Alternative Ziele zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit: Fokus auf Astrozyten, Teil 1

Abstrakt:

Die verfügbaren Behandlungen für Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) sind nicht heilend. Zahlreiche klinische Studien sind in den letzten Jahrzehnten gescheitert. Daher müssen Wissenschaftler neue Wege zur Bekämpfung dieser Krankheit erkunden.

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die eng mit dem Gedächtnis zusammenhängt und meist bei älteren Menschen auftritt. Die Krankheit führt dazu, dass das Gehirn des Patienten allmählich schrumpft und viele wichtige neurologische Funktionen verloren gehen, darunter Gedächtnis, Denken, Sprache und Kontrolle von Körperbewegungen. Wenn Patienten eine große Anzahl von Nervenzellen verlieren, kann es zu Gedächtnisstörungen kommen, was für viele Alzheimer-Patienten auch eines der offensichtlichsten und besorgniserregendsten Symptome ist.

Obwohl die Alzheimer-Krankheit zu einem allmählichen Gedächtnisverlust führt, sollten wir bedenken, dass die Alzheimer-Krankheit nicht mit einem Gedächtnisverlust einhergeht. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung können die Krankheit erheblich lindern und den Patienten ein relativ gesundes und glückliches Leben ermöglichen. Im Vergleich zur herkömmlichen Behandlung hat die medikamentöse Behandlung einen erheblichen Effekt bei der Linderung der Symptome und der Verzögerung der Erkrankung. Darüber hinaus können unterstützende Behandlungen wie Physiotherapie und Logopädie dazu beitragen, dass Patienten einen optimalen körperlichen und geistigen Zustand erhalten.

Darüber hinaus gibt es zahlreiche Maßnahmen, die die Angehörigen und Betreuer des Patienten ergreifen können, um den Patienten dabei zu helfen, ein normales Alltagsleben aufrechtzuerhalten. Beispielsweise kann die Entwicklung eines regelmäßigen Tagesplans, die Einhaltung einer regelmäßigen Ernährung, die Teilnahme an sozialen Aktivitäten usw. dazu beitragen, dass Patienten das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und ihre kognitive und Verhaltensautonomie bewahren. Darüber hinaus kann sich auch die Gesellschaft und Unterstützung von Angehörigen und Freunden positiv auf die Patienten auswirken und sie optimistischer machen.

Kurz gesagt: Obwohl die Alzheimer-Krankheit das Gedächtnis der Patienten beeinträchtigt, kann eine aktive Behandlung und Pflege den Patienten helfen, ihre relative Gesundheit und ihr Glück zu bewahren. Ich glaube, dass wir allen Patienten ein besseres Leben ermöglichen können, solange unsere gesamte Gesellschaft aufmerksam ist und uns unterstützt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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In der vorliegenden Übersicht fassen wir kurz die bisher bekannten pathologischen Mechanismen der AD zusammen, auf deren Grundlage verschiedene therapeutische Instrumente entwickelt wurden. Anschließend konzentrieren wir uns auf einen spezifischen Ansatz, der auf Astrozyten abzielt. Tatsächlich reagieren diese nicht-neuronalen Gehirnzellen auf jede Beleidigung, Verletzung oder Erkrankung des Gehirns, einschließlich AD.

Die Untersuchung von Astrozyten wird durch die Tatsache erschwert, dass sie eine Vielzahl homöostatischer Funktionen ausüben und ihre krankheitsbedingten Veränderungen kontext-, zeit- und krankheitsspezifisch sein können. Dieses komplexe, aber leidenschaftliche Forschungsgebiet hat jedoch eine große Menge an Daten hervorgebracht, die mithilfe pharmakologischer Ansätze auf verschiedene Astrozytenfunktionen abzielen.

Hier überprüfen wir die neuesten Literaturergebnisse, die in den letzten fünf Jahren veröffentlicht wurden, um neue Hypothesen und Ideen für die Arbeit anzuregen. Dabei heben wir die besondere Fähigkeit von Palmitoylethanolamid hervor, Astrozyten entsprechend ihrem morphofunktionalen Zustand zu modulieren, was letztendlich auf eine mögliche potenzielle Krankheit schließen lässt -modifizierender therapeutischer Ansatz für AD.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit; Astrozyten; Astrogliose; Beta-Amyloid; Neuroinflammation; Neuroprotektion; reaktive Gliose; Palmitoylethanolamid.

1. Einführung

Aducanumab, ein monoklonaler Antikörper, der gegen die aggregierte Form des Beta-Amyloid-Peptids (A) gerichtet ist, war der letzte erfolglose Versuch, die Alzheimer-Krankheit (AD) zu behandeln.

Anfang November 2020 äußerten Experten des Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee der Food and Drug Administration einige Bedenken hinsichtlich der tatsächlichen Wirksamkeit von Aducanumab und behinderten damit seinen Marketinganspruch [1].

Das AD-Feld hatte hohe Erwartungen an die klinischen Studien mit Aducanumab, vor allem weil dieser humane monoklonale IgG1-Antikörper so konzipiert war, dass er selektiv A-Aggregate bindet, einschließlich löslicher Oligomere und unlöslicher Fibrillen, aber nicht an Monomeren [2], was auf die Möglichkeit schließen lässt, zuvor gescheiterte Ansätze anderer Anti-A-Antikörper zu überwinden .

Leider wurden die Ziele nie erreicht, obwohl sie auf präklinischer Ebene und in den frühen Phasen der klinischen Studie gut nachgewiesen worden waren. Dieses Ereignis zeigt einmal mehr die Grenzen sowohl der Grundlagenforschung als auch der medizinischen Forschung auf, die sich intensiv mit der Bekämpfung von A bei AD beschäftigt [3].

AD ist die häufigste Form der Demenz bei älteren Menschen und betrifft weltweit etwa 47 Millionen Menschen [4]. Die meisten AD-Fälle treten sporadisch auf und betreffen Menschen über 65 Jahre, wobei das Alter den größten Risikofaktor darstellt [5].

Da die Lebenserwartung steigt, ist davon auszugehen, dass die Zahl der AD-Patienten in den nächsten Jahrzehnten zunehmen wird. Allerdings wurden neben dem Alter auch andere Risikofaktoren identifiziert.

Zunehmende epidemiologische Daten belegen die Existenz eines Zusammenhangs zwischen Stoffwechselstörungen und AD [6–10], und es wurde auch ein Zusammenhang zwischen Kopfverletzungen und dem künftigen Demenzrisiko vermutet. Das Risiko, an AD oder vaskulärer Demenz zu erkranken, ist bei vielen pathologischen Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße erhöht, darunter Herzinsuffizienz, Diabetes, Schlaganfall, Bluthochdruck und hoher Cholesterinspiegel [11].

Familiengeschichte und Vererbung sind die wichtigsten Risikofaktoren für die genetische Form dieser Krankheit, von der etwa 1 % der Menschen mit AD betroffen sind und deren Symptome bereits im Alter von 35 Jahren auftreten [12].

Im Gegensatz zu Vererbung und Alterung, die nicht veränderbare Faktoren sind, könnten andere Risikofaktoren durch eine allgemeine Verbesserung des Lebensstils und eine wirksame Behandlung ungesunder Zustände kontrolliert werden. Tatsächlich bewahrt gesundes Altern, das sowohl körperliche als auch geistige Bewegung, eine ausgewogene Ernährung, soziale Aktivität und die Vermeidung des Rauchens umfasst, das Wohlbefinden von Körper und Gehirn und verringert das Risiko, an Demenz zu erkranken [13–15].

Auf molekularer Ebene charakterisieren zwei besondere Merkmale das AD-Gehirn: (I) senile Plaques, die durch die Ablagerung von A-Peptiden im extrazellulären Raum entstehen, und (II) neurofibrilläre Knäuel (NFTs) aufgrund der Hyperphosphorylierung von Mikrotubuli. assoziierte Tau-Proteine.

Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass Altersplaques und NFTs allein nicht für die bei AD beobachteten kognitiven Beeinträchtigungen verantwortlich sind [16]. Neuroinflammation und abnormale Astrozyten- und Mikroglia-Reaktionen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese und Progression der Alzheimer-Krankheit und verdeutlichen so die Komplexität dieser Pathologie [17–19].

AD kann als Kontinuum betrachtet werden, das sich über Jahrzehnte erstreckt [20], mit Veränderungen im Gehirn, die 10–20 Jahre vor den klinischen Manifestationen beginnen und sich im Laufe des Krankheitsverlaufs verändern [21].

Verschiedene klinische Stadien wurden klassifiziert, wie asymptomatische präklinische, prodromale, leichte, mittelschwere und schwere AD [22,23], auch als Stadium 1 bis Stadium 6 bezeichnet [24,25].

Jedes Stadium ist durch besondere molekulare Veränderungen gekennzeichnet, die mögliche Angriffspunkte für verschiedene Therapieansätze darstellen könnten [26–28]. AD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die das Gedächtnis und die Kognition beeinträchtigt. Zusätzlich zur fortschreitenden Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten treten normalerweise andere schwächende nichtkognitive Symptome auf, darunter Schlafstörungen, Appetitlosigkeit und neuropsychiatrische Erkrankungen, einschließlich Depressionen und/oder Apathie [29,30].

In den letzten Stadien verschlimmern sich die Symptome so stark, dass sie die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen, sodass Menschen, die an AD leiden, kontinuierliche Pflege benötigen. Infolgedessen ist die wirtschaftliche Belastung durch AD beeindruckend, vor allem weil derzeit zugelassene Medikamente nicht heilend wirken.

Trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten, um AD zu stoppen, zu verlangsamen oder zu heilen, und die Therapie basiert immer noch auf Cholinesterasehemmern (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) und dem N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten Memantin.

Jedes dieser Medikamente trägt leicht dazu bei, Verhaltenssymptome zu lindern, die geistigen Fähigkeiten zu erhalten und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Ihre Auswirkungen sind jedoch reversibel und lassen mit der Zeit aufgrund des anhaltenden Fortschreitens der Krankheit nach [31,32]. Eine endgültige und bestätigte Diagnose von AD kann nur durch die postmortale Identifizierung histopathologischer Merkmale gestellt werden.

Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient an AD leidet, befindet er sich bereits in einem leichten oder mittelschweren Stadium der Pathologie und es sind bereits erhebliche irreversible neuronale Dysfunktionen und Verluste aufgetreten. Heutzutage sind sich Ärzte einig, dass ein Eingreifen im frühesten Stadium der Krankheit zu einem besseren Ergebnis führen könnte [22,33].

Dazu ist es notwendig, biologische Marker zu identifizieren, die eine Diagnose im asymptomatischen (oder höchstens prodromalen) Stadium der Krankheit ermöglichen, um asymptomatische Risikopersonen zu erkennen und sie auf den Einsatz krankheitsmodifizierender Medikamente zu verweisen.

Dieser Ansatz könnte heimtückisch und schwer umzusetzen sein, da er in den Bereich der Vorsorge fällt. Obwohl das präklinische Stadium der Alzheimer-Krankheit ein zeitliches Fenster darstellen könnte, in dem es möglich sein könnte, die Inzidenz und das Fortschreiten der Krankheit zu reduzieren [34], liegen bisher nur wenige präklinische Daten zu diesem Stadium der Pathologie vor [35].

Um in den kommenden Jahren präventive Therapieansätze für AD zu entwickeln, müssen die wichtigsten neurobiologischen Mechanismen von AD geklärt werden. In diesem Aufsatz diskutieren wir die neuesten Erkenntnisse zu alten und neuen Mechanismen, die bei AD eine Rolle spielen, mit besonderem Bezug auf die dabei gespielte Rolle durch Gliazellen. Die von der Glia ausgeübten homöostatischen Funktionen des Gehirns könnten eine neue Perspektive im AD-Management darstellen und neue Strategien zur Behandlung dieser Krankheit bieten.

2. Alte und neue pathophysiologische Mechanismen bei AD

2.1. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese

Der Zusammenhang zwischen A-Ablagerung und Demenz wurde in den letzten Jahrzehnten ausführlich untersucht, und der amyloidogene Weg wurde umfassend als Ziel für die Arzneimittelentwicklung untersucht [36]. Alois Alzheimer selbst beschrieb das Vorhandensein von Plaques bei der histologischen Untersuchung des Augustine-Gehirns seines Patienten [37,38].

Später erkannte man, dass es sich bei solchen Plaques um Proteinablagerungen handelte, hauptsächlich um A-Peptide [39,40]. In AD-Gehirnen wurden verschiedene Formen von A-Peptiden gefunden [41, 42]. Longitudinale PET-Studien zeigten, dass sich Proteine ​​etwa zwei Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome abzulagern beginnen [43]; Daher ist die Plaquebildung ein langsamer und langwieriger Prozess.

Plaques sammeln sich in großem Umfang im gesamten Kortex an, wobei der Hinterhaupts- und Temporallappen am stärksten betroffen sind [44]. A-Peptide werden durch die Spaltung des Typ-I-Transmembran-Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erzeugt, einem Protein, das allgegenwärtig exprimiert wird und dessen biologische Funktionen unklar bleiben [45, 46]. APP kommt besonders häufig im Gehirn vor und es gibt Hinweise darauf, dass es trophische Eigenschaften hat [47].

Es spielt eine Rolle bei der Gehirnentwicklung, indem es die Proliferation neuronaler Stammzellen (NSC), die Zelldifferenzierung und die neuronale Reifung fördert [46,48]. APP scheint für die Synaptogenese, den Synapsenumbau und das Neuritenwachstum [49,50] sowie das Axonwachstum nach einer Verletzung im erwachsenen Gehirn notwendig zu sein [51].

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass BrainAPP eine neurodegenerative Rolle spielt, auch wenn die molekularen Mechanismen noch nicht aufgeklärt sind. Die Produktion von APP nimmt bei einigen physiologischen Zuständen zu, beispielsweise während der neuronalen Reifung und Differenzierung, und bei einigen pathologischen Zuständen, einschließlich AD, Hirntrauma usw Down-Syndrom [52].

Um das Bild noch komplizierter zu machen, könnten durch alternatives Transkriptionsspleißen 8 bis 11 verschiedene APP-Isoformen entstehen [53]. Die enzymatische Verarbeitung von APP führt über drei verschiedene proteolytische Wege zu verschiedenen Peptiden mit unterschiedlichen Funktionen, von denen nur einer amyloidogen zu sein scheint.

Bei diesem Prozess werden hauptsächlich zwei Monomere von A freigesetzt: etwa 90 % sind A 40, das als ungiftig gilt, da es kaum selbst aggregiert, und der verbleibende Teil besteht hauptsächlich aus längeren A-Peptiden [54].

Da A 42 und A 43 hydrophober und anfälliger für Aggregation sind als die kürzeren Isoformen, könnten sie Oligomere und Fibrillen bilden; daher gelten sie als neurotoxische Isoformen [36,55]. Zusätzlich zu A 42 und A 43 gehen einige Berichte davon aus, dass auch die intrazelluläre Domäne des Amyloid-Vorläuferproteins an der Pathophysiologie von AD beteiligt ist [52,56,57].

Es wird angenommen, dass der nichtamyloidogene Weg kein toxisches A erzeugt, und kürzlich wurde ein dritter proteolytischer Weg beschrieben, an dem eine η-Sekretase beteiligt ist, die die extrazelluläre APP-Domäne schneidet und eine lösliche Ektodomäne freisetzt.

Die biologischen Funktionen aller Peptide, die über diesen neu beschriebenen Weg entstehen, müssen noch offengelegt werden. Obwohl die meisten Forschungsstudien die Neurotoxizität von A-Peptiden untersuchten, üben sie auch biologische Funktionen aus.

Sie werden selbst in AD-Gehirnen nicht reichlich exprimiert [58] und führen trophische Aktionen aus, einschließlich der Festlegung des Zellschicksals und der Proliferation. Die exogene Anwendung von löslichen und fibrillären A-Peptiden (jedoch nicht von oligomeren Formen) stimuliert die Proliferation menschlicher embryonaler Stammzellen (ESC) [59]. Oligomere A-Peptide verringern das Proliferationspotenzial menschlicher NSC und fördern deren Differenzierung zu Gliazellen statt zu neuronalen Zellen [60].

A 40 scheint vorzugsweise die Neurogenese zu fördern, während A 42 die Gliogenese zu fördern scheint [61,62]. Einige Autoren haben auch eine durch Oligomere von A 42 und nicht von A 40 induzierte Neurogenese in Hippocampus-NSCs von Ratten beobachtet [63]. Weitere Studien sind erforderlich, da diese widersprüchlichen Ergebnisse wahrscheinlich auf die unterschiedlichen Formen von A zurückzuführen sind.

Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese besagt, dass die fortschreitende Akkumulation und Oligomerisierung von A 42 diffuse Plaques im Gehirnparenchym erzeugt, die eine Neuroinflammation und später neurofibrilläre Knäuel verursachen, was letztendlich zu einer synaptischen Dysfunktion oder einem synaptischen Verlust und zum Absterben von Neuronen führt [36,64].

Diese Hypothese wurde formuliert, nachdem das APP-Gen auf Chromosom 21 identifiziert wurde, zusammen mit der Beobachtung, dass Menschen, die vom Down-Syndrom betroffen sind, schon früh im Leben AD-ähnliche Symptome entwickeln. Mehrere pathogene kodierende Mutationen im APP-Gen wurden identifiziert und mit dem Ausbruch der autosomal-dominanten AD in Verbindung gebracht [64–66].

Diese Hypothese wird durch die Korrelation zwischen autosomal-dominanten Mutationen sowohl in APP als auch in Genen, die für Teile der Sekretase wie Presenilin (PSEN) 1 und PSEN2 kodieren, mit der Inzidenz von AD gestützt [36,64,67]. Allerdings verringerte sich die Clearance von A-Peptiden könnten auch für ihre Anreicherung im Gehirn verantwortlich sein.

Ein Protein, das sowohl an der Clearance von A als auch an seiner Fähigkeit zur Aggregation und Fibrillenbildung beteiligt ist, ist Apolipoprotein E (apoE) [68,69]. Homozygote Träger der Isoform ε4 haben ein etwa 12-fach höheres Risiko, an sporadischer AD zu erkranken, während Träger der selteneren ε2-Isoform ein geringes Risiko für AD aufweisen [70,71].

Trotz aller Erkenntnisse, die die Amyloid-Kaskaden-Hypothese stark stützen, deuten andere Daten stattdessen darauf hin, dass die Ansammlung seniler Plaques im Gehirn nicht mit einer kognitiven Beeinträchtigung korreliert.

Tatsächlich wurde auch bei Personen ohne kognitive Beeinträchtigung eine massive Ansammlung von A-Plaques im Gehirn beobachtet. Darüber hinaus verbessert die Reduzierung der A-Last durch Immuntherapie die Kognition bei AD-Patienten nicht [72]. Darüber hinaus sind alle bisher durchgeführten klinischen Studien, die entweder auf die Produktion oder die Akkumulation von A abzielten, fehlgeschlagen.

Die Debatte wird in der Literatur heftig geführt und zweifellos sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Mechanismen zu klären, durch die A-Ablagerungen zur Knäuelbildung und damit zur Neurodegeneration führen [3].

2.2. Neurofibrilläre Tangles

Neurofibrillenbündel gelten als wesentlich für die neuropathologische Diagnose von AD [26]. Es handelt sich um intraneuronale Filamentbündel aus hyperphosphorylierten Mikrotubuli-assoziierten Tau-Proteinen [73].

Ihre Akkumulation führt zu einem Verlust von Zytoskelett-Mikrotubuli und Tubulin-assoziierten Proteinen, was zu morphologischen Veränderungen in neuronalen Dendriten und Axonen führt [74].

Da das Auftreten von NFT im Gehirn einem Muster zu folgen scheint, schlug Braakand Braak in einer bahnbrechenden Arbeit vor, AD auf der Grundlage neuropathologischer Befunde in sechs Stadien zu klassifizieren [44,75]. Unter physiologischen Bedingungen ist das Protein Tau hauptsächlich im Axon lokalisiert, und es ist wichtig für die Stabilisierung von Mikrotubuli [76].

Seine Phosphorylierung ist sehr wahrscheinlich, da Tau über 85 potenzielle Phosphorylierungsstellen verfügt, die aufgrund der ungefalteten Struktur des Proteins leicht zugänglich sind [77]. Es wurde festgestellt, dass Tau in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit falsch lokalisiert (fehlsortiert) im somatodendritischen Kompartiment war.

Da die NFT-Belastung mit kognitivem Verfall und Synapsenverlust korreliert [74], wurde eine Rolle der Tau-Fehlsortierung bei AD vorgeschlagen [78], die als diagnostisches Kriterium für die Einstufung des Krankheitsverlaufs dient [79].

Interessanterweise ist eine abnormale Phosphorylierung von Tau bereits vor der NFT-Bildung nachweisbar. Uneinig ist, dass die Reduzierung von Tau in präklinischen AD-Modellen positive Auswirkungen hat, wohingegen die Lokalisierung von Taumis von Axonen zu Dendriten nachteilige Auswirkungen hat [80,81].

Im Allgemeinen sind die wichtigsten Modifikationen von Tau, die bei AD gefunden werden, Hyperphosphorylierung, Fehlsortierung, Aggregation von Tooligomeren und Filamenten, die gepaarte helikale Filamente bilden, Dissoziation von Mikrotubuli und andere posttranslationale Modifikationen [78].

Mutationen in Genen, die für Tau kodieren, wurden nicht mit AD in Verbindung gebracht. Allerdings zeigen Tauknockout-Mäuse sehr leichte Veränderungen beim Neuritenwachstum und keine Mikrotubuli-bedingten Defekte [82,83]. Untersuchungen am Menschen zeigten, dass die Mikrotubuli-Dichte bei AD-Patienten verringert ist, diese Verringerung steht jedoch überraschenderweise nicht im Zusammenhang mit Tau-Anomalien [84].

In Übereinstimmung mit dem oben Gesagten reicht ein einfacher Funktionsverlust von Tau nicht aus, um den bei AD beobachteten Verlust von Mikrotubuli zu erklären, und wahrscheinlich sind andere Mechanismen beteiligt. Es wurden mehrere auf Tau abzielende Therapien für AD vorgeschlagen.

Diese Ansätze basieren hauptsächlich auf (i) der Hemmung von Kinasen (die für die fehlerhafte Tau-Phosphorylierung verantwortlich sind), (ii) der Hemmung der Tau-Aggregation und (iii) der Stabilisierung von Mikrotubuli. Immuntherapien gegen Tau haben in klinischen Studien eine hohe Toxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit gezeigt und wurden abgesetzt [85].

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