Auswirkungen unspezifischer Wirkungen auf die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen
Sep 08, 2023
Abstrakt
Der aktuelle Rahmen für die Prüfung und Regulierung von Impfstoffen wurde festgelegt, bevor man erkannte, dass Impfstoffe zusätzlich zu ihrer Wirkung gegen die impfstoffspezifische Krankheit auch „unspezifische Wirkungen“ haben können, die sich auf das Risiko nicht verwandter Krankheiten auswirken. Die sich häufenden Beweise aus epidemiologischen Studien zeigen, dass Impfstoffe in manchen Situationen die Gesamtmortalität und Morbidität auf eine Weise beeinflussen können, die nicht durch die Prävention der durch den Impfstoff verursachten Krankheit erklärt werden kann. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe wurden manchmal mit einem stärkeren Rückgang der Mortalität und Morbidität in Verbindung gebracht als erwartet. Im Gegensatz dazu wurden einige Nicht-Lebendimpfstoffe in bestimmten Zusammenhängen mit einem Anstieg der Gesamtmortalität und Morbidität in Verbindung gebracht. Die unspezifischen Auswirkungen sind bei Frauen oft größer als bei Männern. Immunologische Studien haben mehrere Mechanismen geliefert, die erklären, wie Impfstoffe die Immunantwort auf nicht verwandte Krankheitserreger modulieren könnten, beispielsweise durch trainierte angeborene Immunität, Notfallgranulopoese und heterologe T-Zell-Immunität. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass der Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen aktualisiert werden muss, um unspezifischen Auswirkungen Rechnung zu tragen. Derzeit werden unspezifische Wirkungen nicht routinemäßig in klinischen Studien der Phasen I–III oder der Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung erfasst. Beispielsweise würde eine Infektion mit Streptococcus pneumoniae, die Monate nach einer Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Impfung auftritt, nicht als Auswirkung der Impfung angesehen werden, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass dies durchaus bei weiblichen Personen der Fall sein könnte. Als Ausgangspunkt für die Diskussion schlagen wir hier einen neuen Rahmen vor, der die unspezifischen Auswirkungen von Impfstoffen sowohl in Phase-III-Studien als auch nach der Zulassung berücksichtigt.
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Wichtige Punkte
Der bestehende Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen berücksichtigt nicht, dass Impfstoffe weitreichende Auswirkungen auf das Immunsystem haben, die das Risiko unabhängiger Infektionen verändern können. Es ist jetzt klar, dass Impfstoffe wichtige unspezifische Wirkungen haben können, die manchmal sehr nützlich und manchmal schädlich sein können. In der Praxis kann dies unbemerkt bleiben. Wir schlagen einen neuen Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen vor, mit Phase-III-Studien, in denen Daten zu allen während der Nachbeobachtung auftretenden Symptomen gesammelt werden sollen, und mit Phase-IV-Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Impfstoffen auf die allgemeine Gesundheit.
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1 Einleitung: Aktueller Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen
Impfstoffe werden als biologische Präparate beschrieben, die durch die Induktion erregerspezifischer Antikörper produzierender B-Zellen, B-Gedächtniszellen, T-Gedächtniszellen oder einer Kombination zellulärer Reaktionen, die sich an den Erreger erinnern und darauf reagieren, eine Immunität gegen einen bestimmten Krankheitserreger induzieren schnell bei ansteckender Herausforderung. Es ist bekannt, dass Impfungen häufige, aber im Allgemeinen leichte Nebenwirkungen wie Schmerzen an der Injektionsstelle, Rötungen, Schmerzen und möglicherweise Fieber oder Müdigkeit in den Tagen nach der Impfung hervorrufen können. Es wird auch akzeptiert, dass Impfstoffe in seltenen Fällen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, die Wochen bis Monate nach der Impfung auftreten können. Der aktuelle klinische Test- und Zulassungsprozess basiert auf den folgenden allgemein anerkannten Konzepten. Während einer Phase-I-Studie erhalten kleine Gruppen gesunder Freiwilliger den Impfstoffkandidaten. In Phase II wird der Impfstoff Personen verabreicht, deren Eigenschaften denen entsprechen, für die der neue Impfstoff bestimmt ist. In Phase III wird der Impfstoff Tausenden von Teilnehmern randomisiert und verblindet verabreicht, wobei sowohl eine Interventions- als auch eine Kontrollgruppe auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet wird. Wirksamkeit ist typischerweise das Hauptziel; Sicherheit ist meist ein zweitrangiges Ziel. Die Wirksamkeit wird typischerweise durch einen Vergleich der geimpften und der Kontrollgruppe hinsichtlich des Auftretens der impfstoffspezifischen Erkrankung und/oder der Korrelate des Schutzes gegen die klinische Erkrankung beurteilt. Es gibt keine standardisierten Protokolle dafür, wie Phase-III-Studien Daten zur Sicherheit sammeln sollten, es gibt jedoch einige Richtlinien [1]. Typischerweise werden Sicherheitsdaten in zwei Gruppen erfasst und gemeldet. „Erforderliche“ unerwünschte Ereignisse (UE) sind erwartete Ereignisse im Zusammenhang mit Reaktogenität, wie Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, und werden typischerweise bis zu 2 Wochen nach einer Impfung erfasst. „Unaufgeforderte“ Ereignisse sind unerwartete Ereignisse, die vom Teilnehmer spontan gemeldet werden. Sie werden in der Regel bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis gesammelt. Darüber hinaus werden die Teilnehmer 6 Monate nach der letzten Dosis auf schwerwiegende Nebenwirkungen (SAEs; Todesfälle und Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache) und alle vorab festgelegten Nebenwirkungen von besonderem Interesse beobachtet. Bei Impfstoffen, die neue Adjuvanzien enthalten, wird eine Nachbeobachtung von mindestens 12 Monaten nach der letzten Dosis empfohlen, um die Dokumentation etwaiger Autoimmunerkrankungen oder anderer immunvermittelter Nebenwirkungen zu ermöglichen [1]. Seltene Nebenwirkungen treten in klinischen Studienprogrammen in der Regel nicht auf, und selbst wenn dies der Fall ist, gibt es in der Regel zu wenige Fälle, um auf einen Kausalzusammenhang schließen zu können. Wenn beispielsweise ein Impfstoff in 1 von 10000 Fällen eine schwerwiegende Nebenwirkung hervorruft, wäre eine Studie mit 30000 Probanden erforderlich, um eine 95-prozentige Chance zu haben, auch nur einen Fall zu entdecken [2 ]. Daher gibt es nach der Markteinführung eines Impfstoffs ein Meldesystem, über das Impfstoffanbieter und die Öffentlichkeit gesundheitliche Probleme melden können („Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung“). Wenn Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit und Sicherheit eines Impfstoffs bestehen, können die Aufsichtsbehörden auch die Durchführung einer Phase-IV-Studie, einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung, verlangen [3]. Dieser Rahmen hat sich gut bewährt, um zahlreiche neue Impfstoffe auf den Markt zu bringen; Impfstoffe, die gegen die spezifische Krankheit wirksam waren, gegen die der Impfstoff gerichtet war, und bei denen wir hinreichende Sicherheit haben, dass der Impfstoff nicht mit häufigen schwerwiegenden Ereignissen verbunden ist, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis verändern würden. Es ist jedoch mittlerweile offensichtlich, dass Impfstoffe das Risiko anderer Krankheiten in einer Weise beeinflussen können, die bei der Festlegung des aktuellen Rahmens nicht vorhersehbar war. Hier schlagen wir vor, dass ein neuer Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen erforderlich ist. Dieser Rahmen umfasst eine Bewertung der Auswirkungen des Impfstoffs auf andere Infektionen als die Zielinfektion und auf die allgemeine Gesundheit (z. B. Gesamtmortalität, Krankenhausaufenthalte aller Ursachen oder Konsultationsraten aller Ursachen).
Im Folgenden liefern wir einen Hintergrund für diese These, die auf der Entdeckung der unspezifischen Wirkung von Impfstoffen basiert. Anschließend skizzieren wir die Konturen des vorgeschlagenen Rahmenwerks als Ausgangspunkt für die Diskussion.
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1.1 Beobachtungen unspezifischer Wirkungen von Impfstoffen: Epidemiologische Studien
Historisch gesehen gibt es vereinzelte Hinweise darauf, dass die Pockenimpfung das Risiko mehrerer anderer Krankheiten verringerte [4]. Calmette, Miterfinder des Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoffs, stellte fest, dass die Sterblichkeit bei BCG-geimpften Kindern in Paris um 75 % gesenkt wurde, viel mehr, als durch die Prävention von Tuberkulose erklärt werden konnte; er spekulierte, dass der Impfstoff zusätzliche Vorteile haben könnte, indem er die allgemeine Widerstandskraft gegen andere Infektionen stärkte [5]. In den 1960er und 1970er Jahren führte die russische Virologin Woroschilowa große Versuche mit Lebend-Enteroviren, einschließlich des oralen Polio-Impfstoffs, durch und stellte fest, dass diese das Risiko einer Influenza-Infektion deutlich reduzierten [6]. Als die dänisch-guineische Feldstation Ban Dim Health Project in den 1980er Jahren eine systematische Untersuchung der allgemeinen gesundheitlichen Auswirkungen routinemäßig verwendeter Impfstoffe für Kinder begann, wurde klar, dass die meisten Impfstoffe die Gesamtmortalität und Morbidität stärker beeinflussten, als durch die Prävention erklärt werden konnte Zielkrankheit. Diese Wirkungen wurden als „unspezifische Wirkungen“ von Impfstoffen bezeichnet [7]. Es zeigte sich ein Muster mit unterschiedlichen Wirkungen zwischen abgeschwächten Lebendimpfstoffen und Nichtlebendimpfstoffen. Die abgeschwächten Lebendimpfstoffe haben allgemein positive unspezifische Wirkungen [8], positive unspezifische Wirkungen, die beobachtet werden, während es sich um die zuletzt verabreichten Impfstoffe handelt. Beispielsweise weisen afrikanische Kinder, die Lebendimpfstoffe erhalten, eine erheblich geringere Gesamtmortalität auf als Kinder, die keine Lebendimpfstoffe erhalten, und der Unterschied lässt sich nicht durch Unterschiede in der Sterblichkeit aufgrund der durch den Impfstoff gezielten Infektion erklären [8]. Da die Sterblichkeit in solchen Situationen hauptsächlich auf Infektionskrankheiten zurückzuführen ist, deutet dies darauf hin, dass die Impfstoffe die Anfälligkeit für nicht verwandte Infektionen oder deren Schwere verringern, und wenn eine Stratifizierung nach Todesursachen möglich war, haben Studien eine besondere Wirkung gegen infektiöse Todesfälle gezeigt [ 9, 10]. Bei vier Lebendimpfstoffen wurde eine geringere Gesamtmortalität als erwartet beobachtet: Masernimpfstoff, Pockenimpfstoff, BCG-Impfstoff und oraler Polioimpfstoff [8]. Die ersten Daten stammten aus Beobachtungsstudien. Es ist schwierig, bereits zugelassene Impfstoffe in randomisierten Studien zu testen, aber in manchen Situationen war es möglich, zum Beispiel durch die randomisierte Zuteilung von Kindern, die den Impfstoff in verschiedenen Altersstufen erhielten, was einen unvoreingenommenen Vergleich über das Zeitfenster zwischen der frühen Gruppe und dem Zeitpunkt ermöglichte Die letzte Gruppe wurde geimpft. Solche randomisierten Studien haben die vorteilhaften unspezifischen Wirkungen des BCG-Impfstoffs [9, 11], des Masernimpfstoffs [12, 13] und des oralen Polioimpfstoffs [14] weitgehend bestätigt. Die Ergebnisse waren jedoch nicht immer konsistent [15–17], was möglicherweise auf Unterschiede bei den Impfstämmen zurückzuführen ist, wobei einige Stämme stärkere immunologische Wirkungen haben als andere [18] oder auf Wechselwirkungen mit anderen Impfstoffen zurückzuführen sind, deren Häufigkeit zwischen den Versuchen variierte Einstellungen [19]. Somit sind unspezifische Effekte kontextabhängig [20]. Im Gegensatz zu den Lebendimpfstoffen können einige Nicht-Lebendimpfstoffe in bestimmten Fällen, obwohl sie vor der Zielkrankheit des Impfstoffs schützen, das Risiko anderer Infektionen erhöhen, insbesondere bei weiblichen Personen. Beispielsweise haben weibliche Personen, die einen nicht lebenden Impfstoff gegen Diphterie-Tetanus-Pertussis (DTP) erhalten, in einkommensschwachen Gegenden eine 1,5- bis 2-mal höhere Sterblichkeitsrate als weibliche Personen, die den Impfstoff nicht erhalten haben, und ein ähnlich erhöhtes Risiko über dem der mit DTP geimpften männlichen Personen [21]. Dieses Muster wurde bei sechs Nicht-Lebendimpfstoffen beobachtet: [8] DTP-Impfstoff, pentavalenter Impfstoff [22] (DTP plus Hepatitis-B- und Haemophilus-influenza-Typ-B-Impfstoffe), Hepatitis-B-Impfstoff [23], inaktivierter Polioimpfstoff[24], H1N1-Influenza-Impfstoff [25] und RTS, S-Malaria-Impfstoff [26]. Dies war nicht in allen Studien konsistent [27, 28], sodass unspezifische Effekte, sowohl positive als auch negative, verändert werden können – am deutlichsten durch das Geschlecht [8, 21], aber auch durch Faktoren wie die Verabreichung anderer Impfstofftypen [8]. Diese unspezifischen Wirkungen sind am ausgeprägtesten, wenn es sich bei einem bestimmten Impfstoff um den aktuellsten Impfstoff handelt. Die meisten Studien wurden bei Kindern durchgeführt, die normalerweise häufig geimpft werden, und daher gibt es nur wenige Studien zur Dauer der unspezifischen Wirkungen, wenn keine anderen Impfstoffe verabreicht werden. Unspezifische Effekte scheinen jedoch mindestens 6 Monate anzuhalten [8, 29] und manchmal über viele Jahre hinweg anzuhalten [30, 31]. Die unspezifischen Wirkungen von Impfstoffen wurden zunächst in einkommensschwachen Gegenden mit hoher Sterblichkeit aufgrund von Infektionskrankheiten beobachtet, doch in einigen Studien aus einkommensstarken Gegenden, in denen das Risiko nicht gezielter Infektionen untersucht wurde, wurden auch unspezifische Wirkungen berichtet Krankenhausaufenthalte aufgrund von Krankheiten [32, 33], was bestätigt, dass Impfstoffe das Risiko unabhängiger Infektionen beeinflussen können.
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1.2 Immunmechanismen, die den unspezifischen Wirkungen von Impfstoffen zugrunde liegen
Immunologische Studien unterstützen die konsistenten Beobachtungen epidemiologischer Studien und haben mindestens drei impfstoffvermittelte Wirkungen auf das Immunsystem nachgewiesen, die erklären können, wie ein Impfstoff das Risiko für nicht verwandte Infektionen beeinflussen könnte. Erstens wurde gezeigt, dass mehrere Impfstoffe die Fähigkeit angeborener Immunzellen verändern, auf nachfolgende, nicht verwandte Herausforderungen zu reagieren, die „trainierte angeborene Immunität“ [34]. Monozyten und natürliche Killerzellen von mit BCG geimpften Menschen zeigen eine erhöhte Produktion proinflammatorischer Zytokine, nicht nur bei Belastung mit Mycobacterium tuberculosis (dem spezifischen Erreger), sondern auch bei Belastung mit nicht verwandten Krankheitserregern wie Staphylococcus aureus und Candida albicans [35]. Dies wird durch epigenetische Veränderungen in den Promotoren und Enhancern proinflammatorischer Zytokin-Gene vermittelt. Die klinischen Auswirkungen wurden nachgewiesen: Wenn menschlichen Freiwilligen vor der Belastung mit dem Gelbfieber-Lebendimpfstoff ein BCG-Impfstoff verabreicht wurde, verringerte sich die Viruslast des Gelbfiebers im Kreislauf [36]. Ebenso veränderte der BCG-Impfstoff in experimentellen Studien am Menschen den Verlauf einer experimentellen Malariainfektion [37]. In einer aktuellen Studie induzierte intravesikales BCG bei Patienten mit Blasenkrebs eine trainierte Immunität und verringerte das Risiko von Atemwegsinfektionen [38]. Das Training des angeborenen Immunsystems wurde für Lebendimpfstoffe wie den BCG-Impfstoff und den Pockenimpfstoff [39] und in jüngerer Zeit auch für den Adenovirus-basierten COVID-19-Impfstoff [40] nachgewiesen und könnte erklären, warum diese Impfstoffe unspezifische Vorteile haben Auswirkungen. Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass mehrere Nichtlebendimpfstoffe (DTP-Impfstoff [41, 42], Typhusimpfstoff [43] und nicht replizierender Pockenimpfstoff [39]) eine angeborene Immuntoleranz gegenüber nicht verwandten pathogenen Herausforderungen induzieren. Die erhöhte angeborene Toleranz gegenüber anderen Krankheitserregern könnte erklären, warum Totimpfstoffe mit einer erhöhten Anfälligkeit für andere Infektionen verbunden sind. Allerdings ist das Muster, dass Lebendimpfstoffe ein Training der angeborenen Immunität und Nicht-Lebendimpfstoffe eine angeborene Toleranz induzieren, nicht vollständig konsistent, da in letzter Zeit einige Nicht-Lebendimpfstoffe wie der inaktivierte Grippeimpfstoff mit einer Induktion einer trainierten Immunität in Verbindung gebracht wurden, obwohl diese Effekte auftreten abhängig von Adjuvantien in der Formulierung [44, 45]. Zweitens wurde gezeigt, dass der BCG-Impfstoff, der Neugeborenen verabreicht wird, zu einer Notfall-Granulopoese führt, die die Speicherpools von Neutrophilen erweitert und diese dadurch in größerer Zahl als Reaktion auf eine anhaltende oder nachfolgende Infektion mit Nicht-Impfstoff-Krankheitserregern freisetzt [46], eine plausible Erklärung dafür starke schützende Wirkung des bei der Geburt verabreichten BCG-Impfstoffs auf die Gesamtmortalität im ersten Lebensmonat [9]. Drittens können Impfstoffe kreuzprotektive T-Zellen induzieren, die auf Krankheitserreger reagieren können, die nichts mit dem Erreger des Impfstoffs zu tun haben. Beispielsweise können beim Menschen kreuzreaktive Influenzavirus-spezifische CD8+-T-Zellen zur Lymphoproliferation bei Epstein-Barr-Virus-assoziierter infektiöser Mononukleose beitragen. [47] Die immunologischen Mechanismen, die den Geschlechtsunterschieden bei den unspezifischen Wirkungen zugrunde liegen Die Funktionsweise von Impfstoffen ist noch nicht vollständig geklärt, aber es ist gut dokumentiert, dass männliche und weibliche Individuen unterschiedliche Immunreaktionen auf eine Pathogenbelastung haben und dass sie unterschiedliche Dynamiken und Kinetiken aufweisen [48, 49]. Daher ist mit unterschiedlichen geschlechtsspezifischen Ergebnissen zu rechnen [48, 49]. Obwohl es noch immer wenige Studien gibt, die immunologische unspezifische Wirkungen mit klinischen heterologen Wirkungen in Verbindung bringen, ist mittlerweile klar, dass Impfstoffe das Immunsystem auf weitere Weise beeinflussen, die über die Induktion einer impfstoffspezifischen Immunität hinausgeht. Dies verleiht den epidemiologischen Studien, die zeigen, dass Impfstoffe das Risiko unabhängiger Infektionen beeinflussen können, biologische Plausibilität. Diese neuen Erkenntnisse erfordern eine Neubewertung des aktuellen Rahmens für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen.
2 Lücken in der aktuellen Praxis
2.1 Unzureichende Bewertung der Wirkung von Impfstoffen auf nicht verwandte Infektionskrankheiten sowie Gesamtmortalität und Morbidität
Aktuelle Phase-III-Studien können nicht verwandte Infektionen als UE erfassen, solche Ereignisse würden jedoch „unaufgefordert“ erfolgen und nur bei Verdacht durch den Studienteilnehmer oder Prüfer gemeldet werden. Wenn nicht zusammenhängende Infektionen während der Nachbeobachtung zum Tod oder zur Krankenhauseinweisung führten, würden sie als SAEs erfasst, die Studien wären jedoch in der Regel nicht darauf ausgelegt, signifikante Unterschiede bei den SAEs zwischen den Gruppen festzustellen. Wenn es zwischen den Behandlungen statistisch signifikante Unterschiede in den SAEs-Raten gab, schreiben die Leitlinien vor, dass diese mit Vorsicht interpretiert werden sollten, es sei denn, die Studie war darauf ausgelegt, vorab festgelegte Hypothesen zu solchen Endpunkten zu berücksichtigen [1]. Darüber hinaus wird festgelegt, dass bei der Entscheidung über die Notwendigkeit weiterer Studien vor oder nach der Zulassung zur Untersuchung und Quantifizierung der potenziellen Risiken die biologische Plausibilität, dass SAEs mit der Impfung in Zusammenhang stehen, berücksichtigt werden sollte [1]. Unter Berücksichtigung der derzeitigen Auffassung, dass es sich bei relevanten impfstoffinduzierten Wirkungen ausschließlich um solche handelt, die erregerspezifisch sind: Wenn es einen signifikanten Unterschied im Auftreten von SAEs aufgrund unabhängiger Infektionen in den beiden Gruppen gäbe – entweder ein geringeres oder ein höheres Risiko bei der Intervention als bei B. der Kontrollgruppe – dies wäre wahrscheinlich dem Zufall zuzuschreiben, da es biologisch unwahrscheinlich wäre, dass es auf den Impfstoff zurückzuführen wäre. Nach der Zulassung sind sich Angehörige der Gesundheitsberufe und die Laien kaum darüber im Klaren, dass unabhängige Infektionen, die vielleicht Wochen bis Monate nach der Impfung auftreten, mit Auswirkungen nach der Impfung zusammenhängen könnten, und daher wird es keine oder nur sehr begrenzte Meldungen über solche Ereignisse geben. Dementsprechend ist es möglich, in das Impfprogramm einen neuen Impfstoff einzuführen, der positive oder negative Auswirkungen auf andere Infektionen sowie Gesamtmortalität und Morbidität hat, ohne dass diese erkannt werden. Beispielsweise schützte der „Hochtiter“-Masernimpfstoff (HTMV), der 1989 von der Weltgesundheitsorganisation in Gebieten mit einer hohen Inzidenz von Maserninfektionen eingeführt wurde, vollständig vor Masern. Seine Einführung basierte auf seiner Fähigkeit, eine Serokonversion bei Vorhandensein mütterlicher Antikörper auszulösen und im Vergleich zu einigen hundert Kindern, die den Standard-Masernimpfstoff erhielten, und 63 ungeimpften Kindern keine Nebenwirkungen zu zeigen [50]. Als unabhängige Forscher in randomisierten Studien die unspezifischen Wirkungen des Impfstoffs untersuchten und das HTMV mit dem Standard-Masernimpfstoff verglichen, war das HTMV mit einer Verdoppelung der Mortalität bei weiblichen Personen im Vergleich zum Standard-Masernimpfstoff verbunden [51]. Als Reaktion darauf zog die Weltgesundheitsorganisation das HTMV im Jahr 1992 zurück [52], nachdem diese Ergebnisse mehrfach wiederholt worden waren. Die Ergebnisse der anschließend durchgeführten Metaanalyse [53] deuteten darauf hin, dass bei der damaligen Sterblichkeitsrate in Afrika der fortgesetzte Einsatz des HTMV zu bis zu 500,{22}} zusätzlichen weiblichen Todesfällen pro Jahr hätte führen können Afrika. Hätten unabhängige Forscher die Auswirkungen von HTMV auf die allgemeine Gesundheit nicht untersucht, wären die negativen unspezifischen und tödlichen Auswirkungen der Einführung von HTMV bei weiblichen Personen wahrscheinlich unbemerkt geblieben. Selbst wenn eine übermäßige Sterblichkeit beobachtet worden wäre, wäre angesichts der derzeitigen Wahrnehmung der Impfmechanismen kaum darüber nachgedacht worden, dass die Einführung des HTMV bei einem als wirksam und sicher erachteten Impfstoff mit tödlichen unspezifischen Auswirkungen verbunden sein könnte. Ebenso ist es mit der derzeitigen Praxis nicht möglich, positive unspezifische Wirkungen von Impfstoffen festzustellen.
2.2 Kontextunabhängigkeit versus Kontextabhängigkeit
Viele Studien zeigen, dass weibliche Personen mit stärkeren Antikörperreaktionen, aber auch mehr Nebenwirkungen reagieren als männliche Personen [54–57]. Obwohl die Stärke der Immunantwort je nach Geschlecht und anderen Faktoren wie Alter [55–57] und geografischer Breite variieren kann, geht die aktuelle klinische Praxis weitgehend davon aus, dass die Wirkung des Impfstoffs kontextunabhängig ist, das heißt, dass ein korrekt angewendeter Impfstoff spezifische Auswirkungen hat Schutz bei den meisten Menschen. Phase-III-Studien zielen häufig auf die Einbeziehung beider Geschlechter ab, verwenden jedoch häufig recht enge Einschluss- und Ausschlusskriterien. Andere Gesundheitsinterventionen, die sich auf das Immunsystem auswirken können, wie etwa andere Impfungen, die vor oder während einer Nachuntersuchung verabreicht werden, werden selten berücksichtigt; gleichzeitig verabreichte Impfstoffe können untersucht werden, jedoch nur, um festzustellen, ob eine Beeinträchtigung der Entstehung von Immunantworten oder eine inakzeptable Reaktogenität vorliegt. Wie in der Einleitung erwähnt, variieren die unspezifischen Wirkungen von Impfstoffen dagegen je nach Kontext erheblich [8, 20]. Die Immunantwort auf einen Impfstoff ist nicht auf bestimmte B- und T-Zellen beschränkt, sondern wird vom Zustand des Immunsystems zum Zeitpunkt der Impfung beeinflusst, einschließlich anderer Eingriffe und externer Faktoren, die das Immunsystem beeinflussen. Solche Wechselwirkungen werden von Vaccinologen möglicherweise nicht berücksichtigt, sind aber in der Pharmakologie wohlbekannt, wo es gängige Praxis ist, nach Wechselwirkungen zu suchen, beispielsweise zwischen Arzneimitteln, die Cytochrom P450 beeinflussen [58]. Unspezifische Effekte können stark von der zeitlichen Reihenfolge der Impfung abhängen [8]. Beispielsweise ist ein nicht lebender DTP-Impfstoff, der nach einem Masern enthaltenden Lebendimpfstoff verabreicht wird, mit einer erhöhten Gesamtmortalität bei weiblichen Personen verbunden, wohingegen ein Masern enthaltender Impfstoff, der nach einem DTP-Impfstoff verabreicht wird, mit einer verringerten Gesamtmortalität verbunden ist [27]. ]. Weitere identifizierte Wirkungsmodifikatoren sind Eingriffe, die das Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Vitamin-A-Ergänzungen, und Komorbiditäten, die den Immunstatus beeinflussen. Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung einer Vitamin-A-Supplementierung mehr von den Impfstoffen abhängt, mit denen sie verabreicht wird, als vom Grad des Vitamin-A-Mangels. Sie ist sehr vorteilhaft, wenn sie gleichzeitig mit einem Lebendimpfstoff gegen Masern verabreicht wird, jedoch nicht zu diesem Zeitpunkt eines nicht lebenden DTP-Impfstoffs an weibliche Personen [59]. Interaktionen können auch über Generationen hinweg stattfinden. Die mütterliche Grundierung mit einem Impfstoff kann die unspezifische Reaktion ihres Kindes auf den Impfstoff beeinflussen. Beispielsweise ist eine BCG-Impfung für die Kinder von Frauen, die selbst mit BCG geimpft wurden, deutlich vorteilhafter als für die Kinder von nicht mit BCG geimpften Frauen [60, 61]. Die derzeitige Praxis weist daher zwei wichtige Mängel auf: Sie legt keinen Wert auf eine systematische Bewertung der unspezifischen Auswirkungen auf nicht verwandte Infektionen und Auswirkungen auf die allgemeine Gesundheit und berücksichtigt nur selten Wirkungsmodifikatoren.
3 Vorgeschlagener neuer Rahmen
Um festzustellen, ob ein Impfstoff wichtige unspezifische Wirkungen mit Folgen für die allgemeine Gesundheit hat, schlagen wir einen neuen Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung eines Impfstoffs gegen eine Krankheit vor, für die es noch keinen Impfstoff gibt (Tabelle 1) [Falls vorhanden Gibt es bereits einen zugelassenen Impfstoff gegen die Krankheit, gibt es weitere Überlegungen: z. B. ob der neue Impfstoff und der zugelassene Impfstoff direkt in einer randomisierten Studie verglichen werden sollten; Dies wäre sinnvoll, wenn der zugelassene Impfstoff bereits auf seine unspezifischen Wirkungen untersucht worden wäre.
3.1 Phase-III-Studien
• Die Studien sollten die erwartete Zielpopulation einschließen, wie bereits empfohlen, aber nicht immer befolgt wird [62]. • Die Kontrollgruppe sollte nur Kochsalzlösung, eine andere neutrale Behandlung oder keine Intervention erhalten – keinen anderen Impfstoff oder Adjuvans, der unspezifische Wirkungen haben könnte und daher keine echte Kontrolle darstellt [63]. • Die Studien sollten idealerweise, wenn möglich, mit einer ausreichend großen Studienpopulation durchgeführt werden, um mit einem vorgegebenen Maß an Sicherheit jedes größere Risiko schwerwiegender Folgen des Impfstoffs, wie z. B. eine erhöhte Gesamtmortalität oder Krankenhausaufenthalte, auszuschließen.
Tabelle 1 Aktuelle und vorgeschlagene Bewertung der Impfstoffsicherheit
• Eine systematische Nachbeobachtung aller Symptome sollte mindestens 12 Monate dauern, um gesundheitliche Folgen aller Ursachen, unspezifische Auswirkungen (positiv und negativ) und mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Alle während der gesamten Dauer auftretenden Symptome sollten nach Symptom-/Krankheitskategorie sowie nach Geschlecht und Alter kodiert werden. Sie sollten in der Studienpublikation und den Aufsichtsbehörden ausreichend detailliert gemeldet werden, um eine Prüfung durch unabhängige Forscher zu ermöglichen. • Bei der Bewertung der biologischen Plausibilität sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass eine unabhängige Infektion oder eine erhöhte Schwere der Infektion auf unspezifische Effekte zurückzuführen sein könnte. Beispielsweise könnte eine Infektion mit Streptococcus pneumoniae, die Monate nach einer DTP-Impfung auftritt, durchaus eine Auswirkung des Impfstoffs sein. • Sowohl spezifische als auch unspezifische Impfwirkungen sollten unter Anwendung des Intention-to-Treat-Prinzips ab dem Tag der Randomisierung analysiert und gemeldet werden. • Bei Impfstoffversuchen sollten andere Interventionen, die während einer Nachuntersuchung durchgeführt werden und das Immunsystem beeinträchtigen können, systematisch registriert und gemeldet werden, beispielsweise wenn die Teilnehmer andere Impfstoffe erhalten haben. Wirksamkeit und Sicherheit sollten vor und nach solchen zusätzlichen Eingriffen gemeldet werden. • Parallel dazu wird empfohlen, nach geeigneten Biomarkern sowohl für positive als auch negative unspezifische Effekte zu suchen. Zukünftig könnten solche Biomarker möglicherweise bereits in den Phase-I/II-Studien als „Stop-Go“-Signale dienen.
3.2 Tests nach der Lizenzierung
Sobald ein Impfstoff zugelassen ist, sollte er nach dem Zufallsprinzip zugeteilt werden, um sicherzustellen, dass große Gruppen zunächst vergleichbarer geimpfter und ungeimpfter Bevölkerungsgruppen im Laufe der Zeit verfolgt und verglichen werden können. Dies würde die Erkennung von Unterschieden in der Häufigkeit oder Schwere anderer Krankheiten ermöglichen und eine Bewertung der Wirkung des Impfstoffs auf die allgemeine Gesundheit und seiner Kostenwirksamkeit ermöglichen. Dafür gibt es mehrere Möglichkeiten. Eine Möglichkeit besteht darin, den neuen Impfstoff in Form einer Cluster-randomisierten Studie einzuführen; Bei der Randomisierungseinheit kann es sich um Allgemeinmedizinkliniken, Kommunen oder Regionen handeln. Solche bevölkerungsbasierten randomisierten Studien wurden in Finnland durchgeführt [64]. Alternativ kann der Impfstoff schrittweise in einem Stufenkeil-Design eingeführt werden. Beispielsweise kann man in einer Region mit der Impfung beginnen und sie schrittweise, über Monate oder Jahre hinweg, in anderen Regionen einführen. Das endgültige Design der Bewertung nach der Zulassung (unabhängig davon, ob sie als randomisierte Studie oder durch eine schrittweise Einführung oder etwas anderes durchgeführt wird) sollte auf der Grundlage von Vorkenntnissen aus der Phase-III-Studie und Informationen über die Art des Impfstoffs trianguliert werden . Wenn es sich um einen neuen Impfstofftyp handelt oder wenn es sich um einen Nicht-Lebendimpfstoff handelt, sollte dies nach den aktuellen Erkenntnissen zu einer randomisierten Studie führen. Darüber hinaus, wenn die Phase-III-Studie keine Wirkung auf die Gesamtmortalität oder Morbidität zeigt, die mit dem übereinstimmt, was aufgrund der Wirkung des Impfstoffs gegen die Zielkrankheit erwartet wurde, und/oder wenn die gesammelten Biomarker und/oder immunologischen Studien dies belegen Da es Anzeichen einer erhöhten angeborenen Immuntoleranz gibt, sollte dies zu einer gründlicheren Phase-IV-Bewertung führen. Wichtig ist, dass diese Bewertungen nach der Zulassung auch Informationen zum Kontext umfassen, da die Wirkung eines Impfstoffs auf die allgemeine Gesundheit, wie bereits erwähnt, von Faktoren wie dem Geschlecht abhängt und durch den Impfstatus des Empfängers sowie durch andere Impfstoffe und Interventionen verändert werden kann der Empfänger während einer Nachsorgeuntersuchung erhält, und andere Faktoren, die das Immunsystem beeinflussen können. Zumindest sollte ein Programm die allgemeinen gesundheitlichen Auswirkungen neuer Impfstoffe getrennt für Frauen und Männer bewerten. Diese Empfehlungen würden nach und nach zum Aufbau einer globalen Wissensdatenbank über Impfstoffwechselwirkungen mit klinischen Konsequenzen und Möglichkeiten, diese zu testen, führen.
3.3 Wirtschaftliche Überlegungen
Die Kosten für die Durchführung einer Phase-III-Impfstoffstudie liegen derzeit in der Verantwortung des Entwicklers. Die Aussicht, Phase-III-Studien auf mehr Teilnehmer auszudehnen, ist mit erheblichen Kosten verbunden. Mit robusteren Ergebnissen kann dies jedoch die Notwendigkeit einiger Studien nach der Zulassung verringern, und die zusätzlichen gesundheitlichen Vorteile, die über den spezifischen Krankheitsschutz hinausgehen, können zu einer breiteren Impfstoffaufnahme führen, die zwangsläufig von Regierungen und Gesundheitsbehörden unterstützt wird. Daher besteht die Möglichkeit, dass der Staat und der Privatsektor Phase-III-Impfstoffversuche gemeinsam sponsern. Die Evaluierung nach der Lizenzierung kann als Phase-IV-Studie erfolgen, die vom Entwickler in Zusammenarbeit mit der Regierung gesponsert wird. Um die Authentizität zu gewährleisten, wäre es möglicherweise vorzuziehen, dass die Aufsicht über die Bewertung nach der Zulassung ausschließlich den Gesundheitsbehörden obliegt.
3.4 Ethische Überlegungen
Der vorgeschlagene Rahmen wirft einige wichtige ethische Überlegungen auf. Selbst in Situationen ohne vorhandene Impfstoffe würden einige argumentieren, dass die Kontrollgruppe irgendeine Art von Intervention erhalten sollte. Ein Expertengremium der Weltgesundheitsorganisation bestätigt jedoch, dass die Verwendung von Placebos in Impfstoffversuchen ethisch vertretbar ist, wenn kein wirksamer und sicherer Impfstoff existiert [65]. Größere Phase-III-Studien mit längerer Dauer könnten zu Verzögerungen bei der Veröffentlichung eines neuen Impfstoffs führen. Eine randomisierte oder schrittweise Einführung eines neuen Impfstoffs würde bedeuten, dass der Impfstoff ab dem Zulassungsdatum nicht für alle verfügbar wäre. Angesichts der Realität begrenzter Produktionskapazitäten in Verbindung mit der oft langsamen Freigabe eines neuen Impfstoffs ist der vorgeschlagene Rahmen jedoch nicht nur realistisch, sondern wahrscheinlich auch vorteilhafter für die allgemeine Gesundheit der Bevölkerung. Es ist nicht länger vertretbar, die sich häufenden Beweise dafür zu ignorieren, dass Impfstoffe weitreichende Auswirkungen auf das Immunsystem und damit auf das Risiko für andere Infektionen und letztendlich auf das Risiko von Gesamtmortalität und Morbidität haben. Das Ignorieren der unspezifischen Wirkungen von Impfstoffen würde dazu führen, dass neue Impfstoffe die Gesamtmorbidität und sogar die Mortalität erhöhen und dadurch die Glaubwürdigkeit von Impfprogrammen erheblich untergraben würden. Beispielsweise hätte die Einführung des HTMV zu einem erheblichen Anstieg der Kindersterblichkeit geführt, wenn die unspezifischen Auswirkungen nicht von unabhängigen Forschern festgestellt worden wären. Es besteht die Befürchtung, dass diese vorgeschlagenen Änderungen am aktuellen Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen einer ungerechtfertigten Diskussion über die Sicherheit von Impfstoffen Tür und Tor öffnen und so die Impfgegner-Bewegung stärken könnten. Unserer Ansicht nach wäre es jedoch verheerend, wenn der Impfgegnerbewegung diese Art von Befugnis gegeben würde, den Einsatz einer fundierten wissenschaftlichen Methode künftig zu definieren und möglicherweise einzuschränken. Wir glauben, dass die Öffentlichkeit die Logik dieses begründeten Ansatzes verstehen wird, sowohl in gesundheitlicher, wissenschaftlicher als auch in wirtschaftlicher Hinsicht. Höchstwahrscheinlich werden diese Initiativen Sicherheitsbedenken ausräumen und das Vertrauen in die Gesundheitsbehörden stärken, um die Impfskepsis zu mildern und der Rhetorik der Impfgegner-Bewegung entgegenzuwirken.
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4. Schlussfolgerung
Derzeit gibt es einen gut entwickelten Rahmen für die Prüfung, Zulassung und Regulierung von Impfstoffen. Doch mit dem, was wir heute wissen, testen wir Impfstoffe vor ihrer Einführung nicht optimal. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Impfstoffe weitreichende Auswirkungen auf das Immunsystem und das Risiko unabhängiger Infektionen haben. Um den Nutzen von Impfstoffen zu optimieren, mögliche Schäden zu reduzieren und das Vertrauen der Öffentlichkeit aufrechtzuerhalten, ist es wichtig zu dokumentieren, dass ein bestimmter Impfstoff insgesamt einen positiven Effekt auf die allgemeine Gesundheit hat. Wir hoffen, mit diesem Papier eine Diskussion darüber anzustoßen, wie dies am besten erreicht werden kann.
Verweise
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