Eine neue Rolle für die Mitochondrienspaltung in Makrophagen: Durch Beta-Glucan induzierte trainierte angeborene Immunität

In einem kürzlich in Nature Immunology veröffentlichten Artikel schreiben Ding et al. lieferte neue Einblicke in den Mechanismus, wie eine trainierte angeborene Immunität Krebs ausrotten kann. Die Autoren zeigten, dass aus Hefe gewonnene ganze Beta-Glucan-Partikel (WGP) die Reaktionsfähigkeit interstitieller Makrophagen der Lunge auf Tumorfaktoren erhöhten, was mit der anschließenden Hemmung der Tumormetastasierung durch erhöhte Zytotoxizität gegenüber Krebszellen einherging. Die Autoren identifizierten die metabolische Sphingolipid-Mitochondrien-Spaltungsachse in WGP-trainierten Makrophagen als den Schlüsselweg, der für dieses Phänomen verantwortlich ist, und kategorisierten es als einen Mechanismus der trainierten angeborenen Immunität [1]. 

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Traditionell werden das angeborene und das adaptive Immunsystem anhand ihrer Spezifität und Gedächtniskapazität unterschieden. Lange Zeit wurde angenommen, dass das immunologische Gedächtnis ein ausschließliches Merkmal der adaptiven Immunantwort ist. Andererseits wurden angeborene Immunzellen nicht als Zellen angesehen, die einen Gedächtnisphänotyp beibehalten können. In den letzten Jahren hat sich dieses Paradigma jedoch geändert: Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass bestimmte mikrobielle Reize und endogene Liganden dauerhafte Veränderungen in der Funktion angeborener Immunzellen hervorrufen, die ihre Reaktionsfähigkeit auf sekundäre Stimulation erhöhen. Dieser Prozess wird als „trainierte angeborene Immunität“ oder „trainierte Immunität“ bezeichnet [2]. Nach dem ersten Kontakt mit einem trainierten immuninduzierenden Reiz durchlaufen anfällige Zellen eine metabolische, epigenetische und/oder transkriptomische Neuprogrammierung, was zu einer erhöhten Reaktionsfähigkeit auf einen sekundären Angriff führt[3, 4]. 

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Eine trainierte angeborene Immunität wurde hauptsächlich bei Monozyten und Makrophagen [3] und später bei Granulozyten [5] beschrieben. Diese angeborenen Immunzellen verfügen über die Fähigkeit, ein breites Repertoire an Reizen zu erkennen und darauf zu reagieren. Die meisten Untersuchungen zur trainierten angeborenen Immunität konzentrierten sich jedoch auf den Impfstoff Bacille Calmette Guérin (BCG), eine abgeschwächte Version von Mycobacterium bovis, und pilzliche Beta-Glucane von Candida albicans, Trametes versicolor oder Saccharomyces cerevisiae. Die trainierte angeborene Immunität wurde bei der Behandlung von Infektions- und Entzündungskrankheiten erforscht, wohingegen die Aktivierung der trainierten Immunität als Therapiestrategie bei Krebs erst vor kurzem aufgetaucht ist. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die BCG-Impfung eine antitumorale Wirkung bei Blasenkrebs, Melanomen, Lymphomen und Leukämie hat. Obwohl berichtet wurde, dass Beta-Glucan auch eine Antitumorwirkung auf primäre subkutane Tumoren auslöst [5–7], ist der genaue Mechanismus, durch den die Antitumorreaktion durch trainierte angeborene Immunzellen zur Kontrolle des Krebsfortschritts ausgelöst wird, nicht genau verstanden. Daher bleibt die Rolle der trainierten Immunität bei Krebs und ihr therapeutisches Potenzial unklar.

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Die Gruppe von Jun Yan von der University Louisville School of Medicine führte eine umfassende Studie durch, um die trainierte Immunität, die durch aus Hefe gewonnenes WGP in Makrophagen induziert wird, und ihre potenzielle therapeutische Relevanz für metastasierende Erkrankungen zu untersuchen [1]. Die Autoren verwendeten einen Versuchsaufbau zur Untersuchung von Lungenkrebs und zeigten, dass mit WGP behandelte Mausmakrophagen und menschliche Monozyten eine trainierte verstärkte Reaktion bei direktem Kontakt mit Tumorzellen oder Exposition gegenüber tumorabgeleiteten löslichen Faktoren wie dem Macrophage Migration Inhibitor Factor (MIF) zeigten. . Wichtig ist, dass WGP auch in vivo eine trainierte Immunität induzieren und so die Produktion myeloischer Zellen im Knochenmark steigern könnte, ohne dass es zu systemischen Entzündungen im Gewebe kommt. Beispielsweise hatten WGP-behandelte Mäuse oder Mäuse mit rekonstituiertem Knochenmark von WGP-trainierten Mäusen nach intravenöser Injektion von Lungenkrebszellen eine längere Überlebenszeit und eine deutlich geringere Tumorlast in der Lunge oder bei K-rasLA1-Mäusen eine spontane Entwicklung von Lungenkrebs. Interessanterweise waren WGP-vermitteltes Training und Metastasierungskontrolle explizit mit den Funktionen interstitieller Makrophagen der Lunge verbunden, die aus dem Knochenmark stammen, jedoch nicht mit Alveolarmakrophagen, und waren nicht von Neutrophilen oder B- und T-Zellen abhängig, was durch Neutralisierung und Depletion elegant gezeigt wurde Ansätze in mehreren Tumormodellen. Allerdings verstärkte WGP-vermitteltes Training die T-Zell-Antworten bei tumortragenden Mäusen aufgrund eines verringerten Anteils regulatorischer T-Zellen und einer verringerten Häufigkeit von PD-1-positivem CD4+ und CD8+ T Zellen und hohe Produktion von TNF- aus T-Zellen. Darüber hinaus reduzierte der adoptive Transfer von in vitro WGP-trainierten Knochenmarksmakrophagen (BMDMs) in naive Mäuse, denen anschließend Lungenkrebszellen transplantiert wurden, die Tumorlast in der Lunge erheblich, was auf eine mögliche Verwendung trainierter BMDMs als Adoptivzellen schließen lässt Therapie bei Krebs. Um mögliche klinische Implikationen weiter zu testen, verwendeten die Autoren mehrere Mausmodelle mit metastasierenden Erkrankungen und zeigten, dass die Metastasierung von Melanomen und Brustkrebs in der Lunge sowie die Verbreitung von Lymphomzellen in der Leber bei mit WGP behandelten Mäusen erheblich reduziert wurden, was den systemischen Nutzen der trainierten Mäuse hervorhebt Immunität, um die Entstehung und Metastasierung von Lungentumoren wirksam zu kontrollieren (Abb. 1).

Ding et al. führten eine sehr detaillierte Suche nach dem molekularen Mechanismus durch, der dem WGP-vermittelten Training in Makrophagen zugrunde liegt.

Abb. 1 Mit ganzen Beta-Glucan-Partikeln (WGP) trainierte Makrophagen hemmen die Tumormetastasierung. Interstitielle Lungenmakrophagen, die aus dem Knochenmark stammen, können in vivo mit WGP trainiert werden und eine erhöhte Reaktionsfähigkeit auf Tumorzellen oder lösliche, von Tumoren abgeleitete Faktoren entwickeln. Infolgedessen hemmen trainierte Makrophagen die Lungenmetastasierung aufgrund einer erhöhten TNF-Produktion, einer erhöhten Phagozytose und Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen sowie der Modulation von T-Zell-Reaktionen. Das Training des angeborenen Immunsystems wird durch eine verstärkte Synthese von Sphingolipiden und die anschließende Akkumulation von S1P in Makrophagen vermittelt, was zu einer durch Drp1-regulierten Mitochondrienspaltung führt, die für eine erhöhte mitochondriale ROS-Produktion und -Atmung sowie eine erhöhte Zytotoxizität und TNF- Produktion

Sie beobachteten, dass WGP die Produktion von TNF- in interstitiellen Lungenmakrophagen erhöhte und deren Phagozytosekapazität und Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen steigerte. Interessanterweise spielten zuvor veröffentlichte Signalwege, die an der Induktion einer trainierten Immunität beteiligt sind, einschließlich der mTOR/HIF-1- oder Nlrp3-Inflammasom- und IL-1/IL-1R-Signalwege [4], keine Rolle WGP-vermitteltes Training von Makrophagen. Stattdessen war der Sphingolipid-vermittelte mitochondriale Spaltungsweg für die WGP-induzierte trainierte Immunität in Makrophagen und die anschließende Kontrolle der Metastasierung verantwortlich. Der Metabolit Sphingosin-1-phosphat (S1P) steigerte die Atmungskapazität und mtROS-Produktion in WGP-trainierten Makrophagen und steigerte deren Differenzierung, Migration und Überleben. Interessanterweise war für diese funktionellen Reaktionen das Dynamin-verwandte Protein -1 (Drp1) erforderlich und wurde durch S1P aktiviert. Das Vorhandensein des S1P-Drp1-Signalwegs, der zur Mitochondrienspaltung führt, wurde bereits zuvor in T-Zellen beschrieben [8]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Mitochondrienspaltung für die WGP-induzierte trainierte Immunität von Makrophagen wesentlich ist, was dazu führt, dass metastasierende Erkrankungen zumindest teilweise verhindert werden (Abb. 1).

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Zusammenfassend haben Ding et al. entdeckte einen neuartigen Mechanismus für die durch WGP induzierte trainierte Immunität in Makrophagen mit Auswirkungen auf die Behandlung von Primär- und Metastasentumoren. Diese Strategie könnte für Patienten geeignet sein, die adjuvante Therapien benötigen, um das Auftreten von Lungenmetastasen zu verhindern. Derzeit ist jedoch unklar, ob die WGP-trainierte Immunität auch gegen die Ausbreitung von Krebszellen in andere Organe wirksam sein kann. Angesichts der zahlreichen und vielfältigen Quellen und Verarbeitungsmöglichkeiten von Beta-Glucan ist die Standardisierung der für den klinischen Einsatz geeigneten Moleküle eine der größten zu erwartenden Herausforderungen. Andererseits kann durch bestimmte Medikamente eine erhöhte Mitochondrienspaltung und Atmungskapazität erreicht werden [9]. Darüber hinaus könnte die Akkumulation von S1P auch durch den Einsatz von Doxorubicin erreicht werden [10]. Solche pharmakologischen Ansätze könnten interessante zukünftige Strategien zur Induktion des angeborenen Gedächtnisses in Makrophagen sein, die serienmäßig für die adoptive Zelltherapie gegen Krebs hergestellt werden könnten.

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VERWEISE

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR, et al. Induzieren einer trainierten Immunität in pro-metastatischen Makrophagen, um die Tumormetastasierung zu kontrollieren. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Definition der trainierten Immunität und ihrer Rolle bei Gesundheit und Krankheit. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Epigenetische Programmierung der Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen und trainierte angeborene Immunität. Wissenschaft. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. MTOR und HIF-1 -vermittelten die aerobe Glykolyse als metabolische Grundlage für die trainierte Immunität. Wissenschaft. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, et al. Das angeborene Immunsystemtraining der Granulopoese fördert die Antitumoraktivität. Zelle. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. Aus Hefe gewonnenes Glucan bei Krebs: Neue Anwendungen eines traditionellen Therapeutikums. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. Eine trainierte immunitätsfördernde nanobiologische Therapie unterdrückt das Tumorwachstum und verstärkt die Checkpoint-Hemmung. Zelle. 2020;183:786–801.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, et al. Die S1P/S1PR1-Signalübertragung reguliert die allogene Reaktion von CD4- und CD8-T-Zellen unterschiedlich, indem sie die Mitochondrienspaltung moduliert. Zellmol Immunol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Pharmakologische Fortschritte in der Mitochondrientherapie. EBioMedizin. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Die Hochregulierung der Sphingosinkinase 1 als Reaktion auf Doxorubicin erzeugt eine angiogene Reaktion über die Stabilisierung von Snail. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R