auf die Ausbreitung hatten. Dennoch deuten Daten aus Ländern wie Schweden, die relativ wenig unternommen haben, um die Übertragung durch die Gemeinschaft zu stoppen, darauf hin, dass die mathematischen Modelle dazu neigen, das Ausmaß der Welle während eines größeren Ausbruchs zu überschätzen [4]. Es ist bekannt, dass mehrere Faktoren eine dämpfende Wirkung auf Modellkurven haben. Ein Beispiel dafür ist die variable Suszeptibilität, siehe z. B. Kap. 1 und 3 in [5] und die Artikel [6–9]. Unter variabler Anfälligkeit verstehen wir hier (zeitinvariante) Unterschiede zwischen Individuen in der Infektionswahrscheinlichkeit bei einer bestimmten Exposition gegenüber dem Virus, im Gegensatz zu individuellen Schwankungen im Zeitverlauf. Ähnliche Ergebnisse wurden numerisch auch für andere Heterogenitäten wie Alter und Aktivität ermittelt [10]. Merkwürdigerweise hat die variable Infektiosität (Super-Spreader) keinen dämpfenden Effekt auf die Ausbreitung während eines größeren Ausbruchs [11]. In jedem Fall werden solche Schlussfolgerungen mithilfe heuristischer Argumente oder einfach durch das Testen relevanter Modelle abgeleitet, und die Mechanismen hinter diesen Phänomenen sind nach wie vor kaum verstanden. Da sich die Variabilität der Anfälligkeit praktisch nicht quantifizieren lässt, ist insbesondere unklar, wie sie effizient in die Modelle integriert werden kann, weshalb Vorhersagen zukünftiger COVID-Wellen oder der nächsten Pandemie weiterhin eine große Herausforderung darstellen.

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Nehmen wir konkret an, dass eine neuartige Infektionskrankheit, deren Übertragungsdynamik eine hohe Variabilität der Infektiosität und/oder Anfälligkeit mit sich bringt, in ein gut vernetztes Netzwerk wie eine Großstadt eingeschleppt wird, und nehmen wir an, dass ein größerer Ausbruch bevorsteht. Man kann dann R0 schätzen, also eine grobe Schätzung der durchschnittlichen Anzahl neuer Infektionen, die ein Infizierter hervorruft, aus den Datenreihen früher Fälle, beispielsweise mit EpiEstim [12] oder [13]. Durch eine Kontaktverfolgungsstudie kann man auch die Generationszeit schätzen, den anderen Parameter, der zum Ausführen eines SIR-Modells benötigt wird. In einem solchen Szenario kann man sich die Frage stellen, ob das Ergebnis einer einfachen SIR-Simulation eine gute Annäherung erster Ordnung an das ist, was ohne nichtpharmazeutische Interventionen kommen wird. Ist die Formel (1) ein guter Indikator dafür, wann mit einem Rückgang des Ausbruchs zu rechnen ist? Basierend auf Daten aus Schweden während der COVID-19-Pandemie scheint die Antwort „Nein“ zu lauten, siehe [4], wo gezeigt wird, dass die Inzidenz unerwartet gesunken ist, und zwar auf ein viel niedrigeres Seroprävalenzniveau als von (1) vorhergesagt. Von den früheren theoretischen Studien zu diesem Thema ist Britton et. der Artikel, der der Beantwortung der oben genannten Fragen am nächsten kommt. al. [10], wo die Autoren beweisen, dass Variationen in den Aktivitätsmustern die Herdenimmunitätsschwelle im Vergleich zur klassischen Schätzung auf Basis von (1) deutlich senken können. Eine ältere Veröffentlichung mit einer ähnlichen Botschaft ist [14]. Bei diesen Schlussfolgerungen handelt es sich jedoch um empirische Beobachtungen, die auf Modellen basieren, die zur Berücksichtigung der Bevölkerungsheterogenität erstellt wurden. Dieser Dämpfungseffekt ist mathematisch nicht nachgewiesen und es bleibt unklar, wie und in welchem ​​Ausmaß sich unterschiedliche Heterogenitäten manifestieren. Insbesondere bleibt unklar, wie die Herdenimmunitätsschwelle genauer vorhergesagt werden kann. Wir weisen darauf hin, dass im Fall von SARS-CoV-2 eine Reihe von Faktoren wie genetische, kreuzreaktive Immunität und angeborene Immunität nachweislich für Unterschiede in der Anfälligkeit sorgen [15–18].

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1.1 Neuartige Beiträge

In dieser Arbeit beweisen wir mathematisch, dass Variationen in der Anfälligkeit einen dämpfenden Effekt auf die Modellkurven haben, Variationen in der Infektiosität hingegen nicht (solange sie nicht mit Ersterem korrelieren, siehe [7]). Noch wichtiger ist, dass wir auch feststellen, dass die (normalerweise unbekannte) Verteilung, die beschreibt, wie die Anfälligkeit variiert, für eine genaue Modellierung nicht erforderlich ist. Genauer gesagt zeigen wir, dass sich ein heterogenes Suszeptibilitätsmodell nahezu identisch mit einem standardmäßigen (homogenen) SIR-Modell verhält, bei dem ein Teil der Bevölkerung über eine sterilisierende Immunität verfügt, und dass die genaue Form der Suszeptibilitätsverteilung nur den Grad der sterilisierenden Immunität beeinflusst. Es ist wichtig zu betonen, dass diese Immunität nur innerhalb der Vereinfachung des mathematischen Modells existiert und nicht mit der echten sterilisierenden Immunität einiger Personen verwechselt werden sollte. Mit anderen Worten: Auch wenn jeder (bis zu einem gewissen Grad) anfällig für das Virus ist, scheint es auf Bevölkerungsebene so zu sein, als ob ein Teil der Bevölkerung über eine sterilisierende Immunität verfügt. Wir bezeichnen eine solche Immunität, die für eine genaue mathematische Modellierung erforderlich ist, als „künstliche sterilisierende Immunität“ (ASI) und den Anteil der Bevölkerung, der sie besitzt, als θ. Solange θ anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden kann, zeigen wir, dass die tatsächliche Immunitätsschwelle tatsächlich niedriger ist als (1) vorhersagt. Die korrekte Formel bei Vorliegen einer variablen Suszeptibilität lautet:

und auch die endgültige Größe der Pandemie schrumpft um den gleichen Faktor (1 − θ). Wir werden auch numerisch zeigen, dass andere Populationsheterogenitäten, wie sie beispielsweise von Britton et. al. [10] haben einen analogen Effekt, und daher können die Ergebnisse dieser Arbeit genutzt werden, um die Anzahl der Unbekannten in einem realistischeren heterogenen Modell für die Krankheitsausbreitung deutlich zu reduzieren.

2 Die Mathematik der Ausbreitungsdynamik von Infektionskrankheiten

Um die mathematischen Erkenntnisse zu erläutern, geben wir zunächst einen Überblick über die Funktionsweise des Grundmodells. SIR steht für Susceptibles, Infectives und Recovered und ist die einfachste Form eines „Kompartimentmodells“, das in der mathematischen Epidemiologie verwendet wird (siehe z. B. [19] für eine Einführung in dieses Gebiet). Im Modell sind S, I und R Funktionen der Zeit t, und um zu veranschaulichen, wie diese zusammenhängen, werden wir auch die (redundante) Funktion ν einführen, die die Inzidenz beschreibt, d. h. die Anzahl der Neuinfizierten pro Tag (nicht zu verwechseln). mit I, was die Prävalenz beschreibt). Die Formel für ν(t) ist das Herzstück des Algorithmus, und am Anfang haben wir einfach ν(t)=I(t), wobei es sich um eine Konstante handelt, die bestimmt, wie viele neue Fälle ein durchschnittlicher Infektiöser hat entsteht im Laufe eines Tages. Wenn a die durchschnittliche Anzahl der täglichen potenziell infektiösen Kontakte einer durchschnittlichen Person ist und p die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein solcher Kontakt tatsächlich zu einer Übertragung führt, dann ist=ap. Da die Zahl der Anfälligen allmählich abnimmt, müssen wir dies modifizieren, indem wir mit dem Anteil der Bevölkerung multiplizieren, der noch anfällig ist. Wenn die Gesamtpopulation N ist, ist dieser Bruch S(t)/N und die Formel lautet

Um die restlichen Gleichungen aufzustellen, benötigen wir außerdem die Generationszeit Tgeneration, also die durchschnittliche Zeit, die von der Infektion bis zur Genesung vergeht. Die restlichen Gleichungen lauten dann

wobei σ {{0}}/Tgeneration und 0 die Differenzierung angibt. Die Gleichungen sind intuitiv leicht zu verstehen, die Inzidenz wird kontinuierlich von S abgezogen und zu I addiert, und gleichzeitig gibt es einen Strom von sich erholenden Individuen, die I mit einer Rate σI verlassen und stattdessen in R auftauchen.

Abb. 1. Diagramme des wiederhergestellten R und der Prävalenz I. (a) Diagramme des wiederhergestellten Wertes (als Bruchteil der Gesamtbevölkerung) für verschiedene SIR-Modelle und einen festen Wert von R0=1.66. Zuerst zeigen wir Standard-SIR, dann S-SIR und schließlich SIR mit künstlicher sterilisierender Immunität (ASI) mit Parametern aus (8). Beachten Sie, dass sie fast identisch beginnen, sich die beiden letzteren jedoch viel früher nach unten neigen als die ersten, wodurch die klassische Herdenimmunitätsschwelle (HIT) überschritten wird, während die beiden zweiten eng beieinander bleiben und sich unterhalb der klassischen HIT einpendeln. (b) Entsprechende Kurven für Prävalenz I (die S-Diagramme sind in Abb. 2 unabhängig voneinander dargestellt).

Der SIR und unsere Erweiterungen davon sind in dem Sinne deterministisch, dass die Ausgabe dieselbe ist, wenn wir sie zweimal ausführen. Man geht davon aus, dass solche Modelle bei größeren Ausbrüchen, bei denen das Gesetz der großen Zahlen gilt, gut funktionieren [5, 11]. Alle unsere Erkenntnisse beziehen sich auf diese Situation; Für die Modellierung, z. B. der Anfangsphase oder der Haushaltsübertragung, werden andere Modelltypen verwendet. Die natürlichste Ausgangsbedingung für eine neue Krankheit besteht darin, I(0)=n zu setzen, wobei n < ist< N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Zeitgenössische Modelle für COVID-19

Zeitgenössische Modelle, die von professionellen Modellierungsteams verwendet werden, enthalten in der Regel viel mehr Kompartimente als SIR, beispielsweise in Bezug auf Altersstratifizierung, variable Aktivitätsniveaus, geografische Regionen, Kompartimente für Menschen, die eine Intensivstation benötigen, und Kompartimente für Menschen, die sterben. Beispielsweise basiert das von Mitgliedern des COVID{{0}}-Reaktionsteams des Imperial College [20] veröffentlichte Modell auf einem grundlegenden SIR (siehe S. 9 sowie S2-Abb. im ergänzenden Material von [ 20]), und das Gleiche gilt für das Modell [21], das von einem renommierten schwedischen Modellierungsteam verwendet wurde und dem es gelang, die Belegung der Intensivstationen und die Todesfälle während der ersten Welle in Schweden mit hoher Genauigkeit zu ermitteln. Das letztere Modell berücksichtigt auch verschiedene Regionen und Interaktionsmuster zwischen diesen, aber die Dynamik innerhalb der Region ist ein einfaches SEIR. Es ist auch üblich, ein Fach E für „Exposed“ hinzuzufügen, das die Inkubationszeit einbezieht (wie es in den beiden oben genannten Beispielen tatsächlich der Fall ist). Wie wir in Abschnitt 4 zeigen werden, hat dies jedoch nur begrenzte Auswirkungen auf das Gesamtverhalten. Damit meinen wir, dass es für jeden Satz von Parameterwerten (R0, Inkubationszeit usw.) für SEIR möglich ist, eine nahezu identische Kurve mit SIR zu erhalten (und umgekehrt), wenn wir die Möglichkeit haben, den Parameter zu ändern Werte leicht. Da der genaue Wert dieser Parameter nie bekannt ist, bedeutet dies, dass man sich für praktische Zwecke genauso gut auf SIR wie auf SEIR verlassen kann, zumindest um allgemeine Trends zu verstehen. In Abbildung 3 zeigen wir beispielsweise ein Beispiel für SEIR und SIR mit R0--Werten, die sich um 1 % unterscheiden, und die Diagramme sind nahezu identisch. Beispielsweise unterscheidet sich das endgültige Ausmaß der Pandemie um weniger als 1,5 %. Darüber hinaus haben auch Schwerkranken- und Todeskompartimente einen marginalen Einfluss auf das Gesamtverhalten, da nur ein kleiner Teil der Infizierten in diese Kompartimente gelangt. Auf dieser Grundlage argumentieren wir, dass es zum Verständnis des allgemeinen Gesamtverhaltens, an dem wir hier interessiert sind, ausreicht, das einfachere SIR-Modell zu studieren. Für andere Versuche, SARS-CoV-2 mithilfe von SIR/SEIR-Modellen vorherzusagen/zu modellieren, siehe z. B. [22, 23].

Im Gegensatz dazu haben andere Arten von Heterogenitäten wie variable Aktivitätsniveaus und unterschiedliche Interaktionsmuster zwischen Altersgruppen einen deutlich dämpfenden Effekt auf die Modellkurven. Beispielsweise wurde die nach Alter und Aktivität stratifizierte SEIR von Britton et. al. [10] hat bei analogen Eingabeparametern einen Inzidenzpeak, der etwa 35 % niedriger ist als der Standard-SIR. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen in [10], wo für das Alters-Aktivitäts-Modell im Vergleich zur auf SIR basierenden Vorhersage (1) ein Rückgang der Herdenimmunitätsschwelle um etwa 30 % beobachtet wird. Dies wird in Abschnitt 4.2 weiter besprochen. Auch die variable Anfälligkeit hat einen großen Einfluss, dies wurde jedoch bereits in der Einleitung besprochen und wird in Abschnitt 3 weiter analysiert.

2.2 Nichtübereinstimmung zwischen Modell und Realität?

Ob die fortgeschritteneren Modelle die Verbreitung von COVID-19 genau beschreiben oder nicht, ist schwer zu bestimmen, da man immer argumentieren kann, dass nichtpharmazeutische Interventionen (NPIs) sowie freiwillige Verhaltensänderungen große Auswirkungen hatten. Ohne den Anspruch zu erheben, eine eindeutige Antwort zu haben, ist der Fall Schweden aufgrund seiner lockeren Strategie interessant, die darüber hinaus im Zeitraum 2020–2021 nahezu konstant gehalten wurde. Insbesondere blieben die Schulen geöffnet, Menschen, die nicht von zu Hause aus arbeiten konnten, wurden ermutigt, zur Arbeit zu gehen, Familienangehörige infizierter Haushalte wurden zur Arbeit oder zum Schulbesuch verpflichtet, und die weitverbreitete Verwendung von Gesichtsmasken wurde nie eingeführt, was das Land ideal macht zum Vergleich von Modellen mit tatsächlichen Daten. Aufgrund unzureichender Tests ist die Zeitreihe der Fälle nur von begrenztem Wert, Messungen der Seroprävalenz aus Blutproben liefern jedoch wertvolle Informationen, da nachgewiesen wurde, dass die meisten Menschen, die an COVID-19 erkranken, anschließend auch Antikörper entwickeln [ 24] und dass diese Antikörper mindestens 9 Monate lang bestehen bleiben [25, 26]. Von der schwedischen Gesundheitsbehörde [27] veröffentlichte Ergebnisse zeigen, dass etwa 11 % in der Region Stockholm nach der ersten Welle im Jahr 2020 an COVID-19 erkrankt waren, und dieser Anteil stieg im Februar 2021 nach der zweiten Welle auf etwa 22 %. Auch beim Krankenhauspersonal in Schweden (das keine Gesichtsmaske trägt) lag die Prävalenz nach der ersten Welle bei etwa 20 % [26], was mit Beobachtungen aus infizierten Haushalten anderswo übereinstimmt [28].

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Das Modell von Sjo¨din et. al., auf das bereits Bezug genommen wurde, prognostiziert eine kumulative Zahl infizierter Personen von etwa 30 % nach der ersten Welle, obwohl von einem Rückgang der Kontakte um 56 % bei Menschen im Alter von 0 bis 59 Jahren und einem Rückgang um 98 % bei diesen ausgegangen wird im Alter von 60–79 Jahren (dies gilt für Szenario d, das die Belegung der Intensivstation und den Tod genau widerspiegelt, siehe Abbildung 2b, wobei berücksichtigt wird, dass die Region Stockholm 2,4 Millionen Einwohner hat). In die gleiche Richtung gehen Britton et. al. [10] schätzten, dass sich die Krankheit innerhalb weniger Monate auf etwa 43 % aller Infizierten einpendeln könnte. Die Autoren betonen zwar, dass es sich hierbei nicht um eine tatsächliche Vorhersage handelt, sie basiert jedoch auf realistischen Parametern für COVID-19. Der berühmte Bericht 9 des Imperial College [29] prognostizierte eine Gesamtzahl von 81 % der Infizierten in einem „Nichtstun“-Szenario, basierend auf einem fortgeschritteneren sogenannten „agentenbasierten Modell“, das auch Haushaltskontakte separat behandelt. Laut Tabelle 3 im Bericht können die Zahl der Todesfälle und die Spitzenkapazität der Intensivstationen im effektivsten NPI-Szenario um 50 % bzw. 81 % reduziert werden, was sicherlich über das hinausgeht, was in Schweden umgesetzt wurde. Ab Februar 2021, als der ursprüngliche Wuhan-Stamm zurückging [30], überschätzen diese reduzierten Vorhersagen die tatsächliche Zahl jedoch um den Faktor 4 (Todesfälle) bzw. 10 (Intensivstation) (bei direkter Übertragung auf den Bezirk Stockholm).

Abb. 2. Diagramme der Anfälligen S. S-Kurven entsprechend den 3 Diagrammen in Abb. 1. Wie in Abb. 1 wurden Blau, Schwarz und Rosa durch Division durch N normalisiert. Die schwarze Kurve zeigt somit den Anteil an der Gesamtpopulation anfällig für das Virus. Beachten Sie, dass nach dem Ende der Pandemie immer noch etwa 68 % anfällig sind, im krassen Gegensatz zur klassischen SIR, die sich bei etwa 34 % einpendelt. Die rosafarbene Kurve geht zunächst davon aus, dass 57 % über eine künstliche sterilisierende Immunität verfügen, und daher beträgt ihr Anfangswert 43 % (diese Zahl wurde anhand der Formel (8) ermittelt). Beachten Sie, dass die rosa Kurve bis auf eine vertikale Verschiebung genau wie die schwarze aussieht, was die wichtigsten Erkenntnisse dieses Artikels verdeutlicht. Das S-SIR-Modell verfügt über drei Untergruppen S1, S2 und S3, die p1=1 (bezeichnet als „superanfällig“), p2=0.1 (bezeichnet als „normal“) und p{{ 17}}.02 (mit der Aufschrift „gut geschützt“). Hier haben wir mit der Anzahl der Personen in der jeweiligen Untergruppe normalisiert, weshalb alle Kurven bei 1 beginnen. Beachten Sie, dass sich die Streuung in den beiden letztgenannten Untergruppen einpendelt, sobald sie sich in der superanfälligen Gruppe einpendelt.

Hier geht es nicht darum, ein bestimmtes Modell zu kritisieren, und der Fall Schweden allein kann natürlich nicht beweisen, ob Modelle richtig oder falsch sind, wie eingangs erwähnt. Aufgrund der massiven Diskrepanz zwischen den tatsächlichen schwedischen Daten und den verschiedenen oben beschriebenen Modellergebnissen ist es jedoch eine berechtigte Frage, ob „zeitgenössische Modelle“ dazu neigen, die gesellschaftliche Ausbreitung und das endgültige Ausmaß der Pandemie erheblich zu überschätzen. Wir halten es für wahrscheinlich, dass die Antwort „Ja“ lautet, und weitere Unterstützung für diese Hypothese wird in [4] gegeben. In diesem Artikel zeigen wir, dass die variable Anfälligkeit ein Faktor ist, der zu diesem Phänomen beiträgt.

2.3 Präimmunität, Superspreizer und andere Inhomogenitäten

Wie können wir die Gleichungssysteme (3) und (4) ändern, um die Kurven zu dämpfen? Die einfachste Möglichkeit besteht darin, anzunehmen, dass ein bestimmter Anteil θ der Bevölkerung über eine Art sterilisierende Immunität verfügt, so dass er sich nicht mit dem Virus infizieren kann. Mathematisch lässt sich dies leicht erreichen, indem die Anfangsbedingungen auf aktualisiert werden

wobei ω {{0}} − θ der Bruchteil der anfänglichen Suszeptibilität ist. Dies ist jedoch nicht sehr realistisch, da die Immunität in der Regel nicht binär ist, also entweder 0 % oder 100 % beträgt (sog. sterilisierende Immunität). Die Hypothese, dass manche Menschen anfälliger sind als andere, ist dann weitaus plausibler als die binäre Immunität. Im speziellen Fall von SARS-CoV-2 wurde in verschiedenen Publikationen die Hypothese vorgeschlagen, dass bestimmte Personen über eine gewisse Vorimmunität verfügten, als Erklärung für die zumindest einigen Angaben zufolge unerwartet milden anfänglichen Infektionswellen, z Beispiel [31]. In diesem Artikel werden auch eine Reihe von Studien aufgeführt, die zeigen, dass einige Menschen von vornherein eine gewisse T-Zell-Immunität hatten. Seitdem haben verschiedene Artikel verschiedene Mechanismen aufgezeigt, die bestimmte Personen mehr oder weniger anfällig für SARS-CoV-2 machen, z. B. [15–18]. Es ist auch allgemein bekannt, dass die Infektiositätsniveaus dramatisch variieren, wie bereits erwähnt (siehe z. B. [32]). Darüber hinaus scheint dies nicht mit der Art und Weise, wie krank sie werden, zu korrelieren; Viele Personen mit sehr hoher Viruslast sind sogar asymptomatisch. Vor diesem Hintergrund ist die Annahme am wahrscheinlichsten, dass die Art und Weise, wie das Virus in den Menschen gelangt, großen individuellen Schwankungen unterliegt.

Um ein realistischeres Modell für die Ausbreitung von COVID-19 oder einer anderen Infektionskrankheit zu erstellen, ist es sinnvoll, die Kompartimente S und I in eine Reihe von Unterkompartimenten S1, ... zu unterteilen. . ., SJ und I1, . . ., IK, bei dem die Menschen in jedem Kompartiment ein unterschiedliches Maß an Anfälligkeit/Infektiosität aufweisen. Um zu sehen, wie man ein entsprechendes Gleichungssystem für die Ausbreitung von Krankheiten aufstellt, erinnern Sie sich daran, dass a die Anzahl der täglichen Kontakte einer Person war. Wir lassen nun pjk die Wahrscheinlichkeit sein, dass ein solcher Kontakt zur Übertragung führt, wenn ein Individuum in Sj auf ein Individuum in Ik trifft. Die von der Gruppe Sj stammende Inzidenz νj beträgt dann

(vgl. (3)). Da wir keinen Zusammenhang zwischen Infektiosität und Anfälligkeit annehmen, beträgt die Gesamtmenge neuer Infektiositäten ν1 + . . . + νJ wird dann auf die Gruppen I1, . verteilt. . ., IK entsprechend ihrer relativen Größe. Die übrigen Gleichungen in (4) können leicht an diese neue Vektoreinstellung angepasst werden, wir verweisen auf Abschnitt. 1 in der S1-Datei für die Details. Im kommenden Abschnitt analysieren wir das Verhalten dieses Gleichungssystems und diskutieren in Abschnitt 4 auch andere Erweiterungen wie SEIR und variable Aktivitätsniveaus.

3 Hauptergebnisse

Der Hauptpunkt dieser Untersuchung besteht darin, dass Erweiterungen sowohl des SIR als auch des SEIR der oben genannten Art zu Gesamtkurven führen, die sich nur geringfügig vom Basis-SIR unterscheiden, vorausgesetzt, dass ein Grad an künstlicher sterilisierender Immunität (ASI) einbezogen wird. Nachdem wir die Details in Abschnitt 1 der S1-Datei festgelegt haben, beweisen wir zunächst in Satz 1.1, dass die Aufteilung von I in verschiedene Unterkompartimente keinerlei Auswirkungen hat, was die Schlussfolgerungen in [8, 9, 11] weiter stützt. Mit anderen Worten: Die Existenz von „Superspreizern“ hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Dynamik der Krankheitsausbreitung. Durch Entfernen dieser Komplexitätsebene vereinfacht sich Gleichung (6) zu

Dabei ist pj die Übertragungswahrscheinlichkeit, wenn ein anfälliges Individuum der Gruppe Sj auf ein „durchschnittlich“ infektiöses Individuum trifft. Wir verweisen auf die Gleichungen (14)–(16) in der S1-Datei für das vollständige Gleichungssystem, das wir als S-SIR für „Susceptibility-Stratified SIR“ bezeichnen. Es ist eine sehr merkwürdige Tatsache, dass die Aufteilung von S in Unterkompartimente im Gegensatz zu I mathematisch nicht weiter auf ein einfacheres Gleichungssystem reduziert werden kann. Allerdings, und das ist das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit, können wir mathematisch beweisen, dass sich das Gesamtverhalten von S-SIR (hinsichtlich der Prävalenz I und des wiederhergestellten R) beim Einbeziehen nur geringfügig vom Basis-SIR (3) und (4) unterscheidet ASI auf die Anfangsbedingungen, wie wir es in (5) getan haben. Dies ist die Essenz von Satz 2.1, der in Abschnitt 2 der S1-Datei zu finden ist. Gegebene Wahrscheinlichkeiten p1, . . ., pJ liefert das Theorem auch Formeln für geeignete Werte des Transmissionskoeffizienten (der zur Berechnung der Inzidenz ν in (3) verwendet wird) und der künstlichen sterilisierenden Immunität θ (die in den Anfangsbedingungen (5) verwendet wird) wie folgt:

wobei ω {{0}} − θ und wj der Anteil der Bevölkerung ist, der ursprünglich zu Sj gehörte; wj=Sj(0)/N. Eine einfache Darstellung dieser Ergebnisse finden Sie in Abschnitt 1.3 in der S1-Datei. Es ist wichtig, bei der Interpretation von θ=1 − ω als Anteil der Menschen, die tatsächlich eine sterilisierende Immunität haben, vorsichtig zu sein, da es in Wirklichkeit keine Aufteilung von θN immun und ωN anfällig gibt, weshalb wir haben das Akronym ASI gewählt; künstliche sterilisierende Immunität. Diese Ergebnisse sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Beachten Sie insbesondere, dass die Übertragung in allen anderen Gruppen überraschenderweise aufhört, sobald die am stärksten gefährdete Anfälligkeitsgruppe (in Abbildung 2 als „superanfällig“ bezeichnet) keine neuen zu infizierenden Personen mehr hat Also. Dieses Verhalten ist typisch. Ein ähnliches Beispiel mit unterschiedlichen Werten finden Sie in der S1-Abbildung in der S1-Datei. Wir haben das gleiche Phänomen auch bei der Modellierung mit SEIR beobachtet und auch, wenn z. B. verschiedene Altersgruppen und variable Aktivitätsniveaus einbezogen wurden, gemäß [10]; Modelle mit vielen solcher Schichten erzeugen eine Ausgabe, die praktisch nicht von der Ausgabe von SIR mit ASI zu unterscheiden scheint, d. h. (3)–(5). Wir belassen es bei einer numerischen Beobachtung, die wir in Abschnitt 4 weiter diskutieren. Insbesondere ist es bei einem geschätzten Niveau des ASI θ in einer Gesellschaft mathematisch unmöglich, Rückschlüsse darauf zu ziehen, wie viel von θ durch Inhomogenitäten in Alter und Verhalten verursacht wird. und wie viel kommt von Schwankungen in der Anfälligkeit. Übrigens betonen Kermack und McKendrick am Ende jeder Arbeit [1–3], dass eine Schwäche ihres Modells darin besteht, dass sie von einer einheitlichen Anfälligkeit ausgehen, was sie in vielen Fällen für unrealistisch halten. Es scheint jedoch, dass sie nie dazu gekommen sind, sich mit diesem Problem zu befassen, und wir haben auch an anderer Stelle in der Literatur keine strenge mathematische Analyse zum Umgang mit dieser Situation gefunden. Insbesondere die Formel 1 − 1/R0 für die Herdenimmunitätsschwelle (HIT), die aus ihren wegweisenden Arbeiten stammt, könnte sehr wohl ungenau sein, wie in [10] vorgeschlagen. Im kommenden Abschnitt leiten wir eine verfeinerte Version dieser Formel unter Berücksichtigung von ASI ab.

3.1 Formeln für R0 und die Herdenimmunitätsschwelle

Es ist leicht zu erkennen, dass die Generationszeit Tgeneration (siehe unten (3)) mit der durchschnittlichen Zeit übereinstimmt, die ein infiziertes Individuum infektiös bleibt. Da es sich um die Infektionsrate handelt, schließen wir, dass R0=für die Standard-SIR (3) und (4) erzeugt wird, unter der Annahme einer vollständig anfälligen Bevölkerung. Bei Vorhandensein von ASI θ beträgt die tatsächliche Infektionsrate jedoch nur (1 − θ) und daher lautet die korrekte Formel für den R0--Wert

Der obige Wert für R{{0}} ist der Wert, der beispielsweise von EpiEstim [12] oder [13] aus einer Echtzeitreihe geschätzt werden würde, die durch das Modell (3) und (4) mit initial generiert wurde Daten (5). Mathematisch ist R0 definiert als die Anzahl der Neuinfektionen, die ein infiziertes Individuum hervorruft, bevor sich eine krankheitsbedingte Immunität aufzubauen beginnt. (Um dies zu berechnen, lösen Sie zunächst I 0 (t) {{10}} −σI(t), gegeben I(0)=1, wobei Sie sich daran erinnern, dass σ {{13} }/Tgeneration und integrieren dann die resultierende Inzidenz ν, wie durch (3) gegeben, während S(t) auf S(0)=ωN fixiert bleibt.) Ebenso sieht man, dass der effektive R-Wert bezeichnet Re(t), im obigen Modell ist

Der Begriff „Herdenimmunität“ hat verschiedene Bedeutungen [33]. In der mathematischen Epidemiologie wird bei einem bestimmten Modell und einem neuartigen Virus die Herdenimmunitätsschwelle als die Gesamtzahl der Infizierten und Genesenen definiert, die erforderlich ist, um Re(t0)=1 zu erreichen. Seit

(Erinnern Sie sich an (4)), wir sehen, dass dies mit dem Punkt zusammenfällt, an dem die Infektionswelle auf natürliche Weise nachlässt. Über diesen Punkt hinaus werden etwaige Importfälle keine neuen Ausbrüche mehr auslösen. Wir bezeichnen diesen Wert mit HIT.

Im SIR-Modell wird davon ausgegangen, dass sich die Individuen homogen vermischen und dass genesene Individuen über schützende Antikörper (also sterilisierende Immunität) verfügen. Obwohl bekannt ist, dass die Antikörper mit der Zeit abnehmen, zumindest bei SARS-CoV-2, erfolgt dieser Rückgang viel langsamer als die Dauer eines Ausbruchs [25], und daher ist die letztere Annahme für die Diskussion darüber vernünftig Herdenimmunitätsschwelle in kürzerer Zeit erreichen. Wir möchten jedoch betonen, dass das Nachlassen bedeutet, dass die Herdenimmunität niemals ein stabiler Zustand ist, sondern mit der Zeit nachlässt, und dass die Tatsache, dass die Herdenimmunität während einer bestimmten Welle erreicht wird, zukünftige Wellen nicht verhindert, die aufgrund von beidem auftreten können schwindende Antikörper oder das Aufkommen neuer Varianten. Gehen Sie nun davon aus, dass ein SIR-Modell mit einem bestimmten ASI-Niveau einen bestimmten Ausbruch genau beschreibt. Der Herdenimmunitätsschwellenwert HIT ist dann gleich S(0)/N − S(t0)/N, wobei t0 der Zeitpunkt ist, zu dem der Herdenimmunitätsschwellenwert erreicht wird. was durch Lösen von Re(t{{10}})=1 gefunden werden kann. Mit anderen Worten ist HIT die Differenz zwischen dem Anteil S(t0)/N der Anfälligen zum Zeitpunkt t0, wenn die Herdenimmunität erreicht ist, und dem Anteil der Anfälligen anfänglich. Im SIR-Modell mit ASI ergibt die Lösung von Re(t0)=1 die Gleichung S(t0)/N=1/

Tgeneration, und daraus schließen wir

wobei wir die frühere Formel (9) als Definition von R0 verwendet haben. Dies ist die Formel für die Herdenimmunitätsschwelle, die in Gleichung (2) in der Einleitung dargestellt ist. Dies impliziert, dass die klassische Formel (1) bei gegebener Schätzung von R0 beispielsweise aus EpiEstim die Herdenimmunitätsschwelle überschätzt. Noch wichtiger ist, dass es uns ermöglicht, HIT vorherzusagen, da der ASI-Parameter θ=1 − ω aus verfügbaren Daten geschätzt werden kann. Dass die klassische Formel irreführend sein könnte, wurde bereits früher hervorgehoben [14], und ein neuerer Beitrag, der darauf hinweist, dass der HIT deutlich niedriger als der Wert (1) sein könnte, ist [10]. Diese Arbeiten veranschaulichen dies, indem sie einfach Modelle testen, die Heterogenitäten beinhalten (hauptsächlich soziale Mischungsmuster, nicht variable Anfälligkeit), und bieten daher wenig Orientierung für die tatsächliche Schätzung von HIT. Formel (2) ist unseres Wissens das erste Mal, dass diesem Effekt eine mathematische Formel gegeben wurde. Zusammenfassend haben wir eine neue Formel für die Herdenimmunitätsschwelle im Modell SIR mit ASI abgeleitet. Da die Ergebnisse in Abschnitt 3 darauf hindeuten, dass dies eine gute Näherung für das suszeptibilitätsgeschichtete SIR ist, folgt daraus, dass die obige Formel auch für dieses Modell gilt, wobei ω durch (8) gegeben ist. In Abschnitt 4 zeigen wir numerisch, dass die gleiche Schlussfolgerung auch für andere Heterogenitäten zu gelten scheint, und daher könnte die Formel eine bessere Alternative für die allgemeinere Schätzung der Herdenimmunitätsschwelle sein (vorausgesetzt, der Wert von θ kann aus den verfügbaren Daten abgeleitet werden). ). Es ist wichtig zu beachten, dass (10) unter der Annahme gilt, dass die Immunität durch natürliche Ausbreitung erreicht wird. Die Herdenimmunitätsschwelle für die Impfung wird immer noch durch die klassische Formel (1) angegeben (unter der Annahme, dass der Impfstoff eine sterilisierende Immunität verleiht), die in Abschnitt 1.2 der S1-Datei dargestellt ist. Dies deutet darauf hin, dass es schwieriger ist, durch Impfung eine Herdenimmunität zu erreichen, aber es bedarf weiterer Arbeit, um diese Ergebnisse in der Praxis zu etablieren.

3.2 Dämpfung und endgültiges Ausmaß der Pandemie

Wie bereits erwähnt, wurde in mehreren Arbeiten festgestellt, dass eine variable Anfälligkeit einen dämpfenden Effekt auf die Prävalenz hat. Anhand der obigen Ergebnisse kann dies nun quantifiziert werden. Angenommen ð~S; ~Ich; ~ RÞ ist eine Lösung für SIR in einer homogenen und vollständig anfälligen Population (also ~Sð{{0}}Þ ¼ N), und sei ~a die entsprechende Übertragungsrate. Bei einem festen Wert von ASI θ ist dann leicht zu erkennen, dass ðS; ICH; RÞ ¼ ðo~S; o~ich; o~ RÞ ist eine Lösung von (3)–(5), wobei ω=1 − θ und a ¼ ~a=o. Daher ist der Effekt von ASI eigentlich nichts anderes als eine Neuskalierung von Standard-SIR-Kurven. Beachten Sie, dass sich durch die Neuskalierung der Wert von R0 nicht ändert, der aufgrund der Formel (9) in beiden Fällen durch generation ¼ ~aTgeneration gegeben ist. Es ist bekannt, dass die endgültige Größe der Pandemie ~p ¼ ~ Rð1Þ=N im üblichen SIR (sowie SEIR) durch Lösen von 1 gegeben ist

In Kombination mit unserem Hauptergebnis über die Reduzierung der Suszeptibilitätsgeschichteten SIR auf SIR mit ASI folgern wir daher, dass die obige Lösung π eine gute Näherung an die endgültige Größe der Pandemie für S-SIR mit ω ist, die durch (8) gegeben ist. .

4 Erweiterung auf allgemeinere Modelle

Bei einer Krankheit wie COVID-19 mit einer kurzen Inkubationszeit, gefolgt von einer noch kürzeren Infektionsperiode, gibt es nur einen geringfügigen Unterschied zwischen der Modellierung mit SIR und der Verwendung von SEIR, und daher glauben wir, dass die wichtigsten Schlussfolgerungen dieses Papiers umfassend sind auch für dieses Modell. In ähnlicher Weise haben wir numerisch herausgefunden, dass fortgeschrittenere SEIR-Modelle, die unterschiedliche Alters- und Aktivitätsniveaus berücksichtigen, sich genauso wie SIR verhalten, wenn wir ASI einbeziehen. Wir belassen die formale Überprüfung dieser Beobachtungen als offene Vermutung und begnügen uns damit, einige Beispiele zu zeigen.

4.1 SEIR

SEIR hat neben R0 zwei Schlüsselparameter, nämlich Tinfectious und Tincubation, wobei ersterer die durchschnittliche Zeit ist, in der eine Person infektiös ist, und letzterer die Zeit von der Ansteckung einer Person bis zur Ansteckung ist. Die Schätzungen hierfür schwanken, wir folgen hier Britton et. al. [10] und stellen Sie Tincubation=4 und Tinfectious=3 ein. Daraus folgt, dass die Generationszeit gleich ist

Dabei ist die Generationszeit die durchschnittliche Zeit, die von der Ansteckung einer Person bis zur Ansteckung anderer Personen vergeht (siehe Gleichung (5) im Zusatzmaterial zu [30] für eine formale Ableitung). Beachten Sie, dass dies mit der Wahl von Tgeneration in den vorherigen Abschnitten übereinstimmt. Der Grund, warum SEIR und SIR für COVID-19 nahezu identische Ergebnisse liefern, liegt darin, dass beide hauptsächlich durch die Werte von Generation und R0 bestimmt werden. Das heißt, während eines größeren Ausbruchs spielt es keine Rolle, ob eine Person 7 Tage lang krank ist und während dieser 7 Tage R0-Menschen infiziert, oder ob sie sich 4 Tage lang einer Inkubation unterzieht und dann R{{11} infiziert. } Personen während der verbleibenden 3 Tage. Betrachten Sie als Beispiel Abbildung 3(a); Wir sehen ein sehr ähnliches Verhalten, wenn wir Parameter für SIR und SEIR gemäß den obigen Formeln wählen (mit festem R0). Darüber hinaus kann durch die Zulassung freier Parameter dafür gesorgt werden, dass sich SIR nahezu identisch mit SEIR verhält (auch ohne Einbeziehung von ASI). Um diese Behauptung zu untermauern, wurde nicht die nahezu perfekte Überlappung zwischen den blauen und schwarzen Kurven in Abb. 3 erzielt, indem die Regeneration konstant gehalten und R0 um ein Prozent geändert wurde. Da der genaue Wert für die Eingabeparameter in der Realität unbekannt ist, argumentieren wir, dass es zumindest für die Modellierung von SARS-CoV-2 und Viren mit ähnlichen Eigenschaften unerheblich ist, ob man SIR oder SEIR verwendet. Daher sollten sich die Beobachtungen dieser Arbeit auch auf SEIR erstrecken, auch wenn wir dies mathematisch nicht belegen konnten.

4.2 Heterogene Modelle

Variable Anfälligkeit ist nicht die einzige Art von Populationsheterogenität, die sich auf Makroebene als ASI manifestieren könnte. In [10] entwickeln die Autoren ein heterogenes SEIR-Modell, das variable Interaktionsmuster zwischen verschiedenen Altersgruppen sowie die Tatsache berücksichtigt, dass Menschen in jeder Altersgruppe unterschiedlich viele Kontakte haben. Wir haben ihr Modell implementiert und dann nach Parametern für SIR mit ASI gesucht, die eine ähnliche Ausgabe liefern würden. Das Ergebnis ist in Abb. 3(b) zu sehen. Auch hier ist der Unterschied so gering, dass er in der Praxis kaum zu erkennen wäre. Von nun an kann das, was in mathematischen Modellen als ein bestimmtes Maß an (Prä-)Immunität der Bevölkerung erscheint, in Wirklichkeit eine Mischung aus verschiedenen Heterogenitäten der Bevölkerung sein, bei der die variable Anfälligkeit nur ein Bestandteil ist.

Abb. 3. Näherungen unter Verwendung von SIR mit ASI. (a) SEIR mit R0=1.66 und Tinfectious + Tinfective=7 (blau), SIR mit demselben R0 und Tgeneration=7 (rot) und schließlich SIR mit einem um 1 % niedrigeren R0, gleicher Tgeneration (schwarz). (b) Alters-Aktivitäts-geschichtetes SEIR mit R{{10}}.66 und Tinfectious + Tinfective=7 (blau); SIR mit der gleichen Tgeneration, aber einem ASI von 25 % und leicht unterschiedlichem R0 (schwarz).

5. Diskussion

Es kann viele Gründe dafür geben, dass bestimmte Menschen anfälliger für eine Infektion mit einem neuartigen Virus sind als andere. Diese reichen von angeborener und adaptiver Immunität bis hin zu kreuzreaktiver Immunität durch andere bekannte Viren sowie genetischen Unterschieden. Für eine neuartige Krankheit gibt es höchstwahrscheinlich keine sterilisierende Präimmunität, also Personen, die vollständig immun sind, ohne jemals das Virus gehabt zu haben. Der entscheidende Punkt dieser Studie ist, dass es nicht notwendig ist, die individuelle Immunität zu sterilisieren, um zu beobachten, was auf Bevölkerungsebene wie eine sterilisierende Immunität aussieht, was wir als ASI bezeichnet haben. künstliche sterilisierende Immunität. Wir zeigen mathematisch, dass wir für ASI nur eine moderate Schwankung der Anfälligkeit benötigen. Darüber hinaus zeigen wir numerisch, dass sich auch andere Arten von Bevölkerungsheterogenitäten, wie z. B. variable soziale Mischungsmuster, als ASI manifestieren.

Cistanche-Pflanze stärkt das Immunsystem

Die Ergebnisse dieser Arbeit beschränken sich nicht nur auf SARS-CoV-2, sondern zeigen grundsätzlich, dass klassische Formeln für die Herdenimmunitätsschwelle und die Modelle für die Ausbreitung von Infektionskrankheiten, die auf die berühmte Arbeit von Kermack und McKendrick zurückgehen [1 ] sind nicht in der Lage, eine Infektionskrankheit zu modellieren, die großen Schwankungen in der Anfälligkeit unterliegt, und müssen wie in Abschnitt 3.1 beschrieben modifiziert werden. Die Schätzung der Herdenimmunitätsschwelle (HIT) ist für eine effiziente Verwaltung und Planung der Seuchenbekämpfung von entscheidender Bedeutung. Wenn eine Gesellschaft beispielsweise beschließt, einen Lockdown durchzuführen, bevor HIT erreicht ist, ist es fast sicher, dass die Krankheit wieder auftritt, sofern die NPIs nicht auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten werden. Die klassische Formel (1) wird immer noch häufig verwendet, obwohl sie bekanntermaßen auf einer Reihe übermäßig vereinfachender Annahmen beruht, die zu einer falschen Angabe führen können. Wir haben eine neue Formel entwickelt, von der wir beweisen, dass sie gilt, wenn eine variable Anfälligkeit vorliegt. Da wir zeigen, dass unser vereinfachtes Modell, SIR mit ASI, auch ein guter Ersatz für Modelle zu sein scheint, die variable soziale Mischungsmuster beinhalten, ist es möglich, dass (2) allgemeiner gilt als das, was wir mathematisch beweisen können.

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