Alkoholspezifische Transkriptionsdynamik der Gedächtnisrekonsolidierung und des Rückfalls Teil 1
Jan 29, 2024
Rückfälle, ein kritisches Problem bei Alkoholabhängigkeit, können durch die Störung alkoholassoziierter Erinnerungen abgeschwächt werden. Es wird angenommen, dass Erinnerungen beim Abrufen während des Rekonsolidierungsprozesses vorübergehend instabil werden.
Der Zusammenhang zwischen Alkoholsucht und Gedächtnis ist ein heiß diskutiertes Thema. Viele Menschen glauben, dass Alkoholmissbrauch die Gehirnfunktion schädigen und zu Gedächtnisverlust führen kann, aber die Realität ist nicht so einfach.
Alkohol ist ein Neurotoxin und übermäßiger Alkoholkonsum kann Gehirnzellen schädigen, was zu einem kognitiven Verfall und möglichen Erkrankungen wie Amnesie führen kann. Allerdings kann mäßiger Alkoholkonsum für das Gedächtnis hilfreich sein. Studien zeigen, dass das Trinken von ein bis zwei Gläsern Rotwein täglich die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis verbessern kann.
Die Inhaltsstoffe von Rotwein können die Gesundheit der Blutgefäße verbessern, die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung erhöhen, was für die Gesundheit des Gehirns sehr wichtig ist. Darüber hinaus kann Alkohol Gehirnzellen dazu anregen, neue Neuronen zu produzieren, den Prozess der Nervenregeneration beschleunigen sowie Gehirnverbindungen und Lernfähigkeiten verbessern und dadurch das Gedächtnis verbessern. Das funktioniert aber nur in Maßen. Übermäßiger Alkoholkonsum kann das Gehirn schädigen.
Wenn Sie Alkoholiker sind und Ihr Gedächtnis verbessern möchten, ist es daher am besten, mit dem Trinken aufzuhören oder die Trinkmenge zu reduzieren. Gleichzeitig können Sie für eine gesunde Ernährung sorgen, indem Sie mehr Lebensmittel zu sich nehmen, die das Gedächtnis verbessern, wie Sojabohnen, Fisch, Zitronen, grünes Gemüse usw., und ein richtiges mentales Training durchführen, wie zum Beispiel das Erlernen neuer Fähigkeiten und das Lesen von Büchern fördern die Gehirnaktivität und das Gedächtnis. Dies wird nicht nur die Gesundheit von Alkoholikern verbessern, sondern auch dazu beitragen, das Gehirn gesünder zu machen und die Lebensqualität zu verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf seinen verschiedenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.
Klicken Sie auf 10 Möglichkeiten zur Verbesserung des Gedächtnisses
Hier liefern wir Beweise für eine einzigartige Transkriptionsdynamik, die der Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses zugrunde liegt. Mithilfe eines Maus-Ortskonditionierungsverfahrens zeigen wir, dass der Alkohol-Gedächtnisabruf die mRNA-Expression von unmittelbar frühen Genen im dorsalen Hippocampus und im medialen Präfrontalkortex erhöht und dass die Alkoholsuche durch eine unspezifische Hemmung der Gentranskription nach dem Abruf abgeschafft wird durch Herunterregulieren der ARC-Expression mithilfe von Antisense-Oligodesoxynukleotiden.
Da jedoch das Abrufen von Erinnerungen für eine natürliche Belohnung (Saccharose) auch die gleiche unmittelbar-frühe Genexpression erhöhte, untersuchten wir alkoholspezifische Transkriptionsänderungen mithilfe von RNA-Sequenzierung.
Wir haben einen einzigartigen transkriptionellen Fingerabdruck entdeckt, der durch Alkoholerinnerungen aktiviert wird, da die Expression dieses Satzes plastizitätsbezogener Gene durch den Saccharose-Gedächtnisabruf nicht verändert wurde.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Erinnerungen an Alkohol zwei parallele Transkriptionsprogramme aktivieren können: eines ist allgemein an der Wiederherstellung des Gedächtnisses beteiligt, und ein anderes wird speziell während der Verarbeitung von Alkoholgedächtnissen aktiviert.
EINFÜHRUNG
Die Alkoholkonsumstörung (AUD) ist eine schädliche neuropsychiatrische Erkrankung mit schwerwiegenden medizinischen, sozialen und wirtschaftlichen Belastungen [1], doch die verfügbare Pharmakotherapie ist begrenzt [2]. Fast 70 % der Patienten erleiden innerhalb des ersten Jahres nach der Abstinenz einen Rückfall [3], was einen Rückfall als eine große klinische Herausforderung darstellt.
Ein Rückfall wird häufig durch ein Verlangen nach Alkohol ausgelöst, das durch Umgebungen und Signale hervorgerufen wird, die zuvor mit Alkohol in Verbindung gebracht wurden [4]. Daher wird erwartet, dass die Störung von Erinnerungen, die alkoholbedingte Verhaltensweisen hervorrufen, reizbedingte Rückfälle reduzieren oder sogar verhindern kann [5, 6].
Es wird zunehmend akzeptiert, dass gut gefestigte Erinnerungen beim Abrufen reaktiviert werden können.
Abgerufene Erinnerungen werden vorübergehend destabilisiert und anschließend erneut stabilisiert, was als Rekonsolidierung bezeichnet wird [7–11]. Somit löst die Reaktivierung des Gedächtnisses ein vorübergehendes „Rekonsolidierungsfenster“ aus, das einige Stunden dauert und in dem das Gedächtnis für bestimmte Manipulationen labil ist[7, 8, 11, 12].
Tatsächlich hat sich gezeigt, dass eine Beeinträchtigung der Rekonsolidierung von Medikamentengedächtnissen deren spätere Expression und den durch Reize ausgelösten Rückfall abschwächt, was eine mögliche Strategie zur Rückfallprävention darstellt [13, 14].
Obwohl die genauen Mechanismen, die der Verarbeitung reaktivierter Drogenerinnerungen zugrunde liegen, noch charakterisiert werden müssen, wurde im Allgemeinen gezeigt, dass die Rekonsolidierung von Drogen- und Alkoholerinnerungen durch die Hemmung von NMDA-[15–17] oder beta-adrenergen Rezeptoren unterbrochen wird[17, 18]; oder durch Verhinderung der Proteinsynthese [5, 10, 15].
Jüngsten Studien zum Angst- und Drogengedächtnis zufolge erfordert die Wiederherstellung des Gedächtnisses nicht nur die Proteinsynthese, sondern auch die Gentranskription [19]. Darüber hinaus war die Transkription bestimmter Immediate Early Genes (IEGs), einschließlich Arc, das für ein aktivitätsreguliertes Zytoskelett-assoziiertes Protein kodiert, und des Transkriptionsfaktors, der Egr1 (Zif268) kodiert, an der Rekonsolidierung verschiedener Arten von Gedächtnis beteiligt [19–22], was darauf hindeutet Eine ähnliche Dynamik könnte die Rekonsolidierung von Alkoholerinnerungen steuern.
In ähnlicher Weise haben wir zuvor gezeigt, dass die Hemmung des mechanistischen Ziels des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1), der die Synthese einer Untergruppe dendritischer Proteine steuert [23], die Rekonsolidierung von Alkoholgedächtnissen störte[5], und weitere Studien haben gezeigt, dass dies ebenfalls der Fall war die Festigung von Erinnerungen im Zusammenhang mit Angst [24] oder mit Nährstoffen nach der Einnahme [25].
Allerdings gibt es auch Belege dafür, dass sich einige der Mechanismen, die der Suche nach Alkohol zugrunde liegen, möglicherweise von denen unterscheiden, die die natürliche Suche nach Belohnung steuern [5, 26–28]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Erinnerungen an unterschiedliche Belohnungen (einschließlich verschiedener Drogen) unterschiedlich verarbeitet werden [29–32].
Daher kann die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses durch ein einzigartiges Transkriptionsprofil gekennzeichnet sein.
Daher haben wir versucht, die Transkriptionsdynamik zu bestimmen, die der Rekonsolidierung des Alkoholgedächtnisses im dorsalen Hippocampus (DH) und im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) (5, 33, 34) sowie in Hirnregionen, die an der Alkoholkonsumstörung (35, 36) und an der Bildung beteiligt sind, zugrunde liegt , Beibehaltung und Ausdruck von Drogenerinnerungen [5, 37, 38].
ERGEBNISSE
Die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses hängt von der De-novo-Gentranskription im DH ab
Während festgestellt wurde, dass die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses eine De-novo-Proteinsynthese erfordert [5, 15], bleibt unklar, ob sie auch von der De-novo-Gentranskription abhängt.
Daher untersuchten wir die Rolle der Gentranskription bei der Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses innerhalb des DH, einer Gehirnregion, die an Alkoholkonsumstörungen beteiligt ist [35] und an der Bildung, Beibehaltung und Expression des Drogengedächtnisses beteiligt ist [37, 38] sowie an der Wiederherstellung des Gedächtnisses [39, 40]. ].
Um alkoholassoziierte Erinnerungen zu bilden, verwendeten wir das Paradigma der alkoholbedingten Ortspräferenz (CPP).
Dieses Paradigma wurde verwendet, um die verstärkenden Eigenschaften von Alkohol zu untersuchen und um die Verarbeitung und Aufrechterhaltung von Erinnerungen zu untersuchen, die bei Nagetieren einen Rückfall in die Alkoholsucht hervorrufen [41, 42], insbesondere bei DH [43].
Um die Rolle der Hippocampus-Gentranskription bei der Rekonsolidierung des Alkoholgedächtnisses zu beurteilen, haben wir im Rahmen des Alkohol-CPP-Verfahrens alkoholassoziierte Erinnerungen gebildet, indem wir ein Kompartiment des CPP-Apparats auf Alkohol konditioniert haben (Abb. 1A, Versuchsaufbau).
Einen Tag nach der Bestätigung der starken Präferenz für das alkoholgepaarte Kompartiment in einem CPP-Test wurden die Mäuse erneut 3 Minuten lang dem alkoholgepaarten Kompartiment ausgesetzt, um alkoholassoziierte Erinnerungen abzurufen, wie wir zuvor gezeigt haben [44, 45].
Unmittelbar nach dem Abrufen des Gedächtnisses wurde Actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl pro Seite) oder Vehikel in den DH infundiert [19]. In einem 24 Stunden später durchgeführten Retentionstest stellten wir fest, dass Mäuse, die Actinomycin D nach der Entnahme erhielten, kein Alkohol-CPP zeigten, wohingegen die Präferenz für das alkoholassoziierte Kompartiment bei den mit Vehikel behandelten Mäusen hoch blieb (Abb. 1B; siehe Abbildung S1 für einzelne Daten). .
Somit führte die Hemmung der Gentranskription im DH nach dem Abrufen des Gedächtnisses zum Verlust von Alkohol-CPP, was darauf hindeutet, dass die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses eine Denovo-Gentranskription im DH erfordert.
Abb. 1 Die Hemmung der Transkription im dorsalen Hippocampus, nachdem das Abrufen von Erinnerungen durch Alkohol den Ausdruck der alkoholbedingten Ortspräferenz (CPP) stört. Eine schematische Darstellung des experimentellen Designs und des Zeitplans.
Actinomycin D (4 µg/µl) wurde unmittelbar nach dem Abrufen der Alkoholerinnerungen bilateral in den dorsalen Hippocampus von Mäusen infundiert. B Ortspräferenzscores, ausgedrückt als Mittelwert ± SEM des Prozentsatzes der Zeit, die im Alkoholkompartiment verbracht wurde.
Mäuse, die einen starken Alkohol-CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) zeigten, verloren beim Gedächtnisabruf die Präferenz für Alkoholorte Es folgte eine Intra-DH-Infusion von ActinomycinD und nicht des Vehikels (ANOVA mit gemischtem Modell: Test X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP-Test 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 pro Gruppe).
Um die Rolle der Hippocampus-Gentranskription bei der Rekonsolidierung des Alkoholgedächtnisses zu beurteilen, haben wir im Rahmen des Alkohol-CPP-Verfahrens alkoholassoziierte Erinnerungen gebildet, indem wir ein Kompartiment des CPP-Apparats auf Alkohol konditioniert haben (Abb. 1A, Versuchsaufbau).
Einen Tag nach der Bestätigung der starken Präferenz für das alkoholgepaarte Kompartiment in einem CPP-Test wurden die Mäuse erneut 3 Minuten lang dem alkoholgepaarten Kompartiment ausgesetzt, um alkoholassoziierte Erinnerungen abzurufen, wie wir zuvor gezeigt haben [44, 45].
Unmittelbar nach dem Abrufen des Gedächtnisses wurde Actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl pro Seite) oder Vehikel in den DH infundiert [19]. In einem 24 Stunden später durchgeführten Retentionstest stellten wir fest, dass Mäuse, die Actinomycin D nach der Entnahme erhielten, kein Alkohol-CPP zeigten, wohingegen die Präferenz für das alkoholassoziierte Kompartiment bei den mit Vehikel behandelten Mäusen hoch blieb (Abb. 1B; siehe Abbildung S1 für einzelne Daten). .
Somit führte die Hemmung der Gentranskription im DH nach dem Abrufen des Gedächtnisses zum Verlust von Alkohol-CPP, was darauf hindeutet, dass die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses eine Denovo-Gentranskription im DH erfordert.
Das Abrufen alkoholbezogener Erinnerungen führt zu einer zeitabhängigen Hochregulierung der Arc- und Egr1-, jedoch nicht der Bdnf-mRNA-Expression im DH und mPFC
Als nächstes untersuchten wir, ob die Erinnerungswiederherstellung durch Alkohol die Expression der Gene verändert, die zuvor an der Wiederherstellung des Gedächtnisses beteiligt waren, nämlich aktivitätsreguliertes Zytoskelett-assoziiertes Protein (Arc) [5, 22, 46, 47], Transkriptionsfaktor Egr1 (auch bekannt als Zif268) [19, 21, 48] und Brain-Derived Neurotrophic Factor (Bdnf)[49] im DH und mPFC, Gehirnregionen, die an der Konsolidierung von Arzneimittelgedächtnissen beteiligt sind [5, 33, 34, 39, 40, 50].
Um die Arc-, Egr1- und Bdnf-mRNA-Expression nach dem Abrufen des Alkoholgedächtnisses zu beurteilen, trainierten wir zunächst Mäuse für Alkohol-CPP (Abb. 2A, B). Vierundzwanzig Stunden später wurden die Mäuse erneut dem Alkoholkompartiment ausgesetzt (Retrieval-Gruppe) oder behandelt (No Retrieval-Gruppe).
Wir haben uns dafür entschieden, die Kontrolltiere nicht erneut dem mit Kochsalzlösung gepaarten Kontext auszusetzen, um das Abrufen von nicht alkoholbezogenen Erinnerungen zu verhindern, die auch durch Veränderungen in der Expression von IEGs gekennzeichnet sind (46, 47, 50–52) oder das Abrufen von a Pawlowsches hemmendes Alkoholgedächtnis, da das salzgepaarte Kompartiment mit der Abwesenheit von Alkohol verbunden ist. Hirngewebe wurde zu fünf verschiedenen Zeitpunkten nach dem Abrufen des Gedächtnisses entnommen und die Ziel-mRNA-Spiegel analysiert.
For more information:1950477648nn@gmail.com
