Ein Stand der Technik zu antioxidativen Eigenschaften von Curcuminoiden bei neurodegenerativen Erkrankungen, Teil 4

Obwohl Curcumin ein ausgezeichnetes therapeutisches Potenzial gegen AD hat, könnte seine schlechte Bioverfügbarkeit und Bioverteilung seine Wirksamkeit verringern. In diesem Zusammenhang untersuchten Fidelis et al. die antioxidative und antidepressive Wirkung unter Verwendung von mit Curcumin beladenen Lipidkernkapseln (NLC C) bei männlichen Schweizer Mäusen, die AD-Modelle reproduzierten.

Der Zusammenhang zwischen Depression und Gedächtnis hat viel Aufmerksamkeit erregt. Viele Studien zeigen, dass Depressionen das Gedächtnis einer Person beeinträchtigen können, die Auswirkungen sind jedoch nicht dauerhaft.

Depressionen können einige chemische Veränderungen im Gehirn von Menschen hervorrufen, wie zum Beispiel einen Rückgang von Stickoxid oder Dopamin, was sich auf die kognitiven Funktionen des Gehirns auswirkt, die Aufmerksamkeit und Konzentration der Menschen verringert und zu einem Gedächtnisverlust führt.

Depressionen können auch zu strukturellen Veränderungen im Gehirn von Menschen führen. Menschen mit Depressionen können beispielsweise kleinere Hippocampi haben, eine Gehirnregion, die das Gedächtnis und die Stimmung beeinflusst. Darüber hinaus können Menschen mit Depressionen bei der Ausführung bestimmter Aufgaben andere Gehirnbereiche nutzen, was ebenfalls zu einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses führen kann.

Dieser Effekt ist jedoch nicht dauerhaft. Mit der Behandlung einer Depression und der Genesung der Menschen erholen sich auch ihre Erinnerungen. Darüber hinaus deuten einige Untersuchungen darauf hin, dass Gedächtnisübungen wie Gedächtnisspiele oder das Erlernen neuer Materialien dazu beitragen können, das Gedächtnis zu verbessern und die Symptome einer Depression zu lindern.

Auch wenn eine Depression das Gedächtnis einer Person beeinträchtigen kann, gibt es viele Möglichkeiten, die Auswirkungen abzumildern. Durch eine wirksame Behandlung, angemessene Bewegung und Ernährung sowie eine positive Einstellung zum Leben können Menschen die Auswirkungen einer Depression überwinden und ein gesünderes und aktiveres Leben führen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den vielen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Um das AD-Modell zu induzieren, wurde aggregiertes Acetyl A 25–35 (3 nmol/3 µL) intrazerebroventrikulär verabreicht. Curcumin wurde intragastrisch verabreicht, um seine geringe Bioverfügbarkeit zu überwinden.

Die Mäuse wurden 12 Tage lang alle 48 Stunden mit NLC C (10 mg/kg) vorbehandelt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass NLC C die ROS-Spiegel senkte und die durch die Behandlung mit A 25–35 im präfrontalen Kortex erhöhten Spiegel antioxidativer Enzyme wie SOD und CAT regulierte. Studien am Hippocampus ergaben jedoch keine signifikanten Unterschiede, NCL C führte jedoch zu einem Anstieg des SOD/CAT-Verhältnisses.

Daher erwies sich NLC C als wirksame Behandlung gegen oxidativen Stress, der durch A 25–35 im präfrontalen Kortex induziert wird, und erwies sich auch als wirksam bei der Abschwächung des durch A 25–35-Infusion verursachten depressiven Verhaltens [97]. Auch Malvajerd et al. untersuchten die Wirkung von NLC C bei männlichen Sprague-Dawley-RattenA 1–42-, die behandelt wurden, um ein AD-Modell zu induzieren.

Die intrazerebroventrikulär verabreichte Behandlung mit NLC C (4 mg/kg) zeigte insgesamt eine Verringerung des oxidativen Stresses, der durch die A 1–42-Behandlung im Hippocampusgewebe von Ratten hervorgerufen wurde. Die Ergebnisse zeigten insbesondere einen Rückgang des MDA-, ROS-Spiegels und der Lipidperoxidation im Hippocampusgewebe, was zeigt, dass Curcumin oxidativem Stress entgegenwirkt.

Darüber hinaus fanden die Forscher einen Anstieg der Thiole, die für ihre antioxidativen Eigenschaften charakteristisch sind. Ein signifikanter Befund war, dass auch das ADP/ATP-Verhältnis bewertet wurde. Es war bei der NLC-C-Behandlung im Vergleich zur Scheingruppe verringert.

Die Wirksamkeit von NLC C für die Abgabe von Curcumin an das Gehirn wurde auch durch die Verbesserung des räumlichen Gedächtnisses bei Ratten bestätigt. Diese Beweise bestätigten die antioxidativen Eigenschaften von Curcumin und bewiesen, dass NLC C ein guter Vektor zum Erreichen optimaler Konzentrationen im Gehirn ist [111].

5.3. Antioxidative Wirkung von Curcumin in klinischen Studien

Einige klinische Studien wurden durchgeführt, um die potenziellen Auswirkungen der Wirksamkeit von CBD bei der Behandlung von AD zu untersuchen. Eine Gruppe chinesischer Forscher führte eine Phase-1/2-Studie (NCT00164749) durch, um die Wirksamkeit von Curcumin bei der Verlangsamung des Fortschreitens von AD zu bewerten.

In diese Studie wurden 36 Patienten (50 Jahre und älter) mit einem seit mindestens sechs Monaten fortschreitenden Rückgang der kognitiven Funktion und des Gedächtnisses aufgenommen. Die Patienten wurden mit einem Placebo oder mit 1 oder 4 g Curcumin pro Tag behandelt.

Zusätzlich wurden alle Patienten mit 120 mg Ginkgo-Extrakt pro Tag behandelt. Alle Teilnehmer wurden zu Studienbeginn sowie 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung überwacht. Das primäre Ergebnis der Studie bestand darin, die Sicherheit von Curcumin zu bewerten, um eine größere Studie zum Testen von Curcumin gegen AD konzipieren zu können.

Das sekundäre Ziel der Studie bestand darin, den biochemischen Mechanismus von Curcumin zu ermitteln und zu erklären, welche der beiden Dosen wirksamer war. Um zu beurteilen, ob Curcumin den Gehalt an A- und mit oxidativem Stress in Zusammenhang stehenden Proteinen senken kann, wurden Blutproben analysiert, um den Gehalt an Isoprostan, A-Protein, Metallen und Cholesterin zu messen.

Es wurden kognitive Tests durchgeführt, um die Auswirkungen von Curcumin auf die für AD typischen kognitiven Beeinträchtigungen zu bewerten. Zusammenfassend werden die Ergebnisse dieser Studie uns helfen zu verstehen, ob Curcumin als Behandlung zur Verzögerung des Fortschreitens von AD eingesetzt werden kann. Die vollständige Phase-2-Studie (NCT00099710), doppelblind, zielte darauf ab, die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Dosen Curcumin C3 zu bewerten Complex® bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer AD.

An der Studie nahmen 33 Patienten (50 Jahre und älter) teil, die nach dem Zufallsprinzip in den ersten sechs Monaten der Studie eine von zwei Dosen oralem Curcumin (2 oder 4 mg) oder ein Placebo erhielten.

Nach sechs Monaten erhielten die Patienten der Placebogruppe eine von zwei Dosen Curcumin, wodurch die Studie um weitere sechs Monate verlängert wurde. Die Teilnehmer erreichten während der 12-monatigen Studie sieben Besuche. Bei diesen Besuchen wurden körperliche und neurologische Untersuchungen, routinemäßige Labortests und neuropsychologische Untersuchungen durchgeführt.

Insbesondere wurden die Alzheimer's Disease Assessment Scale, der kognitive Unterabschnitt (ADAS-Cog), das Neuropsychiatric Inventory (NPI)-Tool und die Alzheimer's Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living (ADCS-ADL) verwendet, um die klinischen Ergebnisse der Behandlung zu bewerten. Außerdem wurden Blut- und Liquortests durchgeführt, um zu beurteilen, wie Curcumin vom Körper aufgenommen wird und welche möglichen antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen es hat.

Ein Teil der Studienergebnisse wurde in der von Ringman JM et al. durchgeführten Studie veröffentlicht. In dieser Studie berichteten die Autoren nur über Wirksamkeitsdaten 6 Monate nach der Behandlung und Verträglichkeitsmessungen von Curcumin bis zu 12 Monaten.

Nach einem Jahr Behandlung wurde Curcumin gut vertragen; Von den 33 eingeschlossenen Patienten brachen nur drei Probanden die Studie aufgrund schwerer Magen-Darm-Beschwerden ab. Allerdings enthielten die Studienergebnisse keine klinischen Daten zur Wirksamkeit von Curcumin gegen AD. Tatsächlich gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei den ADAS-Cog-, NPI- und ADCS-ADL-Scores.

Es gab auch keine signifikanten Veränderungen der Plasma- und Liquorspiegel von A 1–40, A 1–42, Tau und p-Tau. Darüber hinaus scheint Curcumin eine geringe Bioverfügbarkeit gezeigt zu haben.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die schlechte Bioverfügbarkeit, das Fehlen klinischer Daten, die die Wirksamkeit von Curcumin bei AD belegen, und die teilweise Veröffentlichung der Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen aus dieser Studie zulassen. Weitere Beobachtungen und klinische Langzeitstudien sind zum Verständnis erforderlich die Mechanismen, die Curcumin nutzt, um seine wohltuende Wirkung auszuüben.

Aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit von Curcumin, die keine positiven Ergebnisse in klinischen Studien zulässt, wurde eine klinische Phase-2-Studie (NCT01001637) entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit des hoch bioverfügbaren Curcumin, fester Lipid-Curcumin-Partikel (SLCP oder Longvida), zu bestimmen. An der Studie nahmen 26 Teilnehmer (50 bis 80 Jahre) mit mittelschwerer oder schwerer AD teil.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine Gruppe eingeteilt, die ein Placebo erhielt, und eine Gruppe, die mit einer oralen Curcumin-Formulierung in einer Dosis von 2000 mg oder 3000 mg täglich behandelt wurde. Das primäre Ergebnis der Studie bestand darin, die Wirksamkeit der Curcumin-Formulierung auf die geistigen Fähigkeiten von AD-Patienten zwei Monate nach der Behandlung zu bewerten. Ziel der Studie war es auch, Veränderungen der Serum-A-Konzentrationen zu bewerten.

Die Ergebnisse der Studie wurden noch nicht veröffentlicht, sie werden jedoch dazu beitragen, die orale Dosierung von Curcumin-Feststoff-Lipid-Partikeln zu verstehen und ihre Sicherheit zu bewerten. Darüber hinaus werden die Daten hilfreich sein, um zu verstehen, ob formuliertes Curcumin Verbesserungen bei Gedächtnisdefiziten hervorruft und die Biomarker von AD besser beeinflusst als nicht formuliertes Curcumin.

Zusammenfassend zeigten präklinische Ergebnisse, dass Curcuminoide während der Vorbehandlung die A-Aggregation hemmen, die Tau-Hyperphosphorylierung abschwächen und folglich die kognitive Funktion verbessern und die Entwicklung von Demenz verhindern (Tabelle 2).

Allerdings gibt es nur wenige klinische Studien, die die Wirksamkeit der Curcuminoid-Behandlung bei AD-Patienten mit leichten oder mittelschweren Krankheitsstadien belegen. Daher sind weitere Studien erforderlich, um den Einsatz von Curcuminoiden als wirksame therapeutische Instrumente bei der Behandlung von AD zu fördern.

6. Amyotrophe Lateralsklerose

ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine fortschreitende Degeneration sowohl der oberen als auch der unteren Motoneuronen gekennzeichnet ist, die zu Muskelatrophie und allmählicher Lähmung führt, die im Allgemeinen zu Atemversagen führt [112].

Ein Atemversagen tritt in der Regel innerhalb von 2–5 Jahren nach der Diagnose aufgrund einer Beteiligung der Atemmuskulatur auf. Darüber hinaus zeigen etwa 50 % der ALS-Patienten Anzeichen einer Funktionsstörung des Frontal- und Temporallappens, während etwa 15 % der Patienten mit ALS eine gewisse motorische Beteiligung aufweisen [113]. Etwa 10 % der Patienten mit ALS folgen einem familiären Muster, meist autosomal-dominant (familiäre ALS), während 90 % eine genetische Basis haben (sporadische ALS).

Bisher wurden mehrere mit ALS in Zusammenhang stehende Genmutationen in Verbindung gebracht, darunter Superoxiddismutase 1 (SOD1), TAR-DNA-bindendes Protein 43 (TDP43) und fusionierte in Sarkomen/translozierte in Sarkomen (FUS)-Gene.

Die Ätiologie von ALS wird weiterhin völlig missverstanden, es handelt sich jedoch wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen um eine multifaktorielle Pathologie [114]. Sicherlich sind Glutamat-induzierte Exzitotoxizität, Mikrogliaaktivierung, Apoptose, Neuroinflammation, oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion Faktoren, die eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese dieser Krankheit spielen [115,116].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von ALS spielt. Tatsächlich wurde ein oxidativer Schaden aufgrund der ROS-Akkumulation in NSC-34-Zellen bestätigt, die mutierte oder Wildtyp-TDP-43-Gene exprimieren [117].

Oxidativer Stress ist für Veränderungen in der Redox-Signalübertragung verantwortlich, die andere pathophysiologische Prozesse wie Exzitotoxizität [118], Mitochondrienschäden [119], Veränderungen in der Astrozyten- und Mikroglia-Signalübertragung [120,121] verschlimmern, die für Schäden an Motoneuronen verantwortlich sind. Die Behandlung mit antioxidativen Verbindungen kann das Fortschreiten der Krankheit in ALS-Tiermodellen verlangsamen [122,123].

Curcumin reduziert in mit der TDP-43-Mutante transfizierten Motoneuronzelllinien oxidativen Stress und schützt Zellen vor mitochondrialen Schäden [124,125]. Darüber hinaus aktiviert Curcumin die Nrf2-Zielgene in primären Astrozyten des Rückenmarks. Da Nrf2 ein Regulator antioxidativer Gene ist, könnte die Aktivierung dieses antioxidativen Weges eine gültige therapeutische Strategie sein, mit der Curcumin den Verlust von Motoneuronen im Rückenmark verhindert [126].

In diesem Zusammenhang haben Chico L. et al. untersuchten die Wirkung von Curcumin bei Patienten mit ALS. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, eine Gruppe erhielt drei Monate lang ein Placebo und erhielt anschließend drei Monate lang orales Curcumin (600 mg/Tag, Brainoil), während eine zweite Gruppe sechs Monate lang mit Curcumin (600 mg/Tag, Brainoil) behandelt wurde ).

Die Bewertungen wurden zu Studienbeginn nach drei Monaten und nach sechs Monaten durchgeführt. Es wurden klinische Bewertungen durchgeführt und Biomarker für oxidativen Stress gemessen, darunter oxidative Proteinprodukte (AOPP), Eisenreduktionskapazität (FRAP), Gesamtthiole (T-SH) und Laktat, die mit einer Kontrollgruppe verglichen wurden.

Während der gesamten Studie zeigte die Gruppe, die von Anfang an Curcumin erhielt, einen stabilen ALSFRS-R-Wert (Revised AmyotrophicLateral Sclerosis Functional Rating Scale). Darüber hinaus zeigte diese Gruppe immer eine Verringerung des AOPP (p < 0,01), was in Gruppe A nicht beobachtet wurde. Curcumin, das sechs Monate lang verabreicht wurde, sorgte auch für einen stabilen FRAP und verringerte Laktat.

Darüber hinaus zeigten die in die Studie rekrutierten Patienten mit ALS im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg des oxidativen Stresses. Allerdings reduzierte die Behandlung mit Curcumin den oxidativen Stress. So ergab die orale Ergänzung mit Curcumin ermutigende Daten, die auf eine leichte Verlangsamung des Krankheitsverlaufs, eine Verbesserung des aeroben Stoffwechsels und eine Verringerung oxidativer Schäden hinweisen [127].

Die Wirkung von Curcumin wird auch in einer anderen klinischen Studie untersucht, die noch nicht vollständig untersucht wird. Die laufende Studie, die auf ClinicalTrials.gov (abgerufen am 12. Februar 2021) (NCT04654689) registriert ist, zielt darauf ab, die Wirkung von Curcumin in Kombination mit einem anderen Polyphenol, Resveratrol, zu bewerten. Für die Studie wurden 100 ALS-Patienten (über 18 Jahre) für mindestens 6 Monate rekrutiert und in zwei Gruppen randomisiert.

Eine Gruppe erhält 6 Monate lang eine einzelne Tagesdosis der Kombination aus Resveratrol- (75 mg) und Curcumin-Liposomen (200 mg) mit Dutasterid. Die zweite Gruppe erhält ein Placebo in derselben Dosis und für denselben Zeitraum. Das Placebo besteht aus Saccharose als Ersatz für liposomale Polyphenole und einer Weichkapsel aus mikrokristalliner Methylcellulose anstelle von Dutasterid.

Während der Studie werden Beurteilungen zu Studienbeginn, drei Monate und sechs Monate nach der Behandlung durchgeführt. Die Patienten werden klinischen Untersuchungen unter Verwendung funktioneller, kognitiver und Verhaltenstests durch ALSFRS-R, Elektromyographie und Messung der erzwungenen Vitalkapazitätsbewertungen unterzogen. Darüber hinaus werden zur Bewertung der möglichen antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen, die durch die Behandlung hervorgerufen werden, quantitative Plasmamessungen entzündlicher Zytokine durchgeführt wie Plasma-IL-6 und TNF- und von Markern für oxidativen Stress wie Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-Oxoguanin und MDA.

Die Entscheidung, diese Verbindungen in Liposomen oder Nanopartikeln zu verwenden, erhöht deren Stabilität, Bioverfügbarkeit und Absorption des Antioxidans. Tatsächlich hat der Einsatz der Nanobiotechnologie mit Curcumin (80 mg/Tag) bei der Behandlung von Patienten mit ALS positive Ergebnisse erzielt, die belegen, dass Nanocurcumin sicher ist und den Krankheitsverlauf verbessern könnte, und sich außerdem als gültige therapeutische Strategie zur Anwendung erwiesen hat Zusatzbehandlung bei Patienten mit ALS [128].

Daher werden die Ergebnisse dieser klinischen Studie hilfreich sein, um die Mechanismen zu verstehen, durch die diese Verbindungen ihre Schutzwirkung ausüben. Darüber hinaus muss auch beurteilt werden, ob natürliche Verbindungen wie Curcumin eine gültige therapeutische Strategie für Patienten mit ALS sein könnten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Curcuminoide durch ihre antioxidative Wirkung den Verlust von Motoneuronen verhindern können.

Interessanterweise ist die Behandlung von ALS-Patienten mit Curcumin sicher und nützlich bei der Verbesserung und Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit. Daher ermutigen diese Daten zur Verwendung von Curcuminoiden als therapeutische Strategie bei der Behandlung von ALS.

7. Schlussfolgerungen

In dieser Übersicht wurden die Studien zusammengefasst, die die antioxidativen Eigenschaften von Curcuminoiden im Zusammenhang mit ihren potenziellen neuroprotektiven Wirkungen bewerten. Insbesondere weisen Curcuminoide starke antioxidative Wirkungen durch die Aktivierung des Akt/Nrf2-Signalwegs auf (Abbildung 3). Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Curcuminoide eine therapeutische Wirksamkeit gegen AD, Parkinson und ALS besitzen. Es liegen jedoch keine klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit vor. Stattdessen gibt es nur wenige klinische Studien zu AD und ALS, und nur begrenzte Ergebnisse berichten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Curcuminoiden. Daher sind klinische Studien erforderlich, um Curcuminoide in die klinische Praxis einzubeziehen.

Autorenbeiträge: Konzeptualisierung, EM und PB; Vorbereitung von schriftlichen Originalentwürfen, SS und CS; Schreiben-Rezension und Bearbeitung, EM; Supervision, EM; Finanzierungseinwerbung, PB Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Studie wurde durch den Current Research Funds 2020 des italienischen Gesundheitsministeriums unterstützt.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: In dieser Studie wurden keine neuen Daten erstellt oder analysiert. Die Datenfreigabe gilt nicht für diesen Artikel.

Danksagungen: Die Autoren möchten dem italienischen Gesundheitsministerium danken.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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