Alkoholspezifische Transkriptionsdynamik der Gedächtnisrekonsolidierung und des Rückfalls Teil 3

Mit DESeq2 [58] identifizierten wir einen Satz von 44 Genen, deren Expressionsniveaus im DH signifikant verändert waren, wobei 34 Gene hochreguliert und 10 Gene herunterreguliert wurden (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Gene einen wichtigen Einfluss auf die menschliche Gesundheit und Entwicklung haben. Unter anderem ist die Herunterregulierung von Genen mit vielen Gesundheitsproblemen wie Krebs, Angststörungen, Depressionen usw. verbunden. Gleichzeitig gibt es auch Studien, die zeigen, dass die Herunterregulierung von Genen das Gedächtnis von Menschen beeinträchtigen kann.

Wir müssen jedoch auch erkennen, dass Menschen über eine starke Anpassungsfähigkeit verfügen und ihre Genexpressionsniveaus durch verschiedene Methoden verbessern können, wodurch das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten verbessert werden.

Erstens kann uns die Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit dabei helfen, die Wahrscheinlichkeit einer Gen-Herunterregulierung zu verringern. Dazu gehört die Aufrechterhaltung gesunder Ernährungsgewohnheiten und die Vermeidung ungesunder Lebensstile wie Rauchen und Alkoholmissbrauch. Darüber hinaus können regelmäßige körperliche Aktivität und entsprechendes mentales Training auch dazu beitragen, das Gedächtnis zu verbessern und die kognitiven Fähigkeiten zu steigern.

Zweitens kann sich die Aufrechterhaltung eines positiven emotionalen Zustands auch positiv auf die Genexpression auswirken. Untersuchungen zeigen, dass ein positiver emotionaler Zustand dazu beitragen kann, Stress abzubauen, Depressionssymptome zu lindern und das Gedächtnis und die Denkfähigkeiten zu verbessern.

Darüber hinaus können auch einige kleine Gewohnheiten im täglichen Leben einen Einfluss auf die Genexpression haben. Studien haben beispielsweise ergeben, dass sowohl die richtige Menge Schlaf als auch der Kontakt mit der natürlichen Umgebung die Genexpression fördern können. Daher können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten verbessern, indem wir unseren Lebensstil und unsere Gewohnheiten ändern.

Kurz gesagt, das menschliche Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten können durch einen aktiven Lebensstil und gesunde Gewohnheiten kontinuierlich verbessert und erhalten werden. Obwohl die Herunterregulierung von Genen einige negative Auswirkungen auf unser Leben haben kann, können wir, solange wir proaktiv reagieren, auf dem Weg zu Gesundheit, Langlebigkeit und Glück stetig voranschreiten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf seinen verschiedenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Klicken Sie auf 10 Möglichkeiten zur Verbesserung des Gedächtnisses

Wir fanden außerdem heraus, dass im mPFC die Expression von 9 Genen signifikant verändert war (drei wurden hochreguliert und 6 herunterreguliert); Keines dieser Gene überlappte mit den DH-Genen, die eine veränderte Expression zeigten (Abb. 5C).

Anschließend konzentrierten wir uns auf die Gene, die zuvor in Gedächtnis- und/oder Suchtstudien involviert waren. Daher haben wir die Post-Retrieval-Expressionsänderungen in den Genen von Interesse, die durch RNA-seq erkannt wurden, ausgewertet, indem wir eine quantitative Analyse der Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) an Gehirnproben durchgeführt haben, die von einer anderen Tiergruppe zu fünf Zeitpunkten nach dem Alkoholgedächtnis entnommen wurden Abruf. Insgesamt haben wir 10 Gene im DH und 2 Gene im mPFC getestet (Tabelle S2).

Wir fanden heraus, dass der Alkohol-Gedächtnisabruf zu einer Herunterregulierung der mRNA-Expression von Adcy8 (kodierend für Adenylatcyclase 8) und Slc8a3 (kodierend für die Trägerfamilie 8 für gelöste Stoffe (Natrium/Kalziumaustauscher), Mitglied 3) und zu einer Herunterregulierung von Neto1 (kodierend für Neuropilin (NRP)) führte. und Tolloid (TLL)-ähnliche 1)-Expression im DH (Abb. 5E – G) sowie zur Hochregulierung der Fkbp5-Expression (kodierend für FK506-Bindungsprotein 5) im mPFC.

In Übereinstimmung mit unseren früheren qRT-PCR-Ergebnissen (Abb. 2) zeigte die Arc- und Egr1-Expression einen Trend zur Hochregulierung durch Speicherabruf im DHand-mPFC sowie im RNA-seq (Tabelle S2). Schließlich wurden sehr ähnliche Ergebnisse mit einem neueren Referenzgenom, mm10, erzielt (Abbildung S6).

Als nächstes testeten wir, ob die Expression spezifischer Gene, die wir beim Abrufen von Alkohol-Erinnerungen verändert hatten, durch das Abrufen von nicht-alkoholischen, Saccharose-assoziierten Erinnerungen beeinflusst wurde, wie etwa die übliche Hochregulierung der Arc- und Egr1-mRNA-Expression (Abb. 6A, B).

Wie in Abb. 6C–F gezeigt, wurde die mRNA-Expression von Adcy8, Slc8a3, Neto1 und Fkbp5 durch den Saccharose-Speicherabruf nicht beeinflusst, obwohl nach 10 Minuten des Saccharose-Speicherabrufs ein Trend zu einer erhöhten Expression von Neto1-mRNA festgestellt wurde, d. h. in die entgegengesetzte Richtung die verringerte mRNA-Expression, die durch den Abruf des Alkoholgedächtnisses induziert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Experimente einzigartige Transkriptionsdynamiken identifizierten, die durch das Abrufen von Alkoholgedächtnissen ausgelöst werden, was bei Erinnerungen an eine natürliche Belohnung, nämlich Saccharose-assoziierte Erinnerungen, nicht üblich ist.

DISKUSSION

Wir zeigen hier, dass die Wiederherstellung alkoholassoziierter Erinnerungen eine De-novo-Gentranskription erfordert und dass die Alkoholsucht durch Hemmung der Transkription nach dem Abrufen von Alkoholgedächtnissen gestört werden kann.

Wichtig ist, dass unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass die veränderte Expression einiger Gene wahrscheinlich ein gemeinsamer Mechanismus für die Wiederherstellung verschiedener Arten von Erinnerungen ist, die Verarbeitung alkoholbezogener Erinnerungen jedoch auch durch ein einzigartiges Transkriptionsprofil gekennzeichnet ist.

Wir fanden heraus, dass das Abrufen von Erinnerungen an Alkohol oder Erinnerungen, die mit einer natürlichen Belohnung (Saccharose) verbunden sind, ähnliche Anstiege der mRNA-Expression der IEGs Arc und Egr1 in DH und mPFC auslöste.

Im Gegensatz dazu ergab die RNA-seq-Analyse eine Untergruppe von Genen (Adcy8, Slc8a3 und Neto1 im DH und Fkbp5 im PFC), deren Expression selektiv durch die Wiedergewinnung von Alkohol, nicht jedoch durch Saccharose-Belohnungserinnerungen verändert wurde, was die faszinierende Möglichkeit erhöht, dass Alkohol -assoziierte Erinnerungen, die einen Rückfall auslösen, verfügen über einzigartige molekulare Mechanismen, die darauf abzielen könnten, sie gezielt zu stören.

Wir zeigen, dass die Herunterregulierung von ARC kurz nach dem Abrufen des Alkoholgedächtnisses die Alkoholsuche (den Ausdruck von Alkohol-CPP) aufhebt, was auf eine entscheidende Rolle der ARC-Expression im Hippocampus bei der Wiederherstellung von Alkoholerinnerungen hinweist. Arc ist ein aCREB-reguliertes IEG, das schnell durch neuronale Aktivität induziert wird und bekanntermaßen die synaptische Plastizität reguliert und die Gedächtnisbildung vermittelt [56].

Wir haben zuvor gezeigt, dass die Hemmung der Translationsmaschinerie, die die ARC-Proteinsynthese steuert, die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses störte und einen Rückfall in die Sucht und das Trinken von Alkohol in einem Ratten-Selbstverabreichungsparadigma verhinderte [5]. Tatsächlich wurde Arc als Schlüsselakteur bei der Wiederherstellung drogen- [5, 13, 22] und angstassoziierter Erinnerungen [46, 47] beschrieben.

Wir fanden heraus, dass die Arc-mRNA-Expression 30 Minuten nach dem Abrufen des Gedächtnisses durch Alkohol ihren Höhepunkt erreichte und innerhalb der nächsten 30 Minuten auf die Ausgangswerte zurückkehrte, gefolgt von einem vorübergehenden Anstieg der ARC-Proteinspiegel, der 1 Stunde nach dem Abrufen des Gedächtnisses seinen Höhepunkt erreichte.

Diese vorübergehende ARC-Dynamik impliziert, dass das Abrufen des Alkoholgedächtnisses einen schnellen Abbau von mRNA [59] und Protein [60] induziert. Dementsprechend stellten wir fest, dass die Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses gestört war, wenn wir die ARC-Expression 1 Stunde, nicht aber 3 oder 9 Stunden nach dem Gedächtnisabruf unterdrückten.

Es wird angenommen, dass das „Rekonsolidierungsfenster“ etwa 5–6 Stunden dauert, da Manipulationen, die 5–6 Stunden nach dem Abrufen des Gedächtnisses durchgeführt wurden, keine Auswirkungen auf das gezielte Verhalten hatten [7, 10, 11]. Unsere Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass das Rekonsolidierungsfenster möglicherweise enger als 5 Stunden ist, zumindest wenn eine Hochregulierung der ARC-Proteinexpression für die Wiederherstellung des Gedächtnisses erforderlich ist.

Dieser Befund unterstreicht die Idee, dass die Dauer der Post-Retrieval-Gedächtnislabilität in den experimentellen Einstellungen abhängig von den Manipulationen und dem interessierenden molekularen Ereignis variiert.

Während wir die kausale Rolle von ARC bei der Wiederherstellung des Alkoholgedächtnisses im DH lokalisierten, wurde eine Gehirnregion, die zuvor an der Wiederherstellung kontextueller Drogengedächtnisse beteiligt war [39, 40, 48, 50], auch die Arc- und Egr1-mRNA-Expression im mPFC hochreguliert.

Sowohl die prälimbischen als auch die infralimbischen präfrontalen Subregionen sind an der Rekonsolidierung des Drogengedächtnisses beteiligt [33, 34], was darauf hindeutet, dass der mPFC eine mögliche Gehirnregion ist, die den Alkoholkonsum über Rekonsolidierungsmechanismen reguliert.

Unser aktueller Befund steht im Einklang mit unserer früheren Beobachtung von hochregulierten ARC-Proteinspiegeln in dieser Gehirnregion nach dem Abrufen des Alkoholgedächtnisses in einem operanten Verfahren zur Selbstverabreichung von Alkohol [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com