Alternative Ziele zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit: Fokus auf Astrozyten, Teil 2

2.3. Entfaltete Proteinantwort und fehlerhafte Proteostase

AD ist eine neurologische Erkrankung, die durch die allgegenwärtige Assoziation fehlgefalteter und aggregierter Proteine ​​gekennzeichnet ist, deren Rolle bei der Pathogenese und dem Fortschreiten der Krankheit noch unklar ist.

Das Nervensystem ist das Kontrollzentrum des menschlichen Gehirns. Es ist ein komplexes System, das für die Funktion aller Teile unseres Körpers verantwortlich ist. Dieses System umfasst unser Denken, Handeln, unsere Emotionen, unser Gedächtnis usw. Ein gesundes Nervensystem ist für die Aufrechterhaltung der normalen Körperfunktion und die Verbesserung des Gedächtnisses unerlässlich.

Viele Menschen leiden unter neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson. Diese Krankheiten können die Lebensqualität der Menschen beeinträchtigen, aber das bedeutet nicht, dass sie kein gesundes Gedächtnis haben können. Es gibt viele Möglichkeiten, das Gedächtnis zu verbessern und zu verbessern, auch angesichts dieser Krankheiten.

Erstens ist es sehr wichtig, darauf zu bestehen, die Häufigkeit und Intensität der Gehirnübungen zu erhöhen. Dies kann durch verschiedene kognitive Aktivitäten erreicht werden, wie zum Beispiel das Lesen von Büchern, das Lösen von Rätseln, das Erlernen einer neuen Sprache oder das Spielen von Parkour-Spielen. Studien haben gezeigt, dass diese Aktivitäten die Koordinationsfähigkeit des Gehirns stärken, die Konzentration verbessern und die geistige Klarheit verbessern und dadurch das Gedächtnis verbessern können.

Zweitens sind auch eine gute Ernährung und ein guter Schlaf sehr wichtig. Einige Lebensmittel wie Fisch und Chiasamen sind reich an Omega-3-Fettsäuren, die die Gesundheit des Gehirns fördern. Andererseits ist Schlaf für die Erholung des Gehirns sehr wichtig, da Schlaf dabei hilft, die Gedächtnisübertragung und die Speicherung spezifischer Informationen zu fördern.

Schließlich ist es wichtig, dass Sie Ihre Emotionen positiv halten. Langfristiger Stress, Sorgen, Ängste und andere Emotionen können das Gedächtnis von Menschen beeinträchtigen. Im Gegenteil: Durch die Ausübung von Meditation, Yoga oder anderen Entspannungsmethoden können Anspannung und Ängste abgebaut werden, was zur Verbesserung des Gedächtnisses beitragen kann.

Generell können neurologische Erkrankungen uns nicht daran hindern, ein gesundes Gedächtnis zu haben. Indem wir eine Reihe positiver Maßnahmen ergreifen, können wir unsere Gehirnfunktion verbessern und ein gesundes Nervensystem fördern, wodurch wir ein besseres Leben und ein besseres Gedächtnis erreichen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass es zu einer erheblichen Störung der Proteinhomöostase (Proteostase) kommt. Proteostase ist komplex, da sie erfordert, dass Proteine ​​in einer bestimmten Lokalisierung, Aggregation, Konzentration und Konformation vorliegen.

Es wurde vermutet, dass bei AD mehrere Ereignisse auftreten, die die Proteostase stören, darunter NFTs [86], Neuroinflammation [87], veränderte Kalziumsignale [88], mitochondriales Energieungleichgewicht [89] und oxidativer Stress [90].

Die meisten davon wurden mit endoplasmischem Retikulum (ER)-Stress in Verbindung gebracht [91]. Das ER ist ein essentielles Organell in Eukaryoten, das für die Synthese und Faltung aller Sekretions- und Membranproteine ​​verantwortlich ist [92].

Wenn unter physiologischen Bedingungen aberrante Proteine ​​synthetisiert werden, exportiert das ER sie in das Zytosol, wo sie zum Abbau an das Ubiquitin-Proteasom-System weitergeleitet werden [93].

Bei AD löst die massive Ansammlung von aberranten fehlgefalteten Proteinen im ER die Unfoldedprotein Response (UPR) aus, eine komplexe Stressreaktion des Signalsystems, die die Proteinfaltung orchestriert und Apoptose oder Autophagie in irreversibel geschädigten Zellen auslöst [94]. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass ER Stressreaktionen können sich auch auf Stoffwechselwege auswirken, die A erzeugen, was auf seine direkte Rolle in der AD-Ätiologie schließen lässt.

Beispielsweise wurde gezeigt, dass UPR-Signalereignisse die BACE1-Spiegel erhöhen, was zu einer A-Überproduktion führt und die Transkription des PSEN-Gens fördert [95].

2.4. Komplementkaskade und Neuroinflammation

Entzündungen gelten als Schlüsselkomponente der AD-Pathologie [96] und tragen wahrscheinlich sogar zum Fortschreiten der Krankheit bei [97,98]. Es wurde festgestellt, dass mehrere Transkriptionsfaktoren, die an den Entzündungsreaktionen beteiligt sind, bei AD eine Rolle spielen.

Beispielsweise ist die Familie der Transkriptionsfaktoren CCAAT/Enhancer-bindendes Protein (c/EBP) im Gehirn von AD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht [99] und es wurde festgestellt, dass sie die mikrogliale neuroinflammatorische Reaktion fördert [100]. Ein weiteres Beispiel ist der NF-kB-Weg, der die Zytokinproduktion und das Zellüberleben steuert und stark mit AD-Neuroinflammation assoziiert ist [101].

Sowohl der klassische als auch der alternative Komplementweg werden in vitro durch fibrilläres A [102] und NFTs [103] induziert. Senile Plaques kolokalisieren mit Mikroglia und vielen Proteinen der Komplementkaskade in Tiermodellen der Krankheit und menschlicher AD [62,104–106]. Darüber hinaus zeigen menschliche AD-Gehirne Anzeichen einer Aktivierung des Komplements in denselben Bereichen, die senile Plaques und NFTs aufweisen [107].

Komplementfaktoren sind während des Fortschreitens der AD erhöht, wahrscheinlich als allgemeine Reaktion auf abnormale Proteinablagerungen und andere zerebrale Verletzungen, die im AD-Gehirn auftreten [108–110].

Dies ist nicht überraschend, da die Komplementkaskade ein grundlegender Effektor des angeborenen Immunsystems ist, der die schnelle Beseitigung von Krankheitserregern, apoptotischen Zellen und deren Trümmern sowie das Ausmaß und die Beendigung der entzündlichen Immunantwort begünstigt [111]. Einige Komponenten der Komplementkaskade spielen eine Schlüsselrolle bei der Synapsenbereinigung.

Dieser Prozess ist während der Entwicklung des Nervensystems aktiv und grundlegend. Im erwachsenen Gehirn wird es jedoch kaum beobachtet, wenn man davon ausgeht, dass sein Auftreten schädlich ist, wie etwa in AD-Gehirnen. Tatsächlich wurde über Hinweise auf eine übermäßige Komplement-vermittelte Synapsenbeschneidung in AD- und Tiermodellen des Alterns berichtet [112–114].

Unabhängig davon zeigen einige menschliche Beweise eine Inkonsistenz zwischen der Konzentration von Komplementproteinen im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) [110], was die Heterogenität der Pathologie unterstreicht, was den Weg zur Verwendung von Komplementproteinen als diagnostische Biomarker erschwert. Komponenten des Komplements könnten jedoch auch potenzielle neue therapeutische Ziele sein [111,115].

In präklinischen Modellen neurodegenerativer Erkrankungen hatte die Hemmung spezifischer Komplementproteine ​​positive Auswirkungen [116,117]. Leider ist die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​für aktuelle komplementspezifische Therapeutika nicht zugänglich, was das Arzneimitteldesign zu einer Herausforderung macht [117]. Darüber hinaus sind die molekularen Mechanismen, die dem bei AD beobachteten Entzündungsprozess zugrunde liegen, noch nicht vollständig geklärt.

Dies könnte das Scheitern der bisher durchgeführten klinischen Studien mit herkömmlichen entzündungshemmenden Medikamenten erklären [118–122]. Neuroinflammation ist ein komplexer Abwehrprozess, der für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns entscheidend ist und unter bestimmten Umständen schädlich ist, was nicht vollständig verstanden ist.

Es ist mittlerweile anerkannt, dass jede zerebrale Schädigung die Aktivierung von Gliazellen in einem defensiven, konservierenden Prozess auslöst, der auf die Wiederherstellung der verlorenen Homöostase abzielt. Es treten sowohl morphologische als auch funktionelle Veränderungen hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, von Mikroglia und Astrozyten auf, begleitet von einer entzündungsfördernden Umgebung [19]. ].

Mikrogliazellen, die die Immunwächter des Zentralnervensystems (ZNS) sind, sind die ersten Zellen, die mit einer starken Entzündungsreaktion reagieren, was in der Folge zur Aktivierung anderer Gliazelltypen, einschließlich Astrozyten, führt [123,124].

Wenn die Reize, die Gliazellen aktivieren, sehr intensiv und/oder lang anhaltend sind und/oder nicht durch ein Unterbrechungssignal ausgeglichen werden, könnte eine reaktive Gliose entstehen und die normale Gehirnfunktion könnte beeinträchtigt sein, was sogar zum neuronalen Tod führen könnte [125]. Der genaue Zeitpunkt und die Mechanismen, die die Neuroinflammation von einem physiologischen in einen pathologischen Prozess verwandeln, sind jedoch noch nicht vollständig erforscht [126,127].

Daher könnte die Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen es Wissenschaftlern ermöglichen, neue und hoffentlich wirksame pharmakologische Behandlungen zu entwickeln und zu testen. Beispielsweise identifizierte eine aktuelle Studie einen negativen Regulator des Transkriptionsfaktors c/EBPb, der für die Mikroglia-vermittelte Neuroinflammation verantwortlich ist und ein neues therapeutisches Ziel für AD darstellen könnte [100].

Bemerkenswert ist, dass c/EBPb auch von Astrozyten exprimiert wird. Daher sollten sich weitere Studien mit den Möglichkeiten befassen, es gezielt auf verschiedene Zelltypen anzuwenden, die am neuroinflammatorischen Prozess beteiligt sind.

2.5. Die neuroenergetische Hypothese

Glukose ist der wichtigste Energieträger des Gehirns, der über GLUT1, einen membrangebundenen Glukosetransporter, die Blut-Hirn-Schranke passiert. Sowohl Alterung als auch AD sind mit einer Verringerung von GLUT1 verbunden [128,129].

Darüber hinaus zeigen transgene Mausmodelle eine Korrelation zwischen der verringerten Dichte von GLUT1 und der A-Peptid-Akkumulation [129,130]. Bei älteren Menschen wurde ein Zusammenhang zwischen dem Glukose-Hypometabolismus und dem ApoE-Genotyp festgestellt [131]. Das Hauptsignal, das die Aufnahme von Glukose in Zellen vermittelt, ist die Wechselwirkung des Pankreashormons Insulin mit seinem Rezeptor.

AD-Demenzpatienten weisen einen hohen Plasmainsulinspiegel auf, während sowohl Liquorinsulin als auch Hirninsulinrezeptoren niedrig sind. Dementsprechend wurde Insulinresistenz mit Demenz in Verbindung gebracht, und Patienten mit Typ-{0}-Diabetes haben ein viel höheres Risiko, an AD zu erkranken [132]. Tatsächlich wirkt Glukose als Gedächtnisverstärker, da die neuronale Aktivität eng mit der Glukoseverwertung verknüpft ist [133].

Unter Verwendung von 5xFAD-Mäusen als AD-Modell haben Andersen et al. zeigten, dass die neuronale GABA-Synthese im Gehirn direkt durch den Glukose-Hypometabolismus in Astrozyten beeinflusst wird [134]. Unter normalen Bedingungen produzieren Astrozyten ATP und Laktat, die freigesetzt werden, um benachbarte Neuronen zu ernähren, in einem Prozess, der als Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle bekannt ist und Neuronen aufgrund ihres hohen Energiebedarfs, wie z. B. der Auslösung von Aktionspotentialen, energetisch unterstützt [135–137] .

Dieser Shuttle ist für eine langfristige Potenzierung notwendig [135]. Berchtold et al. berichteten, dass viele Gene, die an der mitochondrialen Bioenergetik beteiligt sind, bei älteren Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen hochreguliert waren, bei voll entwickelten AD-Patienten jedoch herunterreguliert waren [138]. All diese Beweise trugen zur sogenannten neuroenergetischen Hypothese bei, die besagt, dass der chronisch fortschreitende Mangel an Gehirnzellen zu Energiemangelstress führen könnte.

Dadurch wird das neuronale Feuern reduziert und es kommt zu einer Verlagerung von Signalwegen, die mit dem physiologischen APP-Metabolismus in Zusammenhang stehen, zu pathologischen Signalwegen, die mit der A/Tau-Produktion in Zusammenhang stehen [139], was letztendlich zu AD führt.

3. Astrozyten als Ziele für AD-Therapeutika

Anfangs entstand das Interesse an Gliazellen bei AD vor allem aus der Rolle der Mikrogliazellen bei der Immunantwort [140]. Danach wurde klar, dass wahrscheinlich alle Arten von Gliazellen sowohl an der Ätiologie als auch am Fortschreiten der Krankheit beteiligt waren, als Akteure im Kontext der Immunantwort und als wichtige regulierende Elemente, die an den bei AD veränderten molekularen und zellulären Prozessen beteiligt sind [141].

Tatsächlich wurden zelltypspezifische transkriptomische Veränderungen in menschlichen AD-Gehirnen mit unterschiedlichen molekularen Signalwegen in Verbindung gebracht [142]. Gliazellen sind eine heterogene Zellpopulation, die eine Vielzahl verschiedener Aktionen ausübt, die für die korrekte Funktion des Gehirns notwendig sind [143]. Gliazellen werden üblicherweise in Mikroglia und Mikroglia eingeteilt.

Letztere haben einen neuralen Ursprung und umfassen Astrozyten, Oligodendrozyten und NG-2-Glia, auch bekannt als Synantozyten [144]. Mikroglia sind die wichtigsten immunkompetenten Zellen des Nervensystems mit nichtneuralem Ursprung. Als Makrophagen erfüllen sie vor allem Abwehrfunktionen [145]. Diese Zellen scannen mit ihren Prozessen regelmäßig die Umgebung und passen ihre Morphologie und Funktionen an, je nachdem, was sie wahrnehmen.

Bei der Aktivierung üben Mikroglia chemotaktische und phagozytische Eigenschaften aus, bewegen sich dorthin, wo sie benötigt werden, und beseitigen Abfallprodukte, Zelltrümmer und Krankheitserreger [146]. Zusätzlich zu diesen entscheidenden Abwehrfunktionen üben Mikroglia viele andere Schlüsselfunktionen im Zusammenhang mit der Bildung, Beschneidung und Funktion von Synapsen aus [147–149].

Mikrogliazellen zeigen verschiedene Aktivierungszustände und Expressionsprofile sowohl in menschlichen AD-Gehirnen als auch in murinen AD-Modellen [150]. Die Signalweganalyse von Einzelkern-Transkriptomexperimenten ergab, dass Mikroglia-Gene, die hauptsächlich mit der Immunantwort zusammenhängen, zwischen menschlichen AD-Gehirnen und Kontrollpersonen unterschiedlich exprimiert wurden [142].

Darüber hinaus wurde die Mutation in TREM2, einem Zelloberflächenprotein, das selektiv und stark von Mikroglia im Gehirn exprimiert wird, mit einem dreifach höheren Risiko für die Entwicklung von AD in Verbindung gebracht [151]. Oligodendrozyten stammen aus Vorläuferzellen (OPCs), die hauptsächlich in den ventrikulären Zonen lokalisiert sind des Gehirns, aus dem sie während der Entwicklung wandern und durch die sie zu reifen Oligodendrozyten werden.

Dieser Prozess beginnt im dritten Schwangerschaftstrimester und setzt sich ein Leben lang fort [152]. Die Hauptfunktion von Oligodendrozyten ist die Bildung der Myelinscheide, die für die wirksame neuronale Übertragung von Aktionspotentialen von entscheidender Bedeutung ist [153].

Unter der Myelinscheide, im internodalen Personalraum, stellen Oligodendrozyten über zytoplasmareiche Myelinkanäle direkte Verbindungen mit Axonen her, in denen eine bidirektionale Bewegung von Makromolekülen zwischen den beiden Zellen stattfindet [152,154,155].

Beeinträchtigungen der Myelinbildung und -funktionen haben Auswirkungen auf mehrere neurologische Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrische Störungen [156–160], und die Reifung von OPCs zu Oligodendrozyten wird durch den Verlust von Myelin aufgrund von Verletzungen, Alterung oder Krankheiten, einschließlich AD, beschleunigt [157]. Astrozyten halten die ZNS-Homöostase aufrecht auf molekularer, zellulärer, Organ- und Systemebene der Organisation [161].

Es wurden mehrere morphologisch unterschiedliche Subtypen von Astrozyten identifiziert, die wahrscheinlich spezifischen Funktionen entsprechen [162]. Tatsächlich sind sie sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz vorhanden.

Astrozyten sind Schlüsselbestandteile der BHS und regulieren somit die Kommunikation zwischen dem ZNS und der Peripherie [163]. Sie kontrollieren die ZNS-Mikroumgebung auf verschiedene Weise, unter anderem durch Pufferung extrazellulärer Ionen und des pH-Werts, Regulierung des Blutflusses durch die Freisetzung vasoaktiver Moleküle und Beseitigung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [164].

Astrozyten sind Bestandteile des sogenannten Gliokrinsystems und setzen etwa 200 Moleküle frei, hauptsächlich neurotrophe Faktoren und Energiesubstrate, die für die Aufrechterhaltung der homöostatischen Funktionen des ZNS von grundlegender Bedeutung sind [165].

Astrozyten spielen eine wichtige Rolle bei der synaptischen Übertragung und Informationsverarbeitung durch neuronale Schaltkreise. Es wurde die Fähigkeit eines einzelnen Astrozyten nachgewiesen, mit mehreren Neuronen in Kontakt zu stehen und die synaptische Übertragung durch Abstimmung der Neurotransmitterspiegel im Synapsenspalt zu modulieren [162,163]. Ursprünglich als OPCs klassifiziert, sind Synantozyten Sternzellen mit großen Fortsatzverzweigungen, die spezifisch ein Neues exprimieren Art von Chondroitinsulfat-Proteoglykan [166].

Sie kommen sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz vor und interagieren mit anderen Gliazelltypen und Neuronen. Synantozyten verlängern Prozesse entlang der Myelinscheiden, um auch die Paranodes und Ranvier-Knoten zu kontaktieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass sie an der synaptischen Wiege beteiligt sind, ihre spezifische Funktion an Synapsen ist jedoch noch nicht geklärt [167,168].

Angesichts der essentiellen und pleiotropen Funktionen, die von Gliazellen gesteuert werden, ist das Interesse an der Beteiligung dieser Zellen an der Pathophysiologie mehrerer neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen in den letzten Jahren exponentiell gewachsen [169].

Darüber hinaus können verschiedene Gliazelltypen kommunizieren und den Phänotyp und die Funktionen des anderen beeinflussen. Die Mechanismen und Auswirkungen dieser Wechselwirkungen werden jedoch erst langsam aufgeklärt [124,170,171]. Im Folgenden konzentrieren wir uns auf die Beweise, die eine Rolle der beeinträchtigten Astrozytenfunktion bei AD belegen, und auf den potenziellen therapeutischen Nutzen, den Ansätze zur Wiederherstellung dieser Funktionen haben könnten.

Die Rolle von Astrozyten bei AD ist vor allem aus zwei Gründen schwer zu entschlüsseln: Erstens üben Astrozyten eine große Fülle unterschiedlicher Funktionen im ZNS aus, die nicht leicht auseinanderzuhalten sind, und zweitens reagieren Astrozyten auf jede Störung der ZNS-Homöostase, die dadurch verursacht wird Verletzungen oder Krankheiten mit einer Vielzahl von Veränderungen auf struktureller, transkriptioneller und funktioneller Ebene.

Darüber hinaus sind die Veränderungen spezifisch für die Astrozytenlokalisation und den ZNS-Schaden und sogar für die verschiedenen Stadien der Krankheit [125,172–174]. In Bezug auf AD deuten die bisher verfügbaren Beweise auf das Vorhandensein sowohl einer Glia-Reaktivität als auch einer Atrophinenz im Anfangsstadium der AD hin [97]. Darüber hinaus zeigen Astrozyten in der Nähe von Amyloid-Plaques größere Transkriptionsveränderungen als solche, die weit von Plaques entfernt sind [175].

Erschwerend kommt hinzu, dass aktuelle Humanstudien zeigten, dass postmortale AD-Gehirne im Vergleich zu Kontrollpersonen einen geringeren Anteil an neuroprotektiven Astrozyten enthalten, die mit dem Glutamat-Recycling und der synaptischen Signalübertragung verbunden sind [142].

Darüber hinaus gewinnt die Vorstellung, dass Astrozyten im Endstadium der Alzheimer-Krankheit arethenisch sind, an Bedeutung. Unabhängig davon funktionieren sowohl reaktive als auch Asthenicastrozyten unregelmäßig und tragen so unterschiedlich zur Verschlechterung der Krankheit durch neuronale Beeinträchtigung und Tod bei [176].

Daher steigt die Schwierigkeit, einen pharmakologischen Ansatz zu entwickeln, der auf Astrozyten abzielt, da ein Medikament, das auf hypertrophe Astrozyten in einem bestimmten AD-Stadium gerichtet ist, in einem anderen Stadium, in dem Astrozyten atrophisch sind, schädlich sein könnte und umgekehrt.

Darüber hinaus könnten modulierende Astrozyten die Funktion anderer Gliazelltypen außer Neuronen beeinflussen [177,178] und die normale Kommunikation zwischen Gehirnzellen verändern. Eine weitere wichtige Herausforderung, die es bei der Entwicklung einer auf das Gehirn ausgerichteten Therapie zu bewältigen gilt, ist die Notwendigkeit, dass das Gehirn die Blut-Hirn-Schranke durchdringt. Es wurde berichtet, dass nur 5 % der etwa 7000 in der Comprehensive MedicalChemistry-Datenbank untersuchten Medikamente über die BHS in das ZNS gelangen [179,180].

Es gibt eine wachsende Zahl von Berichten, die sich mit der Rolle von Astrozyten bei AD befassen, und es wurden mehrere Ansätze vorgeschlagen, die auf Astrozyten abzielen (Abbildung 1). In den folgenden Abschnitten werden sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Beweise untersucht, die in den letzten fünf Jahren veröffentlicht wurden und sich pharmakologisch auf Astrozyten in AD-Modellen richten (Tabelle 1).

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