Eine neuartige homozygote KLHL3-Mutation als Ursache für autosomal-rezessiven Pseudohypoaldosteronismus Typ II, der spät im Leben diagnostiziert wird Ⅱ

Ergebnisse

Fallbericht

Die Testperson, eine Frau türkischer Herkunft, wurde im Alter von 58 Jahren wegen persistierender Hyperkaliämie (Erstdiagnose im Alter von 47 Jahren) und Verdacht auf renale tubuläre Azidose Typ IV in die Ambulanz der Abteilung für Nephrologie des Universitätsklinikums Düsseldorf überwiesen das Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) (G3a A2, KDIGO), einer Zirrhose der linken Niere, einer Nephrolithiasis mit chirurgischer Steinentfernung in der Vorgeschichte im Alter von 17 Jahren, wiederkehrenden Harnwegsinfektionen und Bluthochdruck (erstmals diagnostiziert im Alter von 41 Jahren). Jahre). Ihre Vorgeschichte war bedeutsam für eine koronare Herzkrankheit, mit einem Status nach einem Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung im Alter von 47 Jahren, mehreren Stentimplantationen und einem Myokardinfarkt mit ST-Hebung 5 Monate vor der Überweisung. Nach dem zweiten Myokardinfarkt war der Serumkaliumspiegel auf bis zu 7,3 mmol/L angestiegen und es begannen starke Muskelschmerzen. Der Patient berichtete außerdem über paroxysmales Vorhofflimmern, Hypercholesterinämie und eine Allergie gegen Kontrastmittel. Zu den Medikamenten gehörten Bisoprolol 2,5 mg 2-mal täglich, Calciumpolystyrolsulfonat 15 g 2-mal täglich, Natriumhydrogencarbonat 3 g 3-mal täglich, Phenprocoumon, Atorvastatin 40 mg einmal täglich, Aspirin 100 mg einmal täglich, Pantoprazol 40 mg einmal täglich, L-Thyroxin 25 ug einmal täglich und Clopidogrel 75 mg einmal täglich . Das vorübergehende Absetzen der Statintherapie hatte die Muskelschmerzen nicht gelindert. Das Absetzen eines AT1-Rezeptor-Antagonisten, den sie zuvor eingenommen hatte, sowie eine kaliumarme Diät hatten nicht zu einer Besserung der Hyperkaliämie geführt.

Die Familienanamnese war bedeutsam für Blutsverwandtschaft der Eltern (Cousinen 1. Grades), Bluthochdruck bei beiden Elternteilen, einen tödlichen Schlaganfall bei ihrer Mutter in ihren frühen 60ern und koronare Herzkrankheit bei ihrem Vater. Ihr Bruder war in seinen Fünfzigern in der Türkei an einer Nierenerkrankung unklarer Ursache gestorben (dargestellt in Abb. 1 a).

Zum Zeitpunkt der Untersuchung betrug der Blutdruck 148/87 mm Hg und ihre Herzfrequenz 60/min. Die klinische Untersuchung war unauffällig, abgesehen von leichten Ödemen der unteren Extremitäten, multiplen Hämatomen und Striae distensae.

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Die Laboruntersuchung ergab Hyperkaliämie (Serumkalium von 5,3 mmol/l [normal 3,6–4,8]), normales Serumnatrium (139 mmol/l, normal 135–145), Hyperchlorämie (107 mmol/l, normal 95). –105), Hypomagnesiämie bei 0,55 mmol/L (normal 0,73–1.00), erhöhtes Serumkreatinin bei 1,18 mg/dl (normal).<0.90) with an estimated glomerular filtration rate of 51 mL/min (CKD-EPI [40], normal 90–140), elevated urea of 47 mg/dL (normal 21– 43), suppressed renin concentration (<1.0 pg/mL [normal 1.7–23.9]), and aldosterone of 157 pg/mL (normal 12–236). Serum calcium and phosphate were normal (2.31 mmol/L [normal 2.10–2.42] and 0.95 mmol/L [normal 0.84–1.45], respectively). Venous blood gas analysis revealed pH 7.33 (normal 7.35–7.43), standard bicarbonate 19.8 mmol/L (normal 24–30), and standard base excess −5.3 mmol/L (normal −2 to +3). Spot urinary potassium was low (6.5 mmol/L [normal 10–200]), whereas spot urinary calcium was normal (0.36 mmol/L); urinary creatinine was 24.2 mg/dL. There was no detectable albuminuria or proteinuria.

Der Nierenultraschall zeigte eine kleine rechte Niere (8,5 cm lang) mit dünnem, inhomogenem Parenchym, vermuteter Narbenbildung und einer gut definierten runden Zyste von 12- mm. Die linke Niere war normal groß (10 cm lang), hatte eine normale Parenchymdicke, eine gut abgegrenzte runde Zyste von 22- mm und eine komplizierte, gut abgegrenzte runde Zyste von 12- mm mit Verdacht auf ein Septum . Es gab keine Hinweise auf eine Hydronephrose.

Das Vorliegen einer hyperkaliämischen metabolischen Azidose mit unzureichend geringer Kaliumausscheidung im Urin, die nicht allein durch CKD erklärt werden konnte, eine Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel mit Aldosteron, das für eine Hyperkaliämie unzureichend niedrig war, und die Blutsverwandtschaft der Eltern veranlassten uns, PHA II in Betracht zu ziehen. Der Beginn der Therapie mit Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich führte innerhalb einer Woche zu einem Abfall des Serumkaliums auf 4,2 mmol/l und zu einer Normalisierung des Blutdrucks. Calciumpolystyrolsulfonat und Natriumhydrogencarbonat wurden rasch abgesetzt. Eine vorübergehende Reduzierung der Hydrochlorothiazid-Dosis auf 12,5 mg einmal täglich führte zum Wiederauftreten einer hyperkaliämischen Azidose. Eine Hyponatriämie trat nach einer Hydrochlorothiazid-Therapie auf und verschwand nach einer salzreichen Diät. Zwei Monate nach dem ersten Besuch in unserer Klinik waren die zunächst gemeldeten Muskelschmerzen verschwunden. Leichte Schmerzen, die als unterschiedlich beschrieben wurden, wurden der Statintherapie bei Vorliegen einer leichten CK (153 U/L, normal) zugeschrieben<145) and LDH (250 U/L, normal <147) elevation. A review of prior therapy for hypertension revealed a regimen of valsartan plus hydrochlorothiazide (12.5 mg) prior to myocardial infarction, after which hydrochlorothiazide had been discontinued, apparently unmasking electrolyte abnormalities and causing muscle pain.

Genetische Analyse

Aufgrund des klinischen Verdachts auf PHA II führten wir eine PCR und Sanger-Sequenzierung der Gene KLHL3, CUL3, WNK1 und WNK4 durch (siehe Methoden). Es wurden keine Varianten in den Genen WNK1, WNK4 und CUL3 identifiziert. Allerdings wurde im KLHL3-Gen eine homozygote chr5:g.136973013 G > A (GRCh37)-Variante identifiziert, die zu einer p.Arg431Trp-Missense-Mutation (NP_059111.2) führte, die von PolyPhen als wahrscheinlich schädlich vorhergesagt wurde [41] , schädlich durch SIFT [42] und krankheitsverursachend durch MutationTaster [43] (dargestellt in Abb. 1b). Diese Variante kommt einmal in einem heterozygoten Zustand unter 251.436 Allelen in gnomAD vor (Allelhäufigkeit 4 × 10−6) [44] und einmal in einem heterozygoten Zustand unter 21.366 Allelen im ALFA-Projekt (www.ncbi.nlm. nih.gov/ snp/docs/gsr/alfa/; Allelfrequenz 5 × 10−5). Es ist in dbSNP als rs769995865 aufgeführt und wurde in ClinVar nicht gemeldet. Arginin an der menschlichen Position 431 ist bei 100 Wirbeltieren vollständig konserviert (http://genome.ucsc. edu/cgi-bin/hgTrackUi?db=hg19&g=multiz100way, mit Ausnahme von Pferden, für die es ist keine Sequenz verfügbar), in C. intestinalis (Vasenmanteltier), D. melanogaster (Fruchtfliege) und C. elegans (Nematodenwurm) (dargestellt in Abb. 1c). Von 41 paralogen Proteinen ist Arginin in 17 konserviert, wobei keines der paralogen Proteine ​​Tryptophan an dieser Position aufweist (Online-Ergänzung Abb. 1). Der Befund einer homozygoten Variante im Rahmen der Blutsverwandtschaft, in Kombination mit ihrer Seltenheit in der Allgemeinbevölkerung und der evolutionären Erhaltung des betroffenen Rests, veranlasste uns, die KLHL3 p.Arg431Trp-Mutation als einen Kandidaten für die Krankheitsverursachung in Betracht zu ziehen. Die Variante befindet sich in der Kelch-ähnlichen Wiederholung 3 (dargestellt in Abb. 1d). Eine homozygote p.Arg431Gln-Variante am identischen Rest wurde bereits bei einem einzelnen Individuum beschrieben [12] (Tabelle 1).

Strukturanalyse

Die Kelch-Domäne (dargestellt in Abb. 2a) besteht aus sechs „Propellerblättern“, die durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Blättern stabilisiert werden [45]. Frühere Simulationsstudien von Kelch-Domänen-Oberflächenmutationen zeigten eine verminderte Interaktion mit dem WNK4-Peptid, fanden jedoch kaum Störungen der Kelch-WNK4-Bindung durch Mutationen im Kern des Proteins [46]. Hier verwendeten wir Gleichgewichtssimulationen der Molekulardynamik, um die strukturellen und dynamischen Konsequenzen der R431W-Kernmutation zu bestimmen. R431W ist an der Schnittstelle zwischen dem dritten (K3) und dem vierten (K4) Propellerblatt positioniert, direkt unter der WNK4--Bindungsstelle (dargestellt in Abb. 2a). Die Berechnung der Differenz der mittleren quadratischen Fluktuationen (ein Maß für die Varianz in der Proteinstruktur) zwischen R431W- und WT-Simulationen zeigte reproduzierbar, dass sich die durch die Mutation verursachte Störung der Proteindynamik über das gesamte Protein ausbreitet, mit stark erhöhter Strukturdynamik an der K3– K4-Grenzfläche und die umgebende K3-K5-Region, aber auch verringerte Dynamik an weiter entfernten Stellen (dargestellt in Abb. 2b). Globale RMSD-Berechnungen zeigten einen leichten Anstieg der strukturellen Instabilität der Mutante im Laufe der 1,1-µs-Simulationen – fokussierte RMSD-Berechnungen der K3-K4-Schnittstelle (Reste 425–465) und der WNK4--Bindungsstelle (Reste 339, 355, 360, 386, 402, 407, 432, 449, 451, 481, 498, 528 und 577), was auf eine Störung der Tertiärstruktur in der R431W-Mutante hindeutet (dargestellt in Abb. 2c, e; siehe unten).

Zur weiteren Quantifizierung der Wechselwirkung zwischen den Klingen K3 (Reste 425–441) und K4 (Reste 442–465) wurden die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen (H-Brücken) und der COM-Abstand zwischen den beiden Gruppen berechnet. Die WT-Schnittstelle behält im Durchschnitt sieben hbonds mehr bei als in der R431W-Mutante. R431 selbst ist nur an 4–5 H-Bindungen beteiligt – was etwa 27 % der K3–K4-H-Bindungen ausmacht – was darauf hindeutet, dass die R431W-Mutation die gesamte Schnittstelle stört (dargestellt in Abb. 2d, e). Darüber hinaus weist die R431W-Mutante einen erhöhten COM-Abstand zwischen den beiden Subdomänen auf (dargestellt in Abb. 2d), was die H-Brücken-Analyse bestätigt.

Um die Auswirkungen der Mutation auf die WNK4-Bindung zu beurteilen, haben wir die Elektrostatik der Bindungstasche während der 1,{2}µs-Simulation berechnet. Die R431W-Mutation induziert eine moderate Änderung der Elektrostatik der Bindungstasche in Richtung negativer Spannungen (dargestellt in Abb. 2d). Das verringerte positive Potenzial in der Bindungstasche ist zwar geringfügig, würde jedoch die Assoziation des negativ geladenen sauren WNK4-Motivs beeinträchtigen.

Funktionsanalyse

Um die mit KLHL3 p.Arg431Trp assoziierte Pathophysiologie weiter zu untersuchen, erhielten wir Plasmide, die für 3x FLAG-markiertes menschliches WNK4 im pTRE2hyg-Vektor und Halo-markiertes menschliches KLHL3 im pFN21A-Vektor kodieren [47]. Wir führten die p.Arg431Trp-Mutation mithilfe ortsgerichteter Mutagenese in das WT-KLHL3-Plasmid ein und exprimierten die entsprechenden Plasmide heterolog in COS7-Zellen. Bei der Koexpression von WT und mutiertem KLHL3 mit WT WNK4 zeigten Western Blots mit Anti-Halotag-Primärantikörpern WT-KLHL3-Banden. Wiederholte Transfektionen von zwei unabhängigen KLHL3 p.Arg431Trp-Klonen führten jedoch zunächst nicht zu nachweisbaren Banden (relative Intensität normalisiert durch -Actin-Expression, 0.761 ± 0.144 im WT vs. {{25). }}.0{{3{{40}}}}9 ± 0.002 in p.Arg431Trp, p < { {60}}.0001, t=12.81). Die durch Anti-FLAG-Western-Blot bestimmten Expressionsniveaus von WNK4 waren in Zellen, die KLHL3 p.Arg431Trp koexprimierten, signifikant höher als in Zellen, die WT KLHL3 koexprimierten (relative Intensität, normalisiert durch -Actin-Expression, 0,721 ± 0,137 mit WT vs. 0,967 ± 0,115 mit Arg431Trp). , p=0.005, t=3.546). Alle Werte sind als Mittelwert ± SEM angegeben und der Vergleich wurde mit einem zweiseitigen verhältnispaarigen t-Test, df=11, durchgeführt (dargestellt in Abb. 3a, b). Um zu beurteilen, ob KLHL3 p.Arg431Trp in geringeren Mengen exprimiert wurde, transfizierten wir zunehmende Mengen (0, 0,5, 1, 2, 4 und 8 µg) WT und mutierte Plasmide. Bei 8 µg beobachteten wir eine erhöhte Letalität (Daten nicht gezeigt), aber bei der Expression von 4 µg mutiertem Plasmid konnten wir eine schwache Bande in der erwarteten Größe erkennen (beachten Sie die längere Expositionszeit im Vergleich zu WT, siehe Abb. 3c). Um zu beurteilen, ob eine verringerte Proteinstabilität zu verringerten Expressionsniveaus des mutierten Proteins führen könnte, führten wir Cycloheximid-Chase-Assays durch. KLHL3 p.Arg431Trp wurde schneller abgebaut als WT (dargestellt in Abb. 3d).

Abb. 3. Repräsentative Western Blots von Zelllysaten, transfiziert mit WNK4 und leerem Vektor, WT oder p.Arg431Trp (R431W) KLHL3. b Box- und Whisker-Plots (Tukey) mit Quantifizierung der Ergebnisse aus 12 Experimenten unter Verwendung von zwei unabhängigen Klonen jedes Plasmids. **, p=0.0046; ****, p < 0,0001 (zweiseitige verhältnisgepaarte t-Tests). c Repräsentative Western Blots von Zelllysaten, die mit zunehmenden Mengen an WT oder R431W KLHL3 transfiziert wurden. Beachten Sie die unterschiedlichen Einwirkzeiten für WT und R431W. Die unteren und oberen HaloTag-positiven Banden können das KLHL3-Monomer bzw. -Dimer widerspiegeln. d Repräsentative Western Blots von Zellen, die mit 2 µg WT oder 4 µg R431W KLHL3-Plasmid transfiziert, mit Cycloheximid behandelt und zu den angegebenen Zeitpunkten lysiert wurden. Beachten Sie die unterschiedlichen Belichtungszeiten. Die Analyse von 2 biologischen Replikaten mit jeweils 2 technischen Replikaten zeigt eine verringerte Stabilität des mutierten Proteins, normalisiert auf Beta-Actin und zum Zeitpunkt 0 Stunden (Mittelwert ± SD). Nach 12 Stunden ist deutlich weniger R431W als WT-Protein vorhanden (Mann-Whitney-Test, *, p=0,029).

Diskussion/Schlussfolgerung

Im Alter von 58 Jahren wurde bei dem hier gemeldeten Patienten die Diagnose einer rezessiven KLHL3-Mutation später gestellt als bei allen zuvor gemeldeten Fällen. Der älteste in der Literatur beschriebene Patient wurde im Alter von 56 Jahren diagnostiziert [15]. Retrospektiv bestanden bei unserem Patienten jedoch seit mehreren Jahren Bluthochdruck und Hyperkaliämie. Die charakteristische hyperkaliämische metabolische Azidose im Zusammenhang mit PHA II wurde wahrscheinlich durch die Verabreichung eines Thiaziddiuretikums maskiert. Das Absetzen von Hydrochlorothiazid nach einem Myokardinfarkt war wahrscheinlich die Ursache einer massiven hyperkaliämischen Azidose, die mit Muskelschmerzen und Bluthochdruck einherging und schließlich zur Diagnose von PHA II führte. Wir schlagen daher vor, dass das Vorliegen einer hyperkaliämischen metabolischen Azidose, die für die Nierenfunktion unzureichend ist, in Kombination mit unterdrücktem Renin den Verdacht auf PHA II selbst bei Patienten über 5 0 Jahren erwecken sollte. Die Diagnose von PHA II kann durch die Auswirkungen einer bereits bestehenden Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten erschwert werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen und zu fälschlicherweise erhöhten oder niedrigen Renin- und/oder Aldosteronwerten führen können [48, 49]. Hyperkaliämie trotz normaler glomerulärer Filtrationsrate wird häufig als charakteristisches Merkmal von PHA II beschrieben [6]. Während dies bei Kindern charakteristisch sein kann, können bei Erwachsenen, wie bei dem hier beschriebenen Patienten, langjähriger Bluthochdruck, Nephrolithiasis und wiederkehrende Harnwegsinfektionen zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen, wie bereits bei einem Patienten mit einer heterozygoten Mutation berichtet wurde [14]. Nephrolithiasis wie bei unserem Patienten wurde bei PHA II beschrieben [50], ist jedoch kein häufiger Befund. Interessanterweise waren die Kalzium-Kreatinin-Verhältnisse im Urin bei unserem Patienten nicht erhöht (0,17 bzw<0.06 mmol/mmol creatinine, respectively), contrary to observations in large kindred with the WNK4 mutation and average urinary calcium of 0.85 ± 0.27 mmol/mmol creatinine [51]. Severe target-organ damage in our patient, including myocardial infarctions and CKD, emphasizes the need for early diagnosis and adequate therapy of PHA II, although hypertension and target-organ damage in our patient's parents may also point to a genetic risk independent of the homozygous PHA II mutation. To prevent delayed diagnosis, after more common causes, such as primary aldosteronism, have been excluded, genetic testing for Mendelian forms of hypertension should be considered by practitioners when patients present with low-renin hypertension in the presence of hormonal and/or electrolyte abnormalities.

Proben aus der Familie des Patienten standen für die Analyse nicht zur Verfügung; Im Hinblick auf Blutsverwandtschaft ist es jedoch sehr wahrscheinlich, dass beide Elternteile heterozygote Träger der p.Arg431Trp-Mutation waren. Detaillierte Informationen zum verstorbenen Bruder des Patienten lagen nicht vor. Es ist denkbar, dass auch er an PHA II litt, was zu einer chronischen Nierenerkrankung führte, die schließlich tödlich verlief.

Es ist möglich, dass die bei unserem Patienten beobachtete p.Arg431Trp-Mutation die Faltung der Kelch-Domäne verhindert, was mit der verringerten strukturellen Stabilität der mutierten Domäne übereinstimmt, die in unseren Simulationen beobachtet wurde, bei denen die Seitenkettensubstitution in das bereits gefaltete Protein eingefügt wurde. Dementsprechend zeigte die Western-Blot-Analyse deutlich verringerte Expressionsniveaus von p.Arg431Trp KLHL3 (dargestellt in Abb. 3a-c). Der Cycloheximid-Chase-Assay (ein Inhibitor der Proteinbiosynthese) zeigte weiterhin eine verringerte Proteinstabilität von p.Arg431Trp KLHL3 (dargestellt in Abb. 3d), ähnlich wie frühere Beobachtungen in der p.Ser410Leu-Variante [52]. Diese Daten deuten darauf hin, dass die primäre Konsequenz der p.Arg431Trp-Mutation darin besteht, den gefalteten Zustand des Proteins zu destabilisieren, wohingegen verringerte Wechselwirkungen von gefaltetem KLHL3 mit WNK4 allenfalls ein sekundärer Effekt sind. In jedem Fall reduzieren niedrigere KLHL3-Spiegel die WNK-Ubiquitinylierung, was zu einer höheren WNK4-Häufigkeit führt (siehe Abb. 3) und es wird vermutet, dass sie eine höhere NCCT-Phosphorylierung sowie eine geringere Kaliumsekretion über ROMK verursachen, was die zugrunde liegende Pathophysiologie erklärt.

Danksagungen

Wir danken Dr. Shinichi Uchida (Tokyo Medical and Dental University) für die freundliche Bereitstellung der Plasmide pTRE2hyg WNK4 und pFN21A KLHL3, Iana Lukianova für die Unterstützung bei Western-Blot-Experimenten und Gabriel Stölting für hilfreiche Diskussionen.

Erklärung zur Ethik

Das Forschungsprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Studiennummer 4330) genehmigt und vom Forschungsteilnehmer wurde eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Helsinki-Erklärung für die Forschungsstudie und die Veröffentlichung dieses Fallberichts eingeholt .

Erklärung zum Interessenkonflikt

AE, NH, BGH, JPM und TM haben keine Interessenkonflikte zu melden. LCR erhielt persönliche Honorare für Beratungs- und Vortragsaufträge von Astellas, Baxter, Bayer-Vital, Boehringer, Fresenius, Medtronic, Novartis und Recor, die für die Arbeit jedoch nicht relevant waren. UIS ist als Erfinder der Patente US 10.696.739 und 16/614.401 aufgeführt, ohne Relevanz für die Arbeit.

Finanzierungsquellen

Diese Studie wurde gefördert vom Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen (Rückkehrprogramm), der Stiftung Charité (BIH_PRO_406) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG, SCHO 1386/{ {4}}; Projekt-ID 431984000, CRC 1453), alle an UIS. Es wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft an JPM (MA 7525/2- 1, als Teil der Forschungseinheit FOR 5046 gefördert , Projekt P2) und durch ein Stipendium des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen (IZKF TN1- 3/IA532003). Die Autoren bedanken sich für die durch JARA gewährte Rechenzeit auf dem Supercomputer JURECA am Forschungszentrum Jülich. Geldgeber spielten bei der Erstellung des Manuskripts keine Rolle.

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