Desoxycholsäure und Risiken kardiovaskulärer Ereignisse, ESKD und Mortalität bei CKD: Die CRIC-Studie
Nov 03, 2023
Begründung und Ziel:Erhöhter Desoxycholsäurespiegel(DCA) sind mit unerwünschten Folgen verbunden und können bei Patienten mit Gefäßverkalkung beitragenchronisches Nierenleiden(CKD). Wir haben die Hypothese getestet, dass erhöhte DCA-Spiegel mit einem erhöhten Risiko verbunden sindHerzkreislauferkrankung, CKD-Progressionund Tod bei Patienten mit CKD.
Studiendesign: ProspektivBeobachtungskohortenstudie.
Setting & Teilnehmer: Wir schlossen 3.147 Teilnehmer der Kohortenstudie zur chronischen Niereninsuffizienz ein, die Nüchtern-DCA-Werte aufwiesen. Das Durchschnittsalter betrug 59 ± 11 Jahre, 45,3 % waren Frauen, 40},6 % waren Afroamerikaner und die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate betrug 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2.
Prädiktor: DCA-Werte beim FastenChronische NiereninsuffizienzTeilnehmer der Kohortenstudie.
Ergebnisse: Risiken von atherosklerotischen Ereignissen und Herzinsuffizienz,Nierenerkrankung im Endstadium(ESKD) undGesamtmortalität.
Analytischer Ansatz: Wir haben die Tobit-Regression verwendet, um Prädiktoren für DCA-Werte zu identifizieren. Wir verwendeten die Cox-Regression, um den Zusammenhang zwischen den DCA-Werten im Fasten und den klinischen Ergebnissen zu untersuchen.
Ergebnisse: Die stärksten Prädiktoren für erhöhte DCA-Werte in angepassten Modellen waren ein erhöhtes Alter und die Nichteinnahme von Statinen. Die Zusammenhänge zwischen den logarithmisch transformierten DCA-Werten und den klinischen Ergebnissen waren nichtlinear. Nach der Anpassung waren DCA-Werte über dem Median unabhängig voneinander mit einem höheren Risiko für ESKD (HR 2,67; 95 %-KI 1,51-4,74) und Gesamtmortalität (HR 2,13; 95 %-KI 1) verbunden .25-3.64). DCA-Werte über dem Medianwert waren nicht mit atherosklerotischen Ereignissen und Herzinsuffizienz assoziiert, und DCA-Werte unter dem Medianwert waren nicht mit klinischen Ergebnissen verbunden.
Einschränkungen: Wir waren nicht in der Lage, DCA längs oder in Urin- oder Stuhlproben zu messen, und wir waren nicht in der Lage, andere Gallensäuren zu messen. Wir konnten auch viele Faktoren, die die DCA-Werte beeinflussen, nicht messen.
Schlussfolgerungen: Bei 3.147 Teilnehmern mit CKD-Stadien 2-4 lagen die DCA-Werte unabhängig voneinander über dem Median
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Einzelpersonen mitchronisches Nierenleiden(CKD) haben eine erhöhte Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und ein höheres Sterberisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.1,2 Mit dem Verlust der Nierenfunktion kommt es zu fortschreitenden Veränderungen im Stoffwechsel. Humanstudien berichten, dass inCKD, der Gesamtgallensäurespiegel steigt, möglicherweise aufgrund einer beschleunigten Leberproduktion, eines erhöhten Ausflusses aus Hepatozyten oder einer verringerten renalen Ausscheidung.3-5 Der Anteil sekundärer Gallensäuren, die von Darmbakterien aus primären Gallensäuren produziert werden, steigt ebenfalls an , wahrscheinlich aufgrund eines veränderten Darmmikrobioms bei Patienten mit CKD.6,7 Da Gallensäuren neben der Unterstützung der Verdauung wichtige Funktionen haben, einschließlich der Modulation von Entzündungen, der Regulierung des Energieverbrauchs und des Stoffwechsels sowie Auswirkungen auf die Immunfunktion, kommt es bei CKD zu einer Dysregulation der Gallensäuren kann maladaptive Auswirkungen haben.
Desoxycholsäure (DCA) ist eine sekundäre Gallensäure, die von Cholsäure, einer primären Gallensäure, abgeleitet ist, und Studien deuten darauf hin, dass die DCA-Spiegel bei chronischer Nierenerkrankung erhöht sind.3,8,9 DCA wurde mit zahlreichen schädlichen Wirkungen auf zellulärer Ebene in Verbindung gebracht, z B. Entzündungen und Immundysregulation sowie Risikofaktoren für Krankheiten wie Dyslipidämie und verminderte Insulinsensitivität.10-13 Darüber hinaus deuten experimentelle Daten darauf hin, dass DCA eine kardiovaskuläre Toxizität durch Förderung der Gefäßverkalkung ausüben kann.14 Daher sind die DCA-Spiegel bei Patienten erhöht Patienten mit chronischer Nierenerkrankung können nachteilige Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf- und Nierengesundheit haben. Um die Zusammenhänge zwischen DCA-Werten und klinischen Ergebnissen bei Patienten mit CKD-Stadien 2-4 zu untersuchen, führten wir eine prospektive Beobachtungsstudie im Rahmen der Chronic Renal Insuficiency Cohort (CRIC)-Studie durch. Wir stellten die Hypothese auf, dass erhöhte DCA-Werte bei den 3.147 CRIC-Studienteilnehmern mit einem höheren Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD) und Gesamtmortalität verbunden wären.
METHODEN CRIC-Studie
Bei der CRIC-Studie handelt es sich um eine multizentrische prospektive Beobachtungskohorte von Patienten mitCKD-Stadien 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 Monat. Alle Teilnehmer gaben ihre Einwilligung nach Aufklärung und das Protokoll wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss jedes Studienstandorts genehmigt (IRB-Protokoll 807882 der University of Pennsylvania). Die diesem Artikel zugrunde liegenden Daten dürfen zum Schutz der Privatsphäre der an der Studie beteiligten Personen nicht öffentlich weitergegeben werden
ZUSAMMENFASSUNG IN EINFACHER SPRACHE
Erhöhte Serumspiegel vonDesoxycholsäure(DCA), eine sekundäre Gallensäure, wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) mit Gefäßverkalkung in Verbindung gebracht. Anhand von Daten aus der Kohortenstudie zur chronischen Niereninsuffizienz haben wir die Zusammenhänge zwischen erhöhten DCA-Werten und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, CKD-Progression und Tod bei Patienten mit CKD getestet. DCA war in einer nichtlinearen Verteilung mit den klinischen Ergebnissen verbunden. Mithilfe der Cox-Regression stellten wir fest, dass DCA-Werte über dem Median unabhängig voneinander mit einem höheren Risiko für Nierenerkrankungen und Mortalität im Endstadium verbunden waren, jedoch nicht mit atherosklerotischen Ereignissen und Herzinsuffizienzereignissen. DCA-Werte unterhalb des Medians waren nicht signifikant mit den klinischen Ergebnissen verbunden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um DCA bei CKD weiter zu untersuchen.
Studiendesign
Wir führten eine prospektive Beobachtungskohortenstudie mit 3.147 CRIC-Studienteilnehmern durch, bei denen wir die DCA-Spiegel im nüchternen Zustand in gelagerten Serumproben maßen, die beim Nachuntersuchungsbesuch im 1- Jahr, dem Basisbesuch für unsere Studie, gesammelt wurden. Wir haben 419 Teilnehmer von der Baseline bis zum Besuch im ersten Jahr ausgeschlossen, die verstarben, für die Nachuntersuchung ausfielen, sich aus der Studie zurückzogen oder den Studienbesuch im ersten Jahr verpassten. Von den 3.520 Teilnehmern, die an der Visite im ersten Jahr teilnahmen, schlossen wir 373 Teilnehmer aus, die über keine gelagerten Proben verfügten, die zum Zeitpunkt der Blutentnahme nicht nüchtern waren oder die eine ESKD-Erkrankung erreicht hatten (Abb. S1). Da wir die Arteriosklerose- und Herzinsuffizienz-Ereignisse nach dem ersten Jahr beurteilten, wurden Teilnehmer, bei denen diese Ereignisse vor dem Nachuntersuchungsbesuch im 1-Jahr auftraten, in die Studie einbezogen.
Belichtung
Die primäre Exposition war der Nüchtern-DCA-Spiegel bei der Nachuntersuchung der CRIC-Studie im 1-Jahr. Nüchternproben wurden verwendet, um den postprandialen Anstieg der DCA-Spiegel zu kontrollieren.17 Gelagerte gefrorene Serumproben wurden auf Trockeneis vom CRIC Study Central Laboratory an der University of Pennsylvania zum Labor von Dr. Miyazaki an der University of Colorado verschickt. Die DCA-Spiegel wurden mithilfe der Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie gemessen, wie zuvor beschrieben.18,19 Kurz gesagt wurden 100 μl menschliches Serum mit 300 μl kaltem Acetonitril verdünnt, das 30 ng D6-DCA enthielt (Cambridge Isotope Laboratory). als interner Standard. Die Lösung wurde durch eine Phree-Phospholipid-Entfernungsplatte (Phenomenex) geleitet und das Lösungsmittel wurde mit einem Stickstoffgasstrom verdampft. Der gelöste Stoff wurde dann in 100 μl 10- mM Ammoniumacetatpuffer erneut gelöst. Die Probe wurde dann mit Applied Biosystems 3200 qTRAP Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie analysiert.14 Der Intra-Assay-Variationskoeffizient für die DCA-Messungen betrug 4,3 %. Fünfzehn Prozent der Proben (472 von 3.147) lagen unterhalb der vom Labor definierten Nachweisgrenze<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Ergebnisse
Die untersuchten Ergebnisvariablen waren die Zeit vom 1--jährigen Nachuntersuchungsbesuch bis zu den festgestellten atherosklerotischen Ereignissen und Herzinsuffizienzereignissen, ESKD und Gesamtmortalität. Atherosklerotische Ereignisse und Herzinsuffizienzereignisse, die vor dem Nachuntersuchungsbesuch im 1- Jahr auftraten, wurden nicht als Ereignisse betrachtet, und die damit verbundenen Patienten wurden in die Studie aufgenommen, um die Ergebnisse nach dem ersten Jahr zu bewerten. Atherosklerotische Ereignisse und Herzinsuffizienzereignisse wurden alle 6 Monate ermittelt und durch Überprüfung der Krankenakte als mögliche, wahrscheinliche oder eindeutige Ereignisse eingestuft. Als atherosklerotische Ereignisse wurden ein möglicher, wahrscheinlicher oder eindeutiger Myokardinfarkt, ein wahrscheinlicher oder eindeutiger Schlaganfall oder eine periphere arterielle Verschlusskrankheit definiert. Als bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse wurden Krankenhauseinweisungen aufgrund von Anzeichen und Symptomen einer verminderten Herzleistung definiert, und unsere Analyse umfasste sowohl wahrscheinliche als auch eindeutig bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse. Das Fortschreiten zu ESKD wurde alle 6 Monate festgestellt, durch Überprüfung der Krankenakte bestätigt und durch Daten aus dem United States Renal Data System ergänzt. Todesfälle wurden durch eine Sterbeurkunde bestätigt.22 Die Teilnehmer wurden bis zu ihrem Tod, dem Verlust der Nachsorge oder dem administrativen Ende der Nachbeobachtung im September 2015 beobachtet, mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 11,2 Jahren. Alle relevanten klinischen Ereignisse vor dem Ende der Nachbeobachtung wurden aufgezeichnet.
Kovariaten
Zu den Kovariaten gehörten Demografie, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Medikamenteneinnahme und Laborwerte, die routinemäßig im Rahmen der CRIC-Studie erhoben wurden. Informationen zu Demografie, Krankengeschichte und Medikamenten wurden selbst gemeldet und beim Nachuntersuchungsbesuch im 1- Jahr eingeholt. Laboratorische Blut- und Urintests wurden zentral mithilfe von Standardtests gemessen.15,16 Weitere Informationen zu Kovariaten finden Sie in Punkt S1.
Statistische Analyse
Die Ausgangsmerkmale (Jahr 1) der CRIC-Studienteilnehmer werden als Gesamtpopulation und nach DCA-Quartilen dargestellt (Tabelle 1, Tabelle S1). Normalverteilte kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt, wohingegen schiefe kontinuierliche Variablen als Median mit Interquartilbereich dargestellt werden. Kategorische Variablen werden als Anteile dargestellt. Statistische Unterschiede zwischen Quartilen wurden mithilfe einer Varianzanalyse für kontinuierliche Variablen mit Normalverteilungen, Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests für kontinuierliche Variablen mit schiefen Verteilungen und χ2-Tests für kategoriale Variablen getestet. DCA wurde aufgrund seiner verzerrten Verteilung in allen Analysen logarithmisch transformiert. Fehlende Kovariaten waren<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Wir fanden heraus, dass die Assoziationen von DCA mit den Ergebnisvariablen nichtlinear waren. Um Flexibilität bei der Modellierung des Zusammenhangs zwischen DCA und Ergebnissen zu ermöglichen, haben wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle unter Verwendung von bestraften kubischen Splines mit 1 Knoten angewendet.24 Wir haben die optimale Anzahl an Freiheitsgraden und die Platzierung des Knotens in kubischen Splines durch den Vergleich von Modellen mit unterschiedlichen Modellen ermittelt Freiheitsgrade und Auswahl des Modells mit minimalen Akaike-Informationskriterien und Bayes'schen Informationskriterien.25,26 Der Knoten befand sich im Median des DCA-Werts von 68,45 ng/ml und wurde als Referenzwert definiert (Hazard Ratio [HR] {{6 }}.0).
Vier Modelle wurden nacheinander für die folgenden Kovariaten angepasst. Modell 1 wurde an Studienort, Alter, Geschlecht, Rasse und hispanische ethnische Zugehörigkeit angepasst. Modell 2 wurde für die Kovariaten in Modell 1 sowie renale und kardiovaskuläre Risikofaktoren (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, logarithmisch transformiertes Urinprotein, Diabetes, systolischer Blutdruck, Anzahl blutdrucksenkender Medikamente, aktuelles Rauchen, kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte, Gesamtcholesterin) angepasst und Statingebrauch). Modell 3 wurde um Faktoren in Modell 2 sowie logarithmisch transformiertes Interleukin -6 und logarithmisch transformiertes C-reaktives Protein angepasst. Modell 4 wurde um Faktoren in Modell 3 sowie logarithmisch transformierten Fibroblasten-Wachstumsfaktor - 23, logarithmisch transformiertes Parathormon, Phosphat, Kalzium und Albumin angepasst. In Tabelle S3 berücksichtigt Modell 5 Faktoren in Modell 4 sowie das Alter der DCA-Stichprobe.
In Tabelle 2 geben wir HRs und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) pro 1 SD logarithmisch transformiertem DCA im Vergleich zur HR beim mittleren DCA-Wert (68,45 ng/ml) an. Abbildung 1 zeigt die HRs mit 95 %-KIs aus Modell 4 für jedes Ergebnis. Jeder Abschnitt der Kurve über der Referenzlinie der y-Skala von 1.0 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die DCA-Werte auf der x-Achse wurden von der SD der logarithmisch transformierten DCA-Werte auf ihre ursprüngliche Skala in der Einheit DCA (ng/ml) zurücktransformiert. Das Teppichdiagramm unten in Abbildung 1 zeigt die Anzahl der Messungen.27
Wir haben Schönfeld-Residuen in den vollständig angepassten Modellen für die Personen berechnet, deren DCA-Werte unter dem Median und über dem Median liegen. Wir haben überprüft, dass in allen Ergebnismodellen kein Verstoß gegen die Annahme des proportionalen Risikos für DCA vorlag. Alle Analysen wurden mit den Paketen Survival, SmoothHR und Splines in R, Version 3.4.4 und SAS Version 9.4 durchgeführt. Zweiseitige P-Werte < 0.05 wurden als statistisch signifikant angesehen.
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