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Akiko Mizunoa,*, Helm T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze aDepartment of Psychiatry, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA bDepartment of Neuroscience, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA cDepartment of Radiology , University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA dDepartment of Bioengineering, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA eDepartment of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Cistanche herba kann das Gedächtnis verbessern

Abstrakt

Hintergrund: Der subjektive kognitive Rückgang (SCD) kann eine frühe Manifestation der präklinischen Alzheimer-Krankheit sein. Erhöhtes Amyloid-(A) ist ein Korrelat von SCD-Symptomen bei manchen Personen. Die zugrunde liegenden neuralen Korrelate von SCD-Symptomen und ihre Assoziation mit A sind unbekannt. SCD ist ein heterogener Zustand, und kognitive Reserve kann individuelle Unterschiede in seinen neuralen Korrelaten erklären.

Ziel: Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Gehirnaktivierung währendErinnerungCodierung und SCD-Symptome sowie mit A bei älteren Personen. Wir haben auch die moderierende Rolle der Bildung (ein Index der kognitiven Reserve) auf die Assoziationen getestet.

Methoden: Wir haben die Gehirnaktivierung während des "Gesichtsnamens" gemessenErinnerung-kodierende fMRT-Aufgabe und A-Ablagerung mit Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET bei kognitiv normalen älteren Personen (n= 63, mittleres Alter 73,1 ± 7,4 Jahre). Wir testeten Assoziationen zwischen Aktivierung und SCD-Symptomen durch Selbstberichtsmaße, A, und Interaktionen mit Bildung.

Ergebnisse: Die Aktivierung war nicht direkt mit SCD-Symptomen oder A assoziiert. Bildung moderierte jedoch den Zusammenhang zwischen Aktivierung und SCD-Symptomen im exekutiven Kontrollnetzwerk, im Salienznetzwerk und in den subkortikalen Regionen. Größere SCD-Symptome waren mit einer stärkeren Aktivierung bei Personen mit höherer Bildung verbunden, aber mit einer geringeren Aktivierung bei Personen mit niedrigerer Bildung.

Schlussfolgerung: SCD-Symptome waren mit verschiedenen Mustern der Gehirnaktivierung im erweiterten Zusammenhang verbundenErinnerungSystem abhängig von der Höhe der kognitiven Reserve. Größere SCD-Symptome können

stellen eine Sättigung der neuronalen Kompensation bei Personen mit größerer kognitiver Reserve dar, während sie bei Personen mit geringerer kognitiver Reserve abnehmende neuronale Ressourcen widerspiegeln können.

Schlüsselwörter: Amyloid; kognitive Reserve; funktionelle MRT; PiB-PET; präklinische Demenz; subjektiver kognitiver Verfall

EINLEITUNG

Der subjektive kognitive Rückgang (SCD) bezieht sich auf den selbst erlebten Rückgang der kognitiven Funktion trotz normaler objektiv gemessener kognitiver Funktionen. Es wurde vermutet, dass SCD einen frühen Übergangszustand vom normalen Altern zu einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und schließlich zur Alzheimer-Krankheit (AD) darstellen könnte [1,2]. SCD-Symptome sind mit Amyloid- (A )-Ablagerungen assoziiert [3-5]. Die neuralen Korrelate von SCD und ihre Assoziationen mit dem Risiko einer zukünftigen Progression sind jedoch nicht gut verstanden.

SCD wird allgemein durch subjektiv charakterisiertErinnerungBeschwerden oder Beeinträchtigung [6]. Frühere Studien zur funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) von SCD konzentrierten sich weitgehend aufErinnerungkodieren [7-9] und haben eine SCD-assoziierte Hypoaktivierung des Hippocampus [7] und eine Hyperaktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) [7, 9] gezeigt. Im Kontext von erfolgreichErinnerungKodierung wurden subjektive SCD-Symptome mit der Aktivierung im Standardmodus-Netzwerk (DMN) in Verbindung gebracht [8]. Diese Ergebnisse sind in Bezug auf Gehirnregionen sowie Hypo- und Hyperaktivierung etwas gemischt, aber alle Studien deuteten auf eine veränderte neurale Aktivierung hin, um die Gedächtnisfunktion bei SCD aufrechtzuerhalten. Sie alle schlugen vor, dass die veränderte neurale Aktivierung eine neurale Kompensation widerspiegeln könnte [10], die als Reaktion auf eine frühe AD-Neuropathologie auftritt (z. B. A) [11]. Die Beziehung zwischen aufgabeninduzierter neuraler Aktivierung und AD-Neuropathologie wurde jedoch bei SCD nicht direkt untersucht.

Ein weiterer Aspekt, der bei SCD nicht gut verstanden wird, ist, wie sich Heterogenität oder individuelle Unterschiede in Bezug auf die funktionelle neuronale Aktivierung manifestieren können. Die Ätiologie und der Krankheitsverlauf bei SCD sind individuell heterogen [12]. Um individuelle Unterschiede in der Resilienz gegenüber dem Demenzrisiko zu erklären, postulierte Stern [10, 13] die Theorie der kognitiven Reserve: Individuen unterscheiden sich im Grad der effektiven Aufrechterhaltung kognitiver Fähigkeiten angesichts neuraler Pathologien. Die kognitive Reserve wird durch Proxy-Maßnahmen wie Bildung, IQ, Alphabetisierung und berufliche Komplexität angenähert. Die Rolle der Aufklärung über das Risiko für den Krankheitsverlauf bei SCD hat widersprüchliche Ergebnisse in der Literatur. Weniger Jahre Ausbildung in SCD waren mit dem Risiko verbunden, in einer Forschungsklinik zu MCI oder AD überzugehen [14]. In einer großen bevölkerungsbasierten Studie [15] war jedoch eine höhere Bildung bei SCD mit einem größeren Risiko des Fortschreitens zu AD verbunden, im Gegensatz zu der in anderen Studien weithin beobachteten Schutzwirkung der Bildung (siehe [16] für eine Übersicht). . Der frontale Kortex [17] und die hinteren kognitiven Kontrollregionen [18] wurden als funktionelle Knotenpunkte der kognitiven Reserve vorgeschlagen. Zusammen mit den präfrontalen Regionen deutete eine systematische Überprüfung darauf hin, dass das dorsale Aufmerksamkeitsnetzwerk (d. h. das frontale Augenfeld, der intraparietale Sulcus) der kognitiven Reserve durch kompensatorische Aktivität bei älteren Erwachsenen unterliegen und mit der AD-Pathologie assoziiert sein könnte [19].

Diese Studie zielte darauf ab, 1) die neuralen Korrelate von SCD-Symptomen unter Verwendung von fMRI während a zu charakterisierenErinnerungKodieraufgabe; 2) Untersuchung der Rolle von A unter Verwendung von Positronen-Emissions-Tomographie (PET), um die Gehirnaktivierung in Verbindung mit AD-Pathologie besser zu verstehen; und 3) zu untersuchen, wie Bildung, ein Proxy für kognitive Reserve, die Beziehung zwischen Gehirnaktivierung und AD-Risikoindizes (SCD-Symptome und A) moderieren kann. Wir haben die assoziative Gedächtniskodierungsaufgabe (Gesichtsname) ausgewählt, weil diese gut validierte Aufgabe ausgiebig verwendet wurde, um neuronale Veränderungen im AD-Spektrum zu charakterisieren (z. B. [20-22]). Um bei der Interpretation identifizierter neuronaler Veränderungen bei SCD zu helfen, betrachteten wir Netzwerke (z. B. Salienznetzwerk, exekutives Kontrollnetzwerk) als nützlichen Kontext, um Rückschlüsse auf systemweite neuronale Basen zu ziehen [23].

METHODEN

Eine detaillierte Beschreibung der in dieser Studie verwendeten Methoden finden Sie in den ergänzenden Materialien.

Studiendesign und Teilnehmer

Wir analysierten Daten von 63 kognitiv normalen älteren Personen (Durchschnittsalter=73,1 ± 7,4) mit unterschiedlichen SCD-Symptomen (Tabelle 1). Die Teilnehmer wurden aus zwei Studienstichproben analysiert: selbstüberwiesene freiwillige Patienten bei einem AkademikerErinnerungKlinik (n= 22) und gemeindebasierte Freiwillige für eine Neuroimaging-Studie (n= 41).

Teilnehmer aus derErinnerungKlinik wurden kontaktiert und rekrutiert, nachdem sie sich selbst zur Bewertung an das Alzheimer Disease Research Center (ADRC) der University of Pittsburgh überwiesen hatten. Die Aufnahmekriterien fürErinnerungKlinikteilnehmer waren: 1) 50 Jahre und älter; 2) klinisch signifikante subjektive Besorgnis über kognitive Veränderungen; 3) normale objektive kognitive Funktion und 4) fließend Englisch sprechen. Normale kognitive Funktion wurde definiert als nicht mehr als zwei Werte, die eine Standardabweichung unter den altersangepassten Normen auf einer neuropsychologischen Batterie lagen, und Beurteilung der normalen kognitiven Funktion in einer diagnostischen Konsenskonferenz.

Freiwillige aus der Gemeinde wurden durch Anzeigen rekrutiert, und ihre Einschlusskriterien waren: 1) Alter 65 und älter; 2) normale objektive kognitive Funktion; und 3) fließend Englisch. Alle Teilnehmer absolvierten eine neuropsychologische Multi-Domain-Bewertung und wurden von einer diagnostischen Konsensuskonferenz überprüft, an der mindestens zwei der gleichen Forscher (Autoren BES und WEK) im ADRC-Setting teilnahmen. Die Bestimmung der normalen kognitiven Funktion war mit der im ADRC-Setting vergleichbar. Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer waren: 1) Diagnose von MCI oder Demenz; 2) Vorgeschichte signifikanter neurologischer oder schwerwiegender psychiatrischer Erkrankungen; 3) aktueller Gesundheitszustand oder Medikamente, die die kognitive Funktion beeinträchtigen können; 4) aktuelle klinische Depression (bewertet über dem üblichen klinischen Grenzwert von 15 auf der geriatrischen Depressionsskala) und 5) Kontraindikationen für MRT- oder PET-Scans.

Ausführlichere Beschreibungen der Einschluss-/Ausschlusskriterien wurden zuvor berichtet [24]. Wir schlossen einen Teilnehmer aufgrund einer schlechten fMRI-Abdeckung in der unteren Schläfenregion und drei Teilnehmer aufgrund übermäßiger Bewegung aus (d. h. mehr als 20 Prozent der Ruhezustandsdaten wurden als Kopfrucken identifiziert [25]) mit einer endgültigen Stichprobe von n{{ 5}}. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den vom University of Pittsburgh Institutional Review Board genehmigten Protokollen ab.

Selbstbericht, neuropsychologische und demografische Beurteilungen

Es wurden drei Maße für selbstberichtete SCD-Symptome verwendet: dieErinnerungFunktionsfragebogen (MFQ) [26]; der Fragebogen zu kognitiven Fehlern (CFQ) [27]; und die Subjective Cognitive Complaint Scale (SCCS) [28]. Jede Skala wurde unter Verwendung von altersangepassten Mittelwerten aus veröffentlichten Studien [5, 29, 30] und Standardabweichungen (SD) aus den Antworten der aktuellen Teilnehmer in Z-Scores umgewandelt. Nach Invertieren des MFQ (so dass höhere Werte schlimmere SCD-Symptome anzeigen) berechneten wir einen Mittelwert der Z-Scores. Wir definierten diesen zusammengesetzten Score als „SCD-Symptome“ und schlossen ihn in die Analysen als kontinuierliche Variable ein, die den Schweregrad der SCD-Symptome angibt. Dieser kontinuierliche Messansatz wurde in einer früheren fMRT-Studie bei SCD verwendet [8], und wir haben hier denselben Ansatz verwendet.

Wir verwendeten die modifizierte Rey-Osterrieth-Komplex-Zahl für unmittelbare und verzögerte Rückrufwerte [31] als objektiven IndexErinnerungLeistung, um unser Bild zu ergänzenErinnerung-Codierung fMRI-Aufgabe. Wir haben beide Werte in Z-Werte umgewandelt, indem wir altersangepasste Mittelwerte aus zuvor veröffentlichten Studien [32] und SD aus den Antworten der aktuellen Teilnehmer verwendet haben. Dann haben wir ein Ziel definiertErinnerungScore als Mittelwert der Z-Scores. Fünf Teilnehmern fehlten Gedächtnistestergebnisse aufgrund einer Änderung in der neuropsychologischen Testbatterie; diese Teilnehmer wurden von entsprechenden Analysen ausgeschlossen, aber für die fMRT-Hauptanalyse eingeschlossen.

Wir haben auch den Neurotizismus mit dem NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] gemessen und als Kovariate aufgenommen, um den Einfluss des zuvor berichteten hohen Neurotizismus bei SCD zu berücksichtigen [34] (Details unten).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 Jahre, n= 24)] und führten ANOVA und Tukey's HSD Post-Hoc-Prozedur durch, um den Gruppenunterschied für jede Variable zu bewerten (Tabelle 1).

Face-Name Association fMRI-Aufgabe

Wir haben die Assoziationsaufgabe "Gesichtsname" verwendet, die gepaarte Assoziationen hervorruftErinnerungCodierung [20-22] (Ergänzende Abbildung 1). Diese Aufgabe besteht aus drei Phasen: einer Pre-Scan-Sitzung, einer fMRT-Sitzung im Scanner und einem Post-fMRT-Scan-Test. Während der Pre-Scan-Sitzung wurden den Teilnehmern zwei Gesichtsnamenpaare gezeigt (eine Frau namens Linda und ein Mann namens Richard, siehe ergänzende Abbildung 1A), um die Aufgabe zu lehren und zwei vertraute Assoziationen herzustellen.

Dann sahen die Teilnehmer im MRT-Scanner für 5 Sekunden ein Gesicht-Namen-Paar und entschieden, ob der Name subjektiv zum Gesicht „passt“ – was keine richtige Antwort gibt. Die Teilnehmer antworteten mit ihrem rechten/linken Zeigefinger, ob der Name passte oder nicht. Die Teilnehmer erhielten die folgenden Anweisungen: "Versuchen Sie, sich diese Kombinationen aus Gesichtern und Namen zu merken; Sie werden nach dem Scan befragt." Während der Kodierung (dh experimenteller) Blöcke wurden den Teilnehmern acht neuartige Paare aus Gesichtern und Namen präsentiert. Erkennungsblöcke (dh Kontrollblöcke) waren mit experimentellen Blöcken identisch, außer mit bekannten Gesichtsnamenpaaren, die während der Pre-Scan-Sitzung erlernt wurden (ergänzende Abbildung 1A). Die Gesichter wurden jeweils 5 s lang präsentiert, und nach jedem Gesicht wurde 1 s lang ein weißes Pluszeichen präsentiert. Die Blöcke dauerten jeweils 48 s und wurden mit einer 25 s langen Fixierungsperiode abgewechselt. Jeder Block wird zweimal wiederholt (5 min für 1 Lauf). Die Teilnehmer wiederholten die Aufgabe dreimal (dh drei Durchgänge) und sahen 50 Gesichtsnamenpaare: zwei bekannte und 48 neuartige Paare.

Während des Post-fMRT-Scantests sahen die Teilnehmer ein Gesicht mit zwei Namen (ergänzende Abbildung 1B), einen im Scanner und einen neuen, und wurden gebeten, den im Scanner angezeigten Namen auszuwählen. Mit diesem Post-Scan-Test haben wir die Erkennungsgenauigkeit überprüftErinnerung(dh Aufgabenleistung – wie genau die Teilnehmer den Namen erkannten, den sie im Scanner codierten) als Post-Scan-Erkennungswert. Zwei Teilnehmern fehlte diese Punktzahl, und für die Teilnehmer, die nicht alle Sitzungen abgeschlossen hatten, stellten wir sicher, dass ihr Post-Scan-Test nur die Gesichter verwendete, die sie im Scanner sahen.

Cistanche-Erfahrung

PET-Datenerfassung

PET-Emissionsdaten wurden auf Siemens ECAT HR plus PET-Scannern wie zuvor beschrieben erfasst [35]. Kurz gesagt, die Teilnehmer wurden ungefähr 35 Minuten nach der [ 11 C]PiB-Injektion (15 mCi) im Scanner positioniert. Ein 10-minütiger Transmissionsscan wurde mit rotierenden 68Ge/68Ga-Stabquellen aufgenommen, um die Photonenabschwächung zu korrigieren, gefolgt von einem 20-minütigen Emissionsscan (4 × 5-Minuten-Frames), der 50 Minuten nach der [11C]PiB-Injektion begann. PET-Emissionsdaten wurden mittels gefilterter Rückprojektion (direkte inverse Fourier-Transformation) in eine 128 × 128 × 63-Matrix mit Voxelgrößen von 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3 rekonstruiert. Die Bilder wurden mit einem 3-mm-Hann-Fenster gefiltert.

MRT-Datenerfassung

MRT-Daten wurden mit einem 3T-Siemens-Trio-TIM-Scanner mit einer 12--Kanal-Kopfspule gesammelt. Die Struktursequenzen des gesamten Gehirns wurden gesammelt: sagittale 3D-MPRAGE, axiale 2D-FLAIR, axiale 3D-T2--gewichtete Sequenz (siehe ergänzende Methoden für Parameter). Eine axiale EPI-BOLD-Sequenz (abhängig vom Blutsauerstoffspiegel) während der Gesichtsnamen-Zuordnungsaufgabe wurde mit einer Echozeit von =32 ms, einer Wiederholungszeit von=2000 ms und einem Flipwinkel von=90 Grad erfasst , Sichtfeld=128 × 128, 2 × 2 × 4 mm Auflösung ohne Lücke und GRAPPA-Faktor (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) von zwei. Scans über dem Kleinhirn bis zum motorischen Cortex wegen schlechter Abdeckung und Platzierung verdeckt. Der oberste Teil des motorischen Kortex (ungefähr 12 mm) und der orbitofrontale Kortex (ungefähr 18 mm vom untersten Teil entfernt) waren nicht abgedeckt.

PET-Datenanalyse

PET-Bilder wurden unter Verwendung des automatisierten Bildregistrierungsalgorithmus (AIR) (Parameter optimiert für die PET-zu-PET-Registrierung) auf Interframe-Bewegung korrigiert und über 50–70 Minuten nach der Injektion summiert. MRI-Bilder wurden manuell schädelabgestreift und mit axialen Bildebenen parallel zur anterior-posterioren Kommissurlinie neu ausgerichtet. [11C] PiB-Bilder wurden in AIR v3.0 [36] mithilfe der Rigid-Body-Registrierung für Schädel-striped-MRTs registriert. MR-Bilddaten wurden unter Verwendung der inversen räumlichen Transformation neu geschnitten, um sie an den PET-Bildraum (128 × 128 × 63, Voxelgröße=2,06 × 2,06 × 2,43 mm) anzupassen. Sechs ROIs wurden manuell auf dem co-registrierten MR-Bild für die PET-Bildprobenentnahme wie zuvor beschrieben nachgezeichnet [37, 38]. Regionale Radioaktivitätskonzentrationen von ROIs wurden unter Verwendung der injizierten PIB-Dosis und der Körpermasse des Teilnehmers in Einheiten des standardisierten Aufnahmewerts (SUV) umgewandelt. Der SUV wurde auf eine unspezifische Aufnahme (Kleinhirn als Referenz) normalisiert, was ein Maß für das SUV-Verhältnis (SUVR) ergab, das im Vergleich zu vollständig quantitativen Maßen der spezifischen Radiotracer-Retention günstig ist [39]. SUVRs wurden unter Verwendung einer zuvor validierten Methode partiell volumenkorrigiert, die Verdünnungseffekte von PET-Signalen aufgrund begrenzter räumlicher Auflösung korrigiert [40-43]. Wir haben „A-Ablagerung“ als einen globalen SUVR definiert, der als Durchschnitt von sechs regionalen SUVs berechnet wurde (anteriores Cingulum, frontaler Cortex, lateraler temporaler Cortex, parietal

Cortex, Precuneus und anteroventrales Striatum), was zu einer kontinuierlichen Variablen führt. Vier Teilnehmern fehlten PiB-PET-Daten, und diese Teilnehmer wurden nur von den entsprechenden Analysen ausgeschlossen (dh Korrelation zwischen SCD-Symptomen und A-Ablagerung, voxelweise Regressionsanalyse für die Assoziation zwischen Aktivierung und A-Ablagerung).

MRT-Datenanalyse

Vorverarbeitung – MR-Daten wurden einer standardmäßigen Vorverarbeitung mit der Statistical Parametric Mapping (SPM12) Toolbox in MATLAB2016b (MathWorks) unterzogen. Strukturelle Sequenzen wurden mit dem MPRAGE koregistriert, Bias-korrigiert, in mehrere Gewebeklassen segmentiert, die ein Deformationsfeld erzeugten, um Bilder auf den Raum des MNI (Montreal Neurological Institute) zu normalisieren. Eine automatische intrakranielle Volumenmaske wurde unter Verwendung eines Schwellenwerts von 0,1 auf grau/weiß/CSF (Cerebrospinalflüssigkeit) erzeugt, gefolgt von Bildfüllung und -schließung in MATLAB, und auf das MPRAGE angewendet, um den Schädel zu entfernen.

Funktionelle Daten wurden bewegungskorrigiert, mit dem Skull-striped MPRAGE koregistriert, normalisiert (2 mm isotrope Auflösung) und unter Verwendung eines Gaußschen Kerns mit FWHM von 8 mm geglättet. Wir haben fünf zusammenfassende Bewegungsmaße mit der ArtRepair-Toolbox (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html) berechnet.

Wir berechneten das mittlere Volumen des linken und rechten Hippocampus unter Verwendung von FIRST in FSL (FMRIB Software Library) auf dem MPRAGE mit abgestreiftem Schädel. FIRST verwendet einen modellbasierten Ansatz, um subkortikale Strukturen mithilfe von Bayes'schen Form- und Erscheinungsmodellen zu segmentieren.

Modellieren des Aufgabeneffekts (voxelweiser t-Test bei einer Stichprobe) – Wir modellierten Codierungs- (dh experimentelle Bedingung: neuartige Gesicht-Namen-Paare) und Erkennungs- (dh Kontrollbedingung: vertraute Gesicht-Namen-Paare) Aufgaben (gefaltet mit dem kanonischen hämodynamische Reaktionsfunktion; alle Läufe werden in ein einziges Modell eingegeben) sowie der Mittelwert des Signals und sechs Bewegungsparameter aus der Ausrichtung (für jede Sitzung unabhängig modelliert). Das Modell umfasste einen Hochpassfilter (1/128 Hz zur Berücksichtigung von Drift unter Verwendung einer Reihe von Kosinuswerten) sowie einen autoregressiven Filter zur Berücksichtigung serieller Korrelationen aufgrund von Alias-Biorhythmen/unmodellierter Aktivität. Wir haben die Kontrastcodierung abzüglich der Erkennung berechnet. Wir haben dann einen voxelweisen One-Sample-t-Test (n= 63) an den Parameterschätzungen in der Statistical Non-Parametric Mapping Toolbox (SnPM13) durchgeführt, die nicht-parametrische p-Werte mithilfe von Permutationstests berechnet (5 ,000 Permutationen) und für Mehrfachvergleiche korrigiert, indem die Rate der falschen Entdeckungen (FDR) kontrolliert wird<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Voxelweise Regressionsanalysen – Wir haben auch SnPM13 verwendet, um alle voxelweisen Regressionsanalysen durchzuführen, die nichtparametrische p-Werte mithilfe von Permutationstests (5, 000 Permutationen) berechnen und den FDR bei kontrollierten<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">ErinnerungKlinikpatienten).

Wir testeten voxelweise Assoziationen zwischen der Gehirnaktivierung währendErinnerungKodierung (Ergebnisvariable) und sowohl SCD-Symptome (n= 63) als auch A-Abscheidung (n= 59) (Prädiktorvariablen) getrennt. Als zusätzliche Analyse zur Beurteilung der Wirkung der Aufgabenleistung haben wir die voxelweise Assoziation zwischen der Gehirnaktivierung während getestetErinnerungCodierung (Ergebnisvariable) und Post-Scan-Erkennungsergebnisse (Prädiktorvariablen) (n= 61).

Wir untersuchten auch, ob Bildung die Beziehung zwischen Gehirnaktivierung während moderierteErinnerungKodierung und entweder SCD-Symptome bzw. A-Ablagerung. Wir testeten (voxelweise) Wechselwirkungen zwischen SCD-Symptomen und Bildung (Mittelwert-zentrierte Werte) (n= 63) und zwischen A-Ablagerung und Bildung (n= 59). Beachten Sie, dass wir jede Hypothese einzeln untersucht haben; Da wir keine Behauptungen über die Hypothesen als Gruppe aufstellen (z. B. dass "mindestens eine" Null abgelehnt werden könnte), haben wir keine Korrektur mehrerer Hypothesen angewendet.

Post-hoc-Anpassung von Störvariablen – Wir haben die Aktivierung aus allen extrahiert

signifikante Regionen, die mit den oben beschriebenen Faktoren (im Abschnitt "voxelweise Regressionsanalysen") assoziiert sind, und eine Post-hoc-Anpassung für störende Variablen durchgeführt. Um die Robustheit jeder extrahierten Aktivierung gegenüber störenden Variablen (Alter, ZielErinnerungScores, Neurotizismus, Geschlecht, Post-Scan-Erkennungsscores, Hippocampusvolumen, Rekrutierungsmethoden und fünf In-Scanner-Bewegungsmaße) führten wir Regressionsanalysen mit extrahierter mittlerer Aktivierung (Kodierungs-Erkennungs-Kontrast) aus signifikanten Regionen mit einer Interaktion (Ergebnisvariable ). Wir haben zuerst den Varianzinflationsfaktor (VIF) ausgewertet, um die Multikollinearität zu kontrollieren, und sichergestellt, dass VIF < 5="" [44].="" einer="" der="" bewegungsparameter="" (dh="" die="" maximale="" reichweite)="" war="" ebenfalls="" stark="" kolinear="" mit="" einem="" anderen="" bewegungsparameter="" und="" wurde="" von="" dieser="" anpassung="" ausgeschlossen.="" die="" rekrutierungsmethoden="" zeigten="" einen="" vif="" von="" ~5,="" der="" leicht="" über="" dem="" schwellenwert="" lag.="" da="" dies="" eine="" kritische="" störvariable="" ist,="" die="" es="" zu="" kontrollieren="" gilt,="" haben="" wir="" diese="" variable="" in="" die="" sensitivitätsanalyse="" aufgenommen="" (siehe="" unten).="" um="" einen="" omnibus-effekt="" zu="" testen,="" führten="" wir="" zuerst="" die="" regressionsanalyse="" ohne="" alle="" störenden="" variablen="" mit="" ausnahme="" von="" bewegungsmaßen="" und="" rekrutierungsmethoden="" durch,="" dann="" führten="" wir="" die="" sensitivitätsanalyse="" durch,="" indem="" wir="" die="" regression="" einschließlich="" aller="" störenden="" variablen="" wiederholten.="" in="" diesen="" analysen="" (n="56)" wurden="" teilnehmer="" mit="" fehlenden="" daten="" in="" einer="" dieser="" variablen="" von="" den="" robustheitstests="" ausgeschlossen.="" um="" die="" für="" die="" lineare="" regression="" erforderliche="" normalitätsannahme="" zu="" überprüfen,="" haben="" wir="" den="" shapiro-wilk-test="" (n="56)" an="" den="" regressionsresiduen="" durchgeführt="" und="" festgestellt,="" dass="" sie="" mit="" der="" normalität="" kompatibel="" sind="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" wir="" haben="" auch="" potenzielle="" ausreißer="" für="" jede="" analyse="" bewertet,="" indem="" wir="" cooks="" distanz="" der="" regressionsresiduen="" ausgewertet="">

Cistanche-BodybuildingzumErinnerung

Verhaltensdatenanalyse

Assoziation zwischen A-Ablagerung und SCD-Symptomen – Um die Rolle von A bei SCD-Symptomen zu verstehen undErinnerungKodierung berechneten wir die Pearson-Korrelationen, um die Assoziation der A-Ablagerung mit SCD-Symptomen (n= 59) sowie mit dem Objektiv zu beurteilenErinnerung(n= 57) (und innerhalb der beiden Rekrutierungsmethodengruppen, Ergänzendes Material).

Post-Scan-Erkennungsergebnisse (Aufgabenleistung) – Wir haben die Faktoren untersucht, die für die Varianz der Post-Scan-Erkennungsergebnisse verantwortlich sind, indem wir eine lineare Regression auf SCD-Symptome, A-Ablagerung, Bildung, Alter, Ziel angepasst habenErinnerungScores, Neurotizismus, Geschlecht, Volumen des Hippocampus und Rekrutierungsmethoden (n= 55). Wir wiederholten dieselbe Analyse und ersetzten das Ergebnismaß durch unser ZielErinnerungScore (basierend auf dem Rey-Osterrieth-Test für komplexe Figuren), um zu untersuchen, wie diese Faktoren die Varianz eines anderen objektiven Maßes erklärenErinnerungFunktion (n= 55).

ERGEBNISSE

Teilnehmer

Die Einzelheiten der Teilnehmercharakteristika pro Bildungsgruppe sind in Tabelle 1 dargestellt. Teilnehmer mit Post-College-Ausbildung waren jünger als diejenigen mit College- und High-School-Abschluss. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Bildungsgruppen in Bezug auf SCD-Symptome, Aufgabenleistung (Post-Scan Recognition Score) und In-Scanner-Kopfbewegungsparameter. In Bezug auf AD-Biomarker unterschied sich die A-Ablagerung nicht zwischen den Bildungsgruppen, aber Teilnehmer mit Post-College-Ausbildung zeigten ein größeres Hippocampus-Volumen und ein höheres ZielErinnerungpunktet als diejenigen mit einigen College und High School. Die mittlere objektive Leistung bei Gedächtnisaufgaben war vergleichbar mit veröffentlichten externen Normen des modifizierten Rey-Osterrieth-Tests [32].

Wir haben auch die Merkmale der Teilnehmer nach Rekrutierungsmethoden in der Ergänzungstabelle 1 zusammengefasst. Beide Rekrutierungsgruppen unterschieden sich nicht in AD-Biomarkern, einschließlich globaler A-Ablagerung und Hippocampusvolumen.ErinnerungKlinikteilnehmer zeigten stärkere SCD-Symptome, waren jünger, hatten eine höhere Bildung und einen höheren Neurotizismus [15, 45]. Auch die objektiv gemessenen Gedächtniswerte waren bei den Teilnehmern der Gedächtnisklinik höher. Bei Freiwilligen aus der Gemeinde wurde eine stärkere Bewegung des Scannerkopfes beobachtet.

Neurale Aktivierung währendErinnerungKodierung (Task-Effekt)

Wir beobachteten eine stärkere Aktivierung während der Kodierung im Vergleich zur Erkennung (S< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Keine Haupteffekte von AD-Risikoindizes (SCD-Symptome, A-Ablagerung)

Wir fanden keine signifikanten direkten Zusammenhänge zwischen der Aktivierung und entweder SCD-Symptomen oder A-Ablagerungen (S< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Die moderierende Rolle der Aufklärung bei Aktivierung und SCD-Symptomen

Der moderierende Effekt von Bildung auf den Zusammenhang zwischen Gehirnaktivierung und SCD-Symptomen (S< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Abbildung 1 (rechts) zeigt die Zusammenhänge zwischen Aktivierung und SCD-Symptomen für jede Bildungsgruppe. Die Gruppe mit der höchsten Bildung (Post-College) hatte die höchste Steigung, die Gruppe mit der niedrigsten Bildung (nur High School) hatte die negativste Steigung. Dieser Moderationseffekt (SCD-Symptome nach Bildung) blieb signifikant (= 0,25, p= 0,001), wenn auf Störvariablen kontrolliert wurde [mit einem mäßig signifikanten Ergebnis des Omnibus-Tests: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Der Moderationseffekt blieb auch in der Sensitivitätsanalyse signifikant (= 0.23, p= 0.009) (Tabelle 4). Sie blieb auch signifikant, nachdem ein potenzieller Ausreißer, der durch Regressionsdiagnostik identifiziert wurde, eliminiert wurde (Cooks D=0.066).

Assoziation zwischen A-Ablagerung und SCD-Symptomen

Eine Ablagerung war positiv mit SCD-Symptomen assoziiert [r(57)=0.26, p= 0.05], aber nicht objektivErinnerung[r(55)=0.03, p= 0.85] (Ergänzende Abbildung 3) (ähnliche Ergebnisse pro Rekrutierungsmethodengruppe; Ergebnisse in ergänzendem Material).

Erklärende Faktoren für die Post-Scan-Erkennung

Niedrigere Erkennungswerte nach dem Scan waren mit stärkeren SCD-Symptomen, höherem Alter und niedrigerem Ziel assoziiertErinnerungerzielt [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, Tabelle 5 (oben)]. Niedrigere objektive Gedächtniswerte waren mit niedrigeren Post-Scan-Erkennungswerten assoziiert [Tabelle 5 (unten)]. Keine der anderen Prädiktorvariablen (SCD-Symptome, A-Ablagerung, Bildung, Alter, Neurotizismus, Geschlecht, Hippocampusvolumen und Rekrutierungsmethoden) zeigte jedoch einen signifikanten Zusammenhang [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, Tabelle 5 (unten)].

DISKUSSION

Wir untersuchten die Gehirnaktivierung währendErinnerungKodierung und ihre Assoziation mit SCD-Symptomen und A sowie die Rolle der Bildung, ein Stellvertreter für kognitive Reserve. Bei Teilnehmern mit höherer Zurückhaltung (Bildung) waren stärkere SCD-Symptome mit einer stärkeren Aktivierung im exekutiven Kontrollnetzwerk (ECN), im Salienznetzwerk (SN) und in subkortikalen Regionen verbunden; bei Teilnehmern mit geringerer Reserve (Bildung) waren jedoch stärkere SCD-Symptome mit geringerer Aktivierung in denselben Regionen verbunden. A wurde während nicht mit der Aktivierung in Verbindung gebrachtErinnerungCodierung. Ähnlich wie bei früheren Befunden [3,5] war eine größere A-Ablagerung mit stärkeren SCD-Symptomen verbunden, aber nicht mit objektivenErinnerung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Personen mit einer höheren kognitiven Reserve ein erweitertes neuronales Netzwerk im Zusammenhang mit aufkommenden Anzeichen eines AD-Risikos (dh SCD-Symptome und A) rekrutieren können [46]. Die beobachteten unterschiedlichen Aktivierungsmuster, die die kognitive Reserve widerspiegeln, verdeutlichten auch die Heterogenität von SCD in Bezug auf die neurale Funktion sowie die unterschiedlichen Arten von AD-Risiko basierend auf dem Grad der kognitiven Reserve (dh hohe Reserve – SCD ist ein Index der Sättigung der neuralen Funktion). Kompensation, geringe Reserve – SCD ist ein Index abnehmender neuraler Ressourcen).

Kognitive Reserve in erweiterten neuronalen Netzen

Frühere fMRI-Studien verwenden diesErinnerung-Kodierungsaufgabe haben die Beteiligung erweiterter Netzwerke zusammen mit dem Hippocampus beobachtet [21, 22]. Während der Hippocampus eine zentrale Rolle bei der Kodierung spielt [20], haben wir ein erweitertes neuronales Netzwerk gefunden, das andere Aspekte der Informationsverarbeitung während der Kodierung koordinieren kann. Das ECN ist an Aufmerksamkeit, Hemmung und Verschiebung beteiligt [47]. Das SN überträgt selektiv subjektiv relevante sensorische Informationen an kognitive Regionen höherer Ordnung [48], was eine flexible exekutive Funktion erleichtert. In Bezug auf subkortikale Regionen kann der Thalamus zu einem erweiterten Gedächtnissystem gehören, indem er den frontalen Kortex und den Hippocampus verbindet [49], während Basalganglien (z. B. Caudat) eine Kernstruktur für das Belohnungslernen sind [50]. Die Kombinationen dieser Regionen können das Konfliktüberwachungsnetzwerk bilden, indem sie eingehende sensorische Informationen integrieren und eine Feedback-Steuerung basierend auf Ergebnissen bereitstellen, um erfolgreiche adaptive zielgerichtete Verhaltensweisen zu erzeugen [51]. Bei SCD kann die subjektive Erfahrung des kognitiven Rückgangs bei täglichen kognitiven Aktivitäten eine höhere kognitive Belastung durch die kontinuierliche Anpassung von Vorhersagen für Fehler (dh Konflikte) zwischen der eigenen Vorhersage und den Ergebnissen widerspiegeln [52]. Schließlich wurden unsere kognitiven Reservebefunde speziell mit ihnen in Verbindung gebrachtErinnerungCodierungsfunktion, anstatt das allgemeine neuronale Netzwerk anzugeben, das der Resilienz zugrunde liegt

gegen Alterungspathologien. Obwohl unser Ansatz darauf abzielte, das neurale Substrat einer kognitiven Reserve zu identifizieren, die mit dem AD-Kernsymptom verbunden ist (d. h.Erinnerung), sollten zukünftige Studien die Untersuchung neuronaler Substrate für kognitive Reserven nicht nur in aufgabenbasierten fMRT-Signalen mit anderen kognitiven Aufgaben, sondern auch in intrinsischen neuralen Aktivitäten (d. h. aufgabengenerelle/freie MRT-Maßnahmen) bei SCD erweitern.

Die moderierende Rolle der Bildung und mögliche neuronale Kompensation

Wir untersuchten die neuronalen Korrelate von SCD-Symptomen, wobei wir uns auf die Theorie der kognitiven Reserve konzentrierten, um individuelle Unterschiede zu verstehen. Eine stärkere Aktivierung wurde bei Teilnehmern mit stärkeren SCD-Symptomen und höherer Bildung beobachtet (Abb. 1). Dies erhöhte die neurale Rekrutierung währendErinnerungDie Codierung kann auf einen kompensatorischen Prozess als Reaktion auf auftretende pathologische Veränderungen des Gehirns hindeuten [7, 9], die sich als SCD-Symptome manifestierten, die in dieser Studie positiv mit der A-Ablagerung korreliert waren. Es kann sein, dass eine niedrigere Bildung (geringere kognitive Reserve) mit einer geringeren Fähigkeit verbunden ist, eine kompensatorische Reaktion aufzubauen. Es wurde berichtet, dass die größere kognitive Reserve mit einem langsameren kognitiven Rückgang bei A-positiven älteren Erwachsenen mit normaler kognitiver Funktion und MCI, aber einem schnelleren Rückgang bei AD verbunden ist [46]. Die vorliegende Studie kann Beweise für einen frühen Kompensationsprozess bei kognitiv normalen Personen mit hohem AD-Risiko liefern (dh erhöhte SCD-Symptome, die teilweise das Ausmaß der A-Ablagerung widerspiegeln können).

Frühere SCD-Studien [7, 9] beschrieben eine erhöhte Aktivierung als neurale „Kompensation“, da die Leistung positiv mit der Gehirnaktivierung assoziiert war, was darauf hindeutet, dass eine stärkere Aktivierung die Leistung von Gedächtnisaufgaben erleichtert. Unsere Studie fand keinen Zusammenhang zwischen Aufgabenerfüllung und Aktivierung. Aufgrund des Querschnittscharakters dieser Studien (einschließlich dieser Studie) ist es jedoch unklar, ob Personen mit stärkeren SCD-Symptomen vor dem Einsetzen der SCD-Symptome eine bessere Leistung oder eine höhere Ausgangsaktivierung gehabt hätten. Daher können wir nicht unterscheiden, ob eine stärkere Aktivierung eine neurale Kompensation, eine gestörte Überaktivierung, bekannt als Dedifferenzierung [53], oder eine exzitotoxische neuronale Schädigung darstellt [54]. Nichtsdestotrotz ist unsere Studie unseres Wissens nach die erste, die darüber berichtet

die indirekte Beziehung zwischen Gehirnaktivierung und SCD.

Wie oben erwähnt, war die Aufgabenleistung (dh ein Index erfolgreicher Kodierung) nicht mit der Gehirnaktivierung verbunden. In unserer Stichprobe von kognitiv normalen Teilnehmern schnitten ältere Teilnehmer schlechter ab. Interessanterweise schnitten Teilnehmer mit stärkeren SCD-Symptomen ebenfalls schlechter ab, was mit der Assoziation von Gesichtsnamen übereinstimmtErinnerungDefizite bei SCD, über die zuvor berichtet wurde [55]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Aufgabe als nützliches sensitives objektives Maß für den subtilen Gedächtnisschwund dienen kann.

Schließlich war eine Ablagerung nicht mit einer Gehirnaktivierung verbundenErinnerungCodierung. Es wurde vermutet, dass die zuvor berichtete veränderte neurale Aktivierung während Gedächtnisaufgaben bei SCD eine Reaktion auf die akkumulierende AD-Pathologie ist, obwohl irgendwelche AD-pathologischen Faktoren, einschließlich A, in diesen Studien nicht gemessen wurden [8, 9]. Bei kognitiv normalen älteren Erwachsenen war eine mediale temporale Hyperaktivierung während der Codierungsaufgabe des Gesichtsnamengedächtnisses mit einer größeren A-Ablagerung verbunden [21, 56, 57]. Dazu gehört auch ein früherer eigener Bericht mit einigen sich überschneidenden Teilnehmern [21]. Ein markanter Unterschied zwischen diesen

frühere Studien und die vorliegende ist der voxelweise Analyseansatz des gesamten Gehirns, um die Wirkung der A-Ablagerung zu testen. Widersprüchliche Befunde könnten darauf hindeuten, dass die A-Ablagerung als Biomarker mit direkter funktioneller Auswirkung möglicherweise keine robuste Rolle spielt; alternativ können andere wichtige und nicht gemessene Faktoren die Beziehung zwischen A-Ablagerung und neuraler Funktion während moderierenErinnerungCodierung. Es ist auch wichtig zu beachten, dass kein Zusammenhang zwischen A-Ablagerung und Gehirnaktivierung in dieser Studie durch geringe Variabilität des globalen A unter unseren Teilnehmern erklärt werden konnte. Zukünftige und größere Studien sollten 3-Wege-Interaktionseffekte zwischen A-Ablagerung, SCD-Symptomen und kognitiven Reservemarkern (z. B. Bildung) untersuchen, um die kognitive Reserve als Moderator von Biomarker-Verhaltensassoziationen besser zu verstehen. Wie bereits berichtet, beobachteten wir eine positive Assoziation zwischen A-Ablagerung und SCD-Symptomen [3, 5]. Eine Ablagerung prognostiziert eine klinische Progression bei kognitiv normalen Personen [58], ebenso wie eine Erhöhung der SCD-Symptome [59]. SCD-Symptome repräsentieren wahrscheinlich unterschiedliche Grade und Muster des AD-Risikos in Bezug auf die zugrunde liegenden neuralen Prozesse bei den Individuen, abhängig von der kognitiven Reserve und anderen moderierenden Faktoren [60].

Einschränkungen

In dieser Studie war Bildung der einzige Index der kognitiven Reserve, was die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse einschränken könnte. Bildung wird allgemein als Proxy für kognitive Reserven verwendet [61, 62]; jedoch sollten andere Schätzungen der kognitiven Reserve (z. B. Alphabetisierung [63], kognitiv ansprechende Freizeitaktivitäten [10]) untersucht werden. Darüber hinaus waren die meisten Teilnehmer in unserer „unteren“ Bildungsgruppe Abiturienten. Daher sollten unsere Ergebnisse mit größeren Stichproben mit einem breiteren Spektrum an Bildungsniveaus und anderen Maßen der kognitiven Reserve bestätigt werden.

Kombination von Teilnehmern aus zwei Rekrutierungsmethoden (Erinnerungklinischen und kommunalen Studieneinstellungen) ignoriert alle qualitativen Unterschiede in der Bedeutung und Signifikanz von SCD-Symptomen zwischen den beiden Stichproben [6, 64]. Angesichts unserer aktuellen Stichprobengröße war die Leistung begrenzt auf

Testen Sie die Wechselwirkung zwischen Bildung und SCD-Symptomen separat für jede Rekrutierungsmethode. Zukünftige Studien sollten Faktoren untersuchen, die dem Verhalten bei der Suche nach medizinischer Hilfe als Index des AD-Risikos zugrunde liegen [24, 65].

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FAZIT

Die aktuelle Studie untersuchte die neuralen Korrelate von SCD-Symptomen und A-Ablagerungseffekten aufErinnerungKodierung, wobei beobachtet wurde, dass die Gehirnaktivierung weder von SCD-Symptomen noch von A direkt abhing. Vielmehr moderierte das Bildungsniveau den Zusammenhang zwischen Gehirnaktivierung und SCD-Symptomen. Personen mit höherer Bildung und stärkeren SCD-Symptomen zeigten eine stärkere Aktivierung, während Personen mit niedrigerer Bildung und stärkeren SCD-Symptomen eine geringere Aktivierung zeigten. Größere SCD-Symptome können eine Sättigung der neuralen Kompensation bei Personen mit größerer kognitiver Reserve widerspiegeln, während sie bei Personen mit geringerer kognitiver Reserve abnehmende neurale Ressourcen widerspiegeln können.

Ergänzungsmaterial

Ergänzendes Material finden Sie in der Webversion auf PubMed Central.

DANKSAGUNGEN

Diese Studie wurde durch die Zuschüsse T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 und R37 AG025516 des National Institute of Health unterstützt.

GE Healthcare hat eine Lizenzvereinbarung mit der University of Pittsburgh und kann möglicherweise von den Ergebnissen dieser Studie profitieren. Da Drs. Klunk und Mathis sind Miterfinder von PiB, sie haben ein finanzielles Interesse an dieser Lizenzvereinbarung. GE Healthcare hat diese Studie weder finanziell unterstützt noch Gebühren für die Nutzung von PiB erhoben.