Ein umfassender Überblick über Neuromodulationstechniken bei neurodegenerativen Erkrankungen: Ein nützliches Werkzeug für die klinische Praxis? Teil 2

Die DLPFC ist die wichtigste, aber nicht die einzige Zielregion für rTMS. Precuneus ist eine ventral-obere parietale Region, die am episodischen Gedächtnis, der visuellen räumlichen Verarbeitung und dem globalen Bewusstseinszustand beteiligt ist, da sie ein funktionaler Kern des Default Mode Network (DMN; [58]) ist.

Das episodische Gedächtnis ist die Fähigkeit, eine bestimmte Erfahrung oder Szene in unserem Gehirn zu speichern. Diese Art des Gedächtnisses wird in unserem Leben häufig verwendet, beispielsweise um uns an den Weg zu einem Ort, die Szene auf einer Party, das Gesicht einer Person usw. zu erinnern. Gedächtnis ist die Fähigkeit unseres Gehirns, Informationen zu speichern, einschließlich des Lernprozesses , Informationen merken, verstehen und anwenden.

Episodisches Gedächtnis und Gedächtnis sind untrennbar miteinander verbunden. Erstens erfordert das episodische Gedächtnis die Unterstützung des Gedächtnisses. Fehlen uns gewisse Gedächtnisreserven, können wir die erlebte Szene nicht im Gehirn abspeichern. Zweitens kann das episodische Gedächtnis das Gedächtnis trainieren und verbessern. Indem wir die Beobachtung von Szenen und die Erinnerung an Details ständig verbessern, können wir die Fähigkeit des Gehirns, Informationen zu speichern und zu extrahieren, verbessern und so unser Gedächtnis verbessern.

Und wie können wir unser episodisches Gedächtnis und unser Gedächtnis verbessern? Es ist sehr einfach. Durch einige Übungen und Training können wir unsere Ziele erreichen. Betrachten und beobachten Sie beispielsweise die Szenen und Dinge, die Sie mehr erlebt haben, und achten Sie darauf, die Details und Unterschiede darin zu entdecken; Gleichzeitig sollten wir auch mehr Notizen, Zeichnungen, Simulationen und andere Methoden verwenden, um das Gedächtnis zu unterstützen. Dann können wir auch unser Gedächtnis durch Lernen und Denken verbessern. Beispielsweise kann das Erlernen neuer Kenntnisse und Fertigkeiten, das Lösen von Problemen und logisches Denken unser Gehirn trainieren und unser Gedächtnis verbessern.

Kurz gesagt, episodisches Gedächtnis und Erinnerung fördern und unterstützen sich gegenseitig. Nur durch kontinuierliches Training und Training können wir das episodische Gedächtnis und die Gedächtnisleistung verbessern und unser Gehirn flexibler und gesünder machen. Ich glaube, solange wir beharrlich und beharrlich sind, werden wir zufriedenstellende Ergebnisse erzielen! Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit zu schützen das Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit wurden Konnektivitätsänderungen im DMN und anderen Netzwerken beobachtet [59]. Koch et al. [60] verwendeten TMS zur Stimulation des Precuneus bei 14 AD-Patienten im Frühstadium mit 20-Hz-HF-rTMS am linken Precuneus für insgesamt 20 Sitzungen in zwei Wochen.

Am Ende des Trainings beobachteten sie eine selektive Verbesserung des episodischen Gedächtnisses im Vergleich zwischen echter Stimulation und einer Scheinbehandlung. Einige Studien untersuchten die Wirkung von rTMS an verschiedenen Stellen, von denen angenommen wird, dass sie den kognitiven Funktionen zugrunde liegen, die an der AD-Symptomatik beteiligt sind.

Lee et al. [61] stimulierten sechs Wochen lang 27 wahrscheinliche AD-Patienten in verschiedenen Gehirnregionen mit 10-Hz-rTMS in Kombination mit einer kognitiven Aufgabe. Die Stimulationsorte wurden in zwei Cluster unterteilt, die jeweils aus drei Regionen bestanden, und ihre Stimulation wechselte während jeder der sechs Wochen.

Diese Art von Protokoll wurde in einem speziellen System für die Verwaltung von rTMS in Kombination mit computergestütztem kognitivem Training (CCT) namens NeuroAD System (Neuronix Ltd., Tel Aviv, Israel) implementiert.

Dieses System integriert neuronavigiertes TMS und CCT und hat sich als wirksames, risikoarmes Therapieinstrument erwiesen. Für jede Sitzung wurden kognitive Aufgaben entsprechend der kognitiven Funktion der stimulierten Gehirnregionen ausgewählt.

Nach dem Training zeigten die Patienten deutliche Verbesserungen im Gedächtnis, in der Sprache und insbesondere im ADAS-Cog-Gesamtscore. Ähnliche Ergebnisse mit einem ähnlichen Ansatz wurden auch von Rabey und Dobronevsky beobachtet [62].

In einer aktuellen Studie wurde die Stimulation ähnlicher Regionen bei verschiedenen täglichen Sitzungen von Sabbagh et al. übernommen. [63] in einer großen Stichprobe von AD-Patienten mit 131 Teilnehmern.

Nach 30 Sitzungen mit 10 Hz HF-rTMS mit CCT beobachteten sie Verbesserungen der ADAS-Cog- und Clinical Global Impression of Change Scale (CGIC)-Werte nicht unmittelbar nach dem Training, sondern fünf Wochen nach Ende der Behandlung. Ihre Ergebnisse zeigten, dass ihr Protokoll besonders wirksam bei Patienten mit milder AD war, die einen ADAS-Cog-Score < 30 zu Studienbeginn aufwiesen.

Schließlich wurden die langfristigen Auswirkungen von rTMS von Nguyen et al. untersucht. [64]. In ihrer Studie verwendeten sie das oben erwähnte NeuroAD-System in Kombination mit zusätzlichen rTMS-Impulsfolgen, die während einer Gedächtnisaufgabe mit 10 Hz bereitgestellt wurden.

Sie beobachteten unmittelbar nach Ende des Trainings eine Verbesserung der ADAS-Cog-Skala. Bei einer sechsmonatigen Nachuntersuchung blieb diese Verbesserung jedoch nur bei den fünf Patienten bestehen, die nach dem Training größere Verbesserungen zeigten.

In einer anschließenden offenen Studie rekrutierten sie fünf Patienten, die bei der sechsmonatigen Nachuntersuchung weniger Verbesserungen zeigten, und verabreichten ihnen weitere zwei Wochen rTMS [65].

Dieser zusätzliche Eingriff führte zu einer Verringerung des kognitiven Verfalls und einer Verringerung von Verhaltenssymptomen wie Apathie. Diese Studie legt nahe, dass bei einigen Patienten fünf bis sechs Wochen rTMS in Kombination mit CT zu einjährigen kognitiven Verbesserungen führen könnten. Tabelle 1 enthält die wichtigsten Informationen zu den untersuchten Studien.

3.1.2. Transkranielle Gleichstromstimulation-tDCS

Die am häufigsten verwendete transkranielle elektrische Stimulationstechnik bei der AD-Behandlung ist thetDCS in seiner anodischen Konfiguration. Allerdings handelt es sich bei den meisten dieser Studien um Einzelfall- oder Pilotstudien, die ermutigende, aber notwendigerweise vorläufige Ergebnisse zeigen [76,77].

Einige der ersten Beweise für den potenziellen therapeutischen Nutzen von tDCS stammen aus einer Studie, in der anodisches tDCS fünf Tage lang täglich 30 Minuten lang auf bilateralen Schläfenregionen eingesetzt wurde [78].

In dieser Studie blieb eine Verbesserung der visuellen Gedächtnisleistung für einen Monat nach Beobachtung der Behandlung bestehen. Kürzlich zeigte eine andere Studie, bei der zehn Sitzungen mit anodischem tDCS für 20 Minuten in der linken und rechten temporoparietalen Region durchgeführt wurden, Verbesserungen beim Mini-Mental-State-Examen (MMSE), beim Clock-Drawing-Test und bei den MoCA-Ergebnissen nur in der echten tDCS-Gruppe zusammen mit einer Verbesserung der Cornell Depression Scale-Scores sowohl in echten tDCS- als auch Schein-tDCS-Gruppen [79].

Schließlich wurde die Anwendung von anodischem tDCS für zu Hause von Imet al. übernommen. [80]. In dieser Studie wurde anodisches tDCS über einen längeren Zeitraum von sechs Monaten an Patienten verabreicht, die in eine echte Stimulationsgruppe und eine Scheingruppe eingeteilt wurden.

Nach diesem Zeitraum wurden die MMSE-Bewertung und die Leistung des Boston-Namenstests beobachtet. Darüber hinaus wurde eine geringfügige Stabilisierung der Leistung in einigen Führungsfunktionen beobachtet, verglichen mit einem allgemeinen Rückgang, der in der Scheingruppe beobachtet wurde.

Allerdings konnte die kausale Wirkung von tDCS nicht in allen Studien bestätigt werden. Beispielsweise haben Cotelli et al. [81] untersuchten die Wirkung von tDCS auf den linken DLPFC für 25 Minuten in 10 Sitzungen. Sie teilten die Stichprobe in drei Gruppen ein: eine mit echtem tdCS + CCT-Gedächtnisaufgabe, eine mit Placebo-tDCS + CCT-Gedächtnisaufgabe und eine tDCS + Motor Ausbildung.

Ihre Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der Leistungen bei Gesichtsnamen-Assoziationstests in beiden Gruppen, die CCT-Gedächtnisaufgaben unabhängig vom tDCS-Protokoll durchführten, und zeigten keinen additiven Effekt der echten tDCS-Anwendung.

In einer anderen Studie, in der sechs Sitzungen mit anodischem tDCS am linken DLPFC für 20 Minuten in zwei Wochen durchgeführt wurden, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen echtem tDCS und Schein-tDCS in den Apathiewerten, dem neuropsychiatrischen Inventar (NPI), dem ADAS-Cog und der Cornell-Depressionsskala beobachtet werden [82].

Die Autoren vermuteten, dass das Fehlen signifikanter Ergebnisse hauptsächlich auf das moderate AD-Stadium ihrer Patienten zurückzuführen sein könnte, das die Neuroplastizitätsmechanismen beeinträchtigen könnte [83,84], sowie auf die begrenzte Anzahl von tDCS-Sitzungen, die in der Studie durchgeführt wurden. Ähnliche nicht eindeutige Ergebnisse wurden von Bystad et al. beobachtet. [85] Stimulierung des linken Schläfenlappens für 30 Minuten über 10 Sitzungen.

Trotz der beobachteten Tendenz einer verbesserten verzögerten Erinnerungsleistung in der echten tDCS-Gruppe im Vergleich zu Placebo konnten im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede in der Gedächtnisleistung zwischen den Gruppen festgestellt werden.

Dieses Ergebnis kann durch individuelle Unterschiede wie die Schädeldicke verursacht werden, die die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen können [86], und weil ihre Stichprobe aus Patienten mit AD in einem fortgeschrittenen Stadium bestand, was positive Therapieergebnisse zu verringern scheint [87].

Trotz einiger ermutigender Beweise sind die Ergebnisse tDCS-basierter Behandlungen in allen Studien nicht immer konsistent, was die Notwendigkeit einer größeren Stichprobengröße, der Integration präziser neurophysiologischer Maßnahmen zur besseren Definition des Behandlungsziels und einer größeren Kohärenz der experimentellen Designs in Bezug auf Dauer und Dauer unterstreicht Anzahl der Stimulationssitzungen und Einheitlichkeit der klinischen Ergebnisse, um ein klareres Bild der tDCS-Wirksamkeit bei AD zu erhalten [88,89].

Tabelle 2 enthält die wichtigsten Informationen zu den untersuchten Studien.

3.1.3. Transkranielle Wechselstromstimulation-tACS

Obwohl tACS das Potenzial zeigte, bestimmte Frequenzbänder mitzunehmen, was zur Modulation kognitiver Funktionen bei gesunden Probanden führte, wurden erst kürzlich einige Anstrengungen unternommen, um diese Technik bei AD-Patienten anzuwenden.

Es ist bekannt, dass die Gamma-Oszillationsaktivität bei AD-Patienten abnormal ist [106]. Gammaaktivität wurde mit kortiko-kortikaler Kommunikation, multisensorischer Verarbeitung und Integration in verschiedenen Gehirnregionen in Verbindung gebracht [66,107]. Aus diesem Grund haben Naro et al. [108] stimulierten sechs verschiedene Regionen in der linken Hemisphäre mithilfe von tACS, um das Gammafrequenz-Entraining bei AD, MCI und gesunden Teilnehmern zu bewerten.

Die Ergebnisse zeigten, dass AD-Patienten im Vergleich zu MCI- und gesunden Teilnehmern keinen tACS-modulierenden Effekt zeigten. Interessanterweise entwickelten MCI-Patienten mit AD-ähnlichen Gammaprofilen innerhalb von zwei Jahren nach Ende der Schulung AD, was darauf hindeutet, dass Gamma-tACS als potenzielles Frühdiagnoseinstrument für AD eingesetzt werden könnte.

Einige optogenetische Studien legten nahe, dass eine von außen gesteuerte Gammaaktivität die A-Ablagerungen und die p-Tau-Spiegel reduzieren könnte [109]. In einer aktuellen Studie haben Dhaynaut et al. [90] verwendeten tACS im Gammafrequenzbereich (40 Hz) für 20 Sitzungen (eine Sitzung) an bilateralen Temporallappen. Nach der tACS-Behandlung wurde ein Trend zu einer Abnahme des intrazerebralen p-Tau beobachtet, insbesondere in den Temporallappen, was auf einen möglichen neuen Therapieansatz für die neurophysiologische AD-Manifestation schließen lässt.

3.1.4. Andere Neurostimulationstechniken

Neben dem oben erwähnten TMS sowie tDCS und tACS können andere, weniger weit verbreitete neuartige NIBS-Techniken die Gehirnaktivität direkt oder indirekt modulieren, wie etwa der radioelektrische Asymmetrieförderer (REAC), fokussierter Ultraschall (FU) und die transkranielle Pulsstimulation (TPS) mit Ultraschall.

Der radioelektrische Asymmetrieförderer (REAC) ist ein biomedizinisches Gerät, das die Induktion eines kleinen Stroms in einem Teil des biologischen Gewebes durch die Emission sehr schwacher Mikrowellen im WLAN-Frequenzbereich ermöglicht [110].

Diese Mikrowellen können kleine Veränderungen in der Gehirnaktivität hervorrufen, die nach der Stimulation noch längere Zeit anhalten können. Diese neuen nicht-invasiven Neurostimulationstechniken wurden auch bei AD-Patienten durch Stimulation des Ohrläppchens mit einer Reihe von 500 ms langen Hochfrequenzstößen eingesetzt. Die Patienten durchliefen zwei Behandlungszyklen mit jeweils 18 Sitzungen, mit einer durchschnittlichen Zeitverzögerung von sechs Monaten zwischen den Zyklen.

Nach dem ersten Zyklus kam es zu einer Verbesserung aller kognitiven und Verhaltensfunktionsindizes (d. h. MMSE; NPI; Aktivität des täglichen Lebens, ADL; und instrumentelle Aktivität des täglichen Lebens, IADL).

Nach dem zweiten Behandlungszyklus wurden weitere Verbesserungen bei allen diesen Indizes außer ADL beobachtet [111]. Einer der einschränkendsten Faktoren pharmakologischer Behandlungen ist, dass die meisten chemischen Partikel im Blutfluss nicht in der Lage sind, das Gehirnblut zu passieren Barriere, eine regulatorische Schnittstelle, die den Eintritt von Substanzen in das Gehirn bestimmt [91].

Fokussierter Ultraschall (FU) ist eine nicht-invasive Stimulation, die selektiv, vorübergehend und sicher die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke erzwingen kann, um den Blutfluss in bestimmten Gehirnregionen zu erhöhen und den Durchgang von Medikamenten zu ermöglichen. Kürzlich wurde FU in einigen Studien erfolgreich eingesetzt, um die Gehirn-Blut-Schranke bei menschlichen AD-Patienten zu öffnen [112–114].

Zwei dieser Studien zeigten, dass die Anwendung von FU auf die weiße Substanz im rechten präfrontalen Kortex sicher eine Öffnung der Gehirn-Blut-Schranke für 24 Stunden [113] und eine reduzierte funktionelle Konnektivität im Ruhezustand im ipsilateralen frontoparietalen Netzwerk für mehrere Stunden bewirken kann gleichzeitig [112]. Die andere Studie berichtete über eine selektive Öffnung der Gehirn-Blut-Schranke im Hippocampus und im entorhinalen Kortex und zeigte, dass es möglich ist, die Durchlässigkeit der Gehirn-Blut-Schranke in der sehr spezifischen Struktur des menschlichen Gehirns zu modulieren, um pharmakologische Behandlungen direkt in die Zielregionen zu verabreichen, ohne signifikante Beobachtungen zu machen klinische Verschlechterung und aversive Nebenwirkungen.

Die Einführung solcher Techniken und ihre potenziellen therapeutischen Auswirkungen erfordern jedoch noch viele weitere Studien, um präzise und zuverlässige Therapieprotokolle bereitzustellen. Schließlich gibt es unter den ultraschallbasierten Hirnstimulationstechniken auch eine klinische Beschallungstechnik, die auf einzelnen ultrakurzen Ultraschallimpulsen basiert (transkranielle Pulsstimulation, TPS).

Dies wurde kürzlich in einer Studie von Beisteineret al. [115], in dem Ultraschall-Hirnstimulation und erste Beobachtungen von Langzeiteffekten vorgestellt werden. In diese Studie bezogen die Autoren Simulationsdaten, Labormessungen mit Schädeln und Gehirnen von Ratten und Menschen sowie schließlich In-vivo-Modulationen somatosensorisch evozierter Potenziale bei gesunden Probanden (Scheinkontrolle) und 35 Patienten mit Alzheimer-Krankheit ein, die in einem multizentrischen Umfeld erworben wurden. Die Ergebnisse zeigten große Sicherheitsmargen und eine dosisabhängige Neuromodulation.

Es wurde über eine hohe Verträglichkeit der Behandlung und keine größeren Nebenwirkungen berichtet. Die neuropsychologischen Werte verbessern sich nach der TPS-Behandlung deutlich, und die Besserung hält bis zu drei Monate an und korreliert mit einer Hochregulation des Gedächtnisnetzwerks, wie fMRT-Daten zeigen.

Diese Ergebnisse fördern eine breite neurowissenschaftliche Anwendung und Übertragung der Methode auf die klinische Therapie und randomisierte, scheinkontrollierte klinische Studien. Tabelle 3 enthält die wichtigsten Informationen zu den untersuchten Studien.

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