Eine auf den Propensity Score abgestimmte Beobachtungsstudie zu Remdesivir bei Patienten mit COVID-19 und schwerer Nierenerkrankung Ⅱ
Nov 30, 2023
Diskussion
In dieser retrospektiven Kohortenstudie untersuchten wir das Risiko klinischer und labortechnischer unerwünschter Ereignisse bei hospitalisierten Patienten mitCOVID-19, der eGFR hatte,30 ml/min pro 1,73 m2 und erhielten Remdesivir im Vergleich zu historischen Kontrollpersonen, die vor der EUA wegen Remdesivir ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Dies ist der erste Bericht, der abgestimmte historische Vergleichswerte mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 verwendet. Unser PS-angepasster Algorithmus wurde entwickelt, um sowohl die Wahrscheinlichkeit, Remdesivir zu erhalten, als auch die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Ergebnisse im Krankenhaus vorherzusagen (22). Unsere Studie umfasste auch eine detaillierte Diagrammüberprüfung, um eine genaue Übereinstimmung mit geeigneten Indikatoren für die Schwere der Erkrankung sicherzustellen, unterstützt durch eine umfassende Überprüfung aller Ärzte und Pflegenotizen durch zwei Ärzte für beide Patienten und abgestimmte Kontrollen, um eine strenge Erfassung und Beurteilung vordefinierter unerwünschter Ereignisse sicherzustellen .
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Wir fanden keinen signifikanten Unterschied bei den wichtigsten interessierenden klinischen unerwünschten Ereignissen. Die niedrigsten Hämoglobin- und höchsten AST- und ALT-Werte waren bei mit Remdesivir behandelten Patienten und historischen Vergleichspatienten ähnlich, wohingegen Hyperglykämie bei mit Remdesivir behandelten Patienten häufiger auftrat. Die Hyperglykämierate war in der mit Remdesivir behandelten Kohorte extrem hoch; Allerdings erhielten 81 % dieser Patienten gleichzeitig auch Dexamethason, verglichen mit 10 % der historischen Kontrollpatienten. Dies liegt daran, dass alle Kontrollpatienten im März oder April 2020 aufgenommen wurden, also vor der routinemäßigen Anwendung von DexamethasonCOVID-19 in unserem Zentrum. Diese Änderung des Versorgungsstandards erfolgte im Juni 2020 mit der Veröffentlichung von Daten aus der RECOVERY-Studie (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy), nach der Patienten mit schweren Erkrankungen ins Krankenhaus eingeliefert wurdenCOVID-19erhielten routinemäßig Dexamethason (23). Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit der Behandlung nachzuweisen, und der Befund einer unbedeutend verbesserten Mortalität bei erneut behandelten Patienten muss im Lichte des sich ändernden Pflegestandards berücksichtigt werdenCOVID-19über den Studienzeitraum und die bekannte Verbesserung der Krankenhaussterblichkeit im Laufe der Zeit bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 (24)
Abbildung 2.|Prozentsatz der Patienten, bei denen relevante klinische Ereignisse auftreten. Die klinischen Ergebnisse wurden von zwei Ärzten beurteilt, die jeden Arzt- und klinischen Pflegebericht für den 5-tägigen Remdesivir-Kurs 148 Stunden nach der Remdesivir-Behandlung (schwarze Balken) und die ersten 7 Tage der Aufnahme für historische Vergleichspräparate (graue Balken) überprüften. Das einzige klinische Ereignis, das bei mit Remdesivir behandelten Patienten signifikant erhöht war, war die Häufigkeit von Hyperglykämie (definiert durch Glukosewert von 0,200), die bei 81 % der mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu 55 % der Kontrollen auftrat. Insgesamt 25 von 31 (81 %) mit Remdesivir behandelten Patienten erhielten gleichzeitig auch Dexamethason, verglichen mit drei von 31 (10 %) Kontrollen. Unter den sechs mit Remdesivir behandelten Patienten, die kein Remdesivir erhieltenDexamethasonDrei (50 %) hatten auch eine Hyperglykämie von 0,200 mg/dl. Bei den anderen unerwünschten Ereignissen gab es keine signifikanten Unterschiede. ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartataminotransferase; HGB, Hämoglobin; ULN, Obergrenze des Normalwerts.
Abbildung 3.|Boxplots, die Laborergebnisse bei mit Remdesivir behandelten Patienten und Kontrollpersonen zeigen. Boxplots für die höchsten ALT-, AST- und Glukosewerte sowie den niedrigsten Hämoglobinwert für mit Redeliver behandelte Patienten zeigen den Interquartilbereich (Kasten), den Median (Linie) und Whiskers mit dem 5. und 95. Perzentil. Ausreißer werden durch ausgefüllte Kreise dargestellt. Lediglich der Spitzenglukosespiegel unterschied sich signifikant zwischen den mit Remdesivir behandelten Patienten und den historischen Kontrollpersonen.
Obwohl eine frühere Studie zeigte, dass Remdesivir mit Bradykardie assoziiert sein kann (25), fanden wir keinen Unterschied zwischen den Bradykardieraten bei mit Remdesivir behandelten Patienten und entsprechenden Kontrollpersonen. Dies ist beruhigend, wenn man bedenkt, dass Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 wahrscheinlich einer höheren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Remdesivir ausgesetzt sind und dies auch häufiger tunHerzkreislauferkrankungan der Grundlinie. Insgesamt spiegelt die hohe Rate klinischer Ereignisse in der Kontrollgruppe den Schweregrad von COVID-19 bei hospitalisierten Patienten sowie die hohe Komorbiditätslast und Gebrechlichkeit von Patienten mit eGFR, 30 ml/min pro 1,73 m2, wider; Dies unterstreicht die Bedeutung von Benchmarking-Vergleichen mit entsprechend angepassten Kontrollen
Abbildung 4. |KreatininTrends bei Patienten, die zu Studienbeginn keine KRT erhielten.SerumkreatininDie Werte für jeden Patienten während des gesamten Untersuchungszeitraums werden auf einer log2-Skala angezeigt. Bei den rot dargestellten Patienten kam es zu einem Anstieg des Serumkreatinins um 50 % oder es wurde eine KRT eingeleitet. Der Beginn einer KRT bei einem mit Remdesivir behandelten Patienten ist durch ein Dialysemaschinensymbol gekennzeichnet.
Frühere monozentrische und multizentrische Patientenserien zur Off-Label-Anwendung von Remdesivir bei Patienten mitESKDhaben darauf hingewiesen, dass es sicher und gut verträglich ist. Unsere Feststellung, dass klinisch signifikante Transaminase-Erhöhungen selten waren und unter der Remdesivir-Behandlung nicht zunahmen, bestätigt alle früheren Berichte über Remdesivir bei Patienten mit eGFR 30 ml/min pro 1,73 m2 (26–29). Pettit et al. (27) fanden keinen signifikanten Anstieg unerwünschter Ereignisse oder Erhöhungen von ALT, AST oder Serumkreatinin, wenn Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 eine erneute Verabreichung verabreicht wurde, verglichen mit Patienten mit einer eGFR von 0,30 ml/min pro 1,73 m2. und sie fanden heraus, dass keiner der Transaminase- oder Kreatinin-Erhöhungen auf die Einnahme von Remdesivir zurückzuführen war. Estiverne et al. (30) fanden heraus, dass es bei 18 Patienten mit eGFR 30 ml/min pro 1,73 m2, die Remdesivir erhielten, zwei Fälle von Transaminitis gab (ALT oder AST mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts), die beide auf einen Schock zurückzuführen waren Leber. Aiswarya et al. (29) untersuchten 48 Dialysepatienten mit ESKD, die in einem einzigen Krankenhaus in Indien mit Remdesivir behandelt wurden, und stellten fest, dass Remdesivir gut vertragen wurde, bei einem Patienten jedoch nach der ersten Dosis Remdesivir ein akutes Koronarsyndrom auftrat. In diesem Zusammenhang liefert unsere Studie
Zwei Analysen der Pharmakovigilanz-Datenbank der Weltgesundheitsorganisation haben ergeben, dass Berichte über AKI nach der Einnahme von Remdesivir häufiger gemeldet werden als nach der Einnahme anderer MedikamenteCOVID behandeln-19(Hydroxycholoroquin, Dexamethason und Tocilizumab) (31,32); Allerdings gibt es in Pharmakovigilanz-Datenbanken eine Verzerrung bei der Berichterstattung. Wongboonsin et al. (33) berichteten über einen Fall einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einem mit Redeliver behandelten Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener osmotischer Tubulopathie, die auftreten kann, wenn die Nierentubuli mit einer Ladung unverdaulicher Kohlenhydrate überlastet werden, was darauf hindeutet, dass durch die Ansammlung von Kohlenhydraten das Risiko einer Nephrotoxizität besteht der SBECD-Hilfsstoff; Dies ist der einzige bisher in der Literatur gemeldete Fall, und dieser Patient hatte auch eine schwere, durch COVID-19 ausgelöste kollabierende fokale segmentale Glomerulopathie, was darauf hindeutet, dass eine osmotische Tubulopathie selten ist (33). Estiverne et al. (30) berichteten auch über einen Patienten mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die möglicherweise auf Remdesivir zurückzuführen war. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es in dieser und allen vorherigen Serien keine historischen Vergleichspersonen mit COVID-19 gab, die kein Remdesivir erhielten, und es ist wichtig zu beachten, dass COVID-19 mit hohen Raten von COVID-19 verbunden ist AKI bei hospitalisierten Patienten (4,34). In dieser Hinsicht ist unser Vergleich der Kreatinintrends zwischen mit Remdesivir behandelten Patienten und historischen Kontrollpersonen in dieser Studie beruhigend; Die überwiegende Mehrheit der mit Remdesivir behandelten Patienten hatte einen stabilen bis sich verbessernden Serumkreatininwert (Abbildung 4). Biancalana et al. (35) untersuchten eine Kohorte von 80 älteren Patienten, die eine Nachlieferung erhielten, und stellten fest, dass bei vielen während der Behandlung ein Anstieg der eGFR auftrat; Sie spekulierten, dass Remdesivir einer schweren, durch das akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 verursachten Schädigung umgehend entgegenwirken und systemische Entzündungen abschwächen könnte. Buxeda et al. (36) berichteten, dass die erneute Verabreichung bei einer Reihe von 51 Nierentransplantatempfängern sicher war und dass eine frühe Anwendung (innerhalb von 48 Stunden nach dem Krankenhausaufenthalt) mit einem Trend zu einer Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer verbunden war. Dies ist beruhigend, da es bei den mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu historischen Kontrollen keine Fälle von Herzstillstand und kein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen gab.
Unsere Studie hatte mehrere Einschränkungen. Da es sich um ein einheitliches Gesundheitssystem handelt, ist die Generalisierbarkeit eingeschränkt. Trotzdem war unsere entsprechende Kohorte rassisch und ethnisch vielfältig. Unsere Stichprobengröße war klein und wir konnten nur für 31 der 34 mit Remdesivir behandelten Patienten geeignete Übereinstimmungen finden; Trotzdem gab es immer noch Unterschiede zwischen den übereinstimmenden Gruppen. Wir wählten historische Kontrollen aus der ersten Welle (vor der EUA von Remdesivir), da die Auswahl von Kontrollen, die nach der EUA kein Remdesivir erhielten, zu einer erheblichen Indikationsverzerrung geführt hätte; Der sich während der Pandemie rasch ändernde Pflegestandard, einschließlich der Verwendung von Kortikosteroiden und Änderungen in der unterstützenden Pflege, macht es jedoch schwierig, geeignete Kontrollen zu identifizieren. Um eine fundierte Schätzung der Sicherheit zu erhalten, ist eine viel größere Studie erforderlich. Allerdings gehört diese Studie zu den umfangreichsten Serien zum Off-Label-Konsum in dieser Population. Unsere Studie ist auch durch die retrospektive Ermittlung der klinischen Ergebnisse und die Tatsache, dass die Forscher nicht blind gegenüber der Behandlungszuordnung waren, eingeschränkt. Die Tatsache, dass Sicherheitsergebnisse vordefiniert waren und dass jede ärztliche und pflegerische Notiz von zwei Prüfern überprüft wurde, minimiert diese Verzerrung.
Akute Nierenerkrankungen und CKD gehören zu den wichtigsten Risikofaktoren für unerwünschte Folgen bei Patienten mit COVID-19. Der Ausschluss von Patienten mit Nierenerkrankungen aus klinischen Studien zu lebensrettenden Therapien ist ein wichtiges Problem, das die COVID-19-Pandemie deutlich gemacht hat (37,38). Obwohl schlüssige Daten zur Sicherheit von Remdesivir bei Personen mit einer eGFR von 30 ml/min pro 1,73 m2 fehlen, ergänzt unser Bericht eine wachsende Zahl von Daten, die darauf hindeuten, dass eine kurze Einnahme von Remdesivir bei Patienten mit AKI und fortgeschrittener CKD sicher sein kann , und ESKD. Endgültige Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden aus der Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Remdesivir bei Teilnehmern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die wegen einer Coronavirus-Erkrankung 2019 ins Krankenhaus eingeliefert werden, folgen. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie, in der Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung rekrutiert werden eGFR: 30 ml/min pro 1,73 m2 (39).
Offenlegung
ME Sise meldet Beratungsverträge mit Bioporto; Forschungsförderung von Abbvie, EMD-Serono, Gilead Sciences und Merck; Honorare der International Society of Hemodialysis für die Hämodialyse-Universitätsvorlesung; und wissenschaftlicher Berater oder Mitgliedschaft bei Gilead Sciences als wissenschaftliches Beiratsmitglied und Travere Therapeutics als wissenschaftliches Beiratsmitglied. Alle übrigen Autoren haben nichts zu verraten. Finanzierung Diese Arbeit wurde durch einen von Forschern initiierten Zuschuss von Gilead Sciences (Gilead) an das Massachusetts General Hospital (an ME Sise) finanziert. Danksagungen Alle Aspekte der Studie (Protokoll, Datenerfassung, Analyse und Manuskripterstellung) wurden von ME Sise und ihren Co-Forschern am Massachusetts General Hospital durchgeführt. Autorenbeiträge ME Sise konzipierte die Studie; JD Long, R. Seethapathy, ME Sise, IA Strohbehn und S. Zhao waren für die Datenkuratierung verantwortlich; R. Seethapathy und ME Sise waren für die Untersuchung verantwortlich; ME Sise und S. Zhao waren für die formale Analyse verantwortlich; ME Sise war für die Methodik verantwortlich; ME Sise war für die Projektverwaltung verantwortlich; ME Sise und IA
Stroh Behn war für die Ressourcen verantwortlich; Für die Software war IA Strohbehn zuständig; ME Sise war für die Validierung verantwortlich; ME Sise war für die Visualisierung verantwortlich; ME Sise war für die Finanzierungseinwerbung verantwortlich; ME Sise sorgte für die Aufsicht; R. Seethapa thy und ME Sise haben den Originalentwurf geschrieben; und JD Long, R. Seethapathy, ME Sise, IA Strohbehn und S. Zhao überprüften und bearbeiteten das Manuskript.
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