Autobiografisches Gedächtnis und Standardmodus-Netzwerkfunktion bei Schizophrenie: Eine FMRI-Studie

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Marta Martin-Subero1,2,3,*, Paola Fuentes-Claramonte1,2,*, Pilar Salgado-Pineda1,2, Josep Salavert1,3,4, Antoni Arevalo1,5, Clara Bosque1,6, Carmen Sarri1,6,

Amalia Guerrero-Pedraza1,6, Aniol Santo-Angles1, Antoni Capdevila7,8, Salvador Sarró1,2, Raymond Salvador1,2, Peter J. McKenna1,2

und Edith Pomarol-Clotet1,2

1FIDMAG Germanes Hospitalàries Research Foundation, Barcelona, ​​Spanien; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Madrid, Spanien; 3Abteilung für Psychiatrie und Gerichtsmedizin, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien; 4Abteilung für Psychiatrie, Krankenhaus Sant Rafael, Barcelona, ​​Spanien; 5Psychiatrieabteilung, Krankenhaus Sagrat Cor Martorell Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien; 6Benito Menni Centre Assistencial en Salut Mental, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, ​​Spanien; 7Radiology Unit, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barcelona, ​​Spanien und 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), Zaragoza, Spanien

Abstrakt

Hintergrund. Die funktionellen Gehirnkorrelate einer autobiografischen Erinnerung sind gut etabliert, wurden jedoch bei Schizophrenie wenig untersucht. Außerdem autobiografischErinnerungist eine von wenigen kognitiven Aufgaben, die das Standardmodus-Netzwerk, das sich bei dieser Störung als dysfunktional erwiesen hat, eher aktivieren als deaktivieren.

Methoden. Siebenundzwanzig schizophrene Patienten und 30 gesunde Kontrollpersonen wurden einer funktionellen Magnetresonanztomographie unterzogen, während sie Stichworte betrachteten, die autobiografische Erinnerungen hervorriefen. Die Kontrollbedingungen umfassten sowohl Nicht-Erinnerung- Hervorrufen von Hinweisen und einer niedrigen Grundlinie (Kreuzfixierung). Ergebnisse. Im Vergleich zu beiden Nicht-ErinnerungHervorrufende Hinweise und niedrige Ausgangswerte, die autobiografische Erinnerung war mit der Aktivierung in Netzwerkregionen im Standardmodus in den Kontrollen verbunden, einschließlich

der mediale Frontalkortex, der hintere cinguläre Kortex und der Hippocampus sowie andere Bereiche. Cluster der Deaktivierung wurden außerhalb des Netzwerks im Standardmodus gesehen. Es gab keine Aktivierungsunterschiede zwischen den schizophrenen Patienten und den Kontrollen, aber die Patienten zeigten Häufungen von Deaktivierungsfehlern in Nicht-Standardmodus-Netzwerkregionen.

Schlussfolgerungen. Laut dieser Studie zeigen Patienten mit Schizophrenie eine intakte Aktivierung des Default-Mode-Netzwerks und anderer Regionen, die mit dem Abrufen autobiografischer Erinnerungen verbunden sind. Der Befund eines Deaktivierungsversagens außerhalb des Netzwerks legt nahe, dass Schizophrenie eher mit einer allgemeinen Schwierigkeit bei der Deaktivierung als mit einer Dysfunktion des Standardmodusnetzwerks per se verbunden sein kann.

Autobiografisches Erinnern bezieht sich auf die bewusste Neuinterpretation von Ereignissen aus der eigenen Vergangenheit, wobei die Erinnerungen typischerweise von einigen ihrer ursprünglichen sensorischen und emotionalen Qualitäten begleitet werden (Rubin, 1996; Svoboda et al., 2006). AutobiografischErinnerungist Teil des umfassenderen Konstrukts von episodischErinnerung, aber anders als StandardepisodenErinnerungAufgaben, die vom Experimentator generierte Stimuli wie Wortlisten verwenden, wird getestet, indem die Probanden gebeten werden, sich an denkwürdige Ereignisse in ihrem eigenen Leben zu erinnern. Diese können als Reaktion auf Stichworte wie „Fluss“ oder „Welpe“ (die Crovitz-Aufgabe; Crovitz und Schiffman, 1974) oder durch Aufforderungen zu Ereignissen wie dem Beginn eines neuen Jobs oder der Teilnahme an einer Hochzeit (die autobiografischeErinnerungTest, AMI; Kopelmann et al., 1989). AutobiografischErinnerungwurde konzeptionell mit der Fähigkeit verknüpft, sich zukünftige Ereignisse vorzustellen, und zusammen bilden sie das Konzept der „geistigen Zeitreise“ (Schacter et al., 2007). Es wurde auch argumentiert, dass das autobiografische Gedächtnis eine Schlüsselrolle bei der Konstruktion des eigenen Selbstgefühls spielt (Conway und Pleydell-Pearce, 2000).

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Wie erwartet, angesichts der Beweise für episodischeErinnerungBeeinträchtigung der Störung (z. B. Palmer et al., 2009), autobiographischErinnerungEs wurde festgestellt, dass es bei Schizophrenie beeinträchtigt ist. Eine Metaanalyse von 20 Studien (Berna et al., 2016) fand eine signifikant schlechtere Leistung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen in allen untersuchten Aspekten der autobiografischen Erinnerung; Die Effektstärken waren groß für den Detailreichtum und die Spezifität der Erinnerungen und moderat für die bewusste Erinnerung, dh den Grad der persönlichen Bewusstheit, an den wiedererlebten Ereignissen teilzunehmen. Bisher gibt es nur eine Studie über die funktionellen Korrelate des Gehirns bei der autobiografischen Erinnerung bei Schizophrenie: Cuervo-Lombard et al. (2012) verglichen 13 schizophrene Patienten und 14 gesunde Kontrollpersonen anhand einer Aufgabe, bei der sie Stichworte sahen und einen Knopf drückten, wenn sie sich an ein mit ihnen verbundenes persönliches Ereignis erinnerten. Die Steuerungsaufgabe bestand aus einem Tastendruck als Reaktion auf die Anweisung, entweder den Mittel- oder den Zeigefinger zu verwenden, um dies zu tun. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) des ganzen Gehirns mit Korrektur für multiple Vergleiche zeigte keine größeren Häufungen mit signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen im Kortex, aber es gab kleine Häufungen mit reduzierter Aktivierung bei den Patienten im lateralen ventralen Tegmentalbereich, dem rechten Kleinhirn , und beide Caudatkerne. Unkorrigierte Vergleiche innerhalb einer Maske, die die von den Patienten und/oder den Kontrollen aktivierten Bereiche umfasste, zeigten jedoch zusätzliche Bereiche reduzierter Aktivierung bei den Patienten im medialen frontalen Kortex, dem Precuneus, dem linken lateralen präfrontalen Kortex, dem linken medialen Temporallappen, und der Okzipitalrinde.

Auch aus Sicht der funktionellen Bildgebung ist die autobiografische Erinnerung interessant, da sie das sogenannte Default-Mode-Netzwerk aktiviert (Buckner et al., 2008; Raichle, 2015). Dieses Netzwerk besteht aus einer Reihe von Gehirnregionen, die normalerweise in Ruhe aktiv sind, aber während der Ausführung einer Vielzahl von aufmerksamkeitsfordernden Aufgaben deaktiviert werden. Es umfasst prominent zwei Mittellinienbereiche, den medialen präfrontalen Cortex und den posterioren cingulären Cortex/Precuneus sowie Teile des Parietal- und Temporallappencortex und des Hippocampus (Gusnard und Raichle, 2001; Raichle et al., 2001; Buckner et Al., 2008). Zu den wenigen Aufgaben, bei denen festgestellt wurde, dass sie die Netzwerkregionen im Standardmodus eher aktivieren als deaktivieren, gehören das Vorstellen der Zukunft (Schacter et al., 2007), das Fällen von Urteilen über sich selbst und andere (van der Meer et al., 2010; Murray et al., 2012), moralische Urteile fällen (Boccia et al., 2017), sich mit der Theorie des Denkens beschäftigen (Schurz et al., 2014) und autobiographischErinnerung. In Bezug auf dieses letzte Paradigma haben Svoboda et al. (2006) meta-analysierten 24 Positronen-Emissions-Tomographien (PET) und fMRI-Studien unter Verwendung autobiographischer DatenErinnerungAufgaben und fanden gepoolte Hinweise auf Aktivierungen im medialen frontalen Kortex und im retrosplenialen/hinteren cingulären Kortex, dh den beiden kortikalen „Knoten“ der Mittellinien des Standardmodusnetzwerks, sowie in anderen Regionen, einschließlich des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), des ventrolateralen präfrontaler Kortex, andere laterale präfrontale Regionen, der mediale und laterale temporale Kortex, der temporoparietale Übergang und das Kleinhirn.

Seit 2007 wird bei Schizophrenie über eine Dysfunktion des Default-Mode-Netzwerks während der Ausführung verschiedener kognitiver Aufgaben berichtet Ausfall der Deaktivierung bzw. Der fast ausnahmslose Befund ist seitdem jedoch das Versagen der Deaktivierung, die typischerweise im medialen frontalen Kortex zu sehen ist (Pomarol-Clotet et al., 2008; Whitfield-Gabrieli et al., 2009; Mannell et al. , 2010; Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011; Dreher et al., 2012; Haatveit et al., 2016), obwohl manchmal auch der hintere Gyrus cinguli/precuneus betroffen war ( Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011). Es scheint nur zwei Ausnahmen zu geben: die Verwendung einer visuellen ArbeitsweiseErinnerungAufgabe mit verschiedenen Schwierigkeitsgraden, Hahn et al. (2017) fanden heraus, dass 21 schizophrene Patienten und 16 Kontrollen keine Unterschiede in der Deaktivierung über 13 Interessenbereiche hinweg zeigten, die im Standardmodus-Netzwerk platziert waren, und auf den beiden härtesten Ebenen war die Deaktivierung bei den Patienten signifikant größer. In einer anderen Studie mit einer Aufgabe, bei der die Aufmerksamkeit auf visuelle Reize gelenkt werden musste, die entweder den Ort eines nachfolgenden Ziels vorhersagten oder nicht vorhersagten, fand dieselbe Gruppe (Hahn et al., 2016) wiederum keine Unterschiede in der Netzwerkdeaktivierung im Standardmodus 20 schizophrene Patienten im Vergleich zu 20 gesunden Kontrollpersonen (wenn der Hinweis prädiktiv war) oder größere Deaktivierung (wenn der Hinweis nicht prädiktiv war).

Angesichts der Beweise für das Scheitern der Deaktivierung des Standardmodus (und möglicherweise einer erhöhten Deaktivierung unter bestimmten Umständen) bei Schizophrenie, wie sich das Netzwerk während einer Aufgabe wie autobiographisch verhältErinnerung, die es normalerweise aktiviert, ist eindeutig von Interesse. In der aktuellen Studie untersuchten wir sowohl Aktivierungen als auch Deaktivierungen im Zusammenhang mit der autobiografischen Erinnerung bei Schizophrenie, wobei wir eine größere Stichprobe von Patienten und Kontrollpersonen als in der Studie von Cuervo-Lombard et al. (2012) verwendeten und eine Ganzhirnanalyse mit Korrektur verwendeten für Mehrfachvergleiche.

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Methoden

Themen

Die Patientenstichprobe bestand aus 27 rechtshändigen Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und aus drei psychiatrischen Krankenhäusern in Barcelona rekrutiert wurden (Benito Menni CASM, Hospital Sagrat Cor de Martorell und Sant Rafael Hospital). Die Diagnose wurde mithilfe des strukturierten klinischen Interviews für DSM-Störungen (SCID) gestellt (First et al., 2002). Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie (a) jünger als 18 oder älter als 65 Jahre waren, (b) in der Vorgeschichte ein Hirntrauma oder eine neurologische Erkrankung hatten oder (c) innerhalb von 12 Monaten vor der Teilnahme Alkohol-/Drogenmissbrauch/-abhängigkeit gezeigt hatten. In Bezug auf das letzte Kriterium wurden alle Teilnehmer zum Alkohol- und Drogenkonsum im Vorjahr befragt, und wir schlossen auch diejenigen aus, die einen gewohnheitsmäßigen Konsum von Cannabis angaben. Der gesellschaftliche Konsum von Alkohol war erlaubt, ebenso wie der nicht gewohnheitsmäßige Konsum von Cannabis. Alle Patienten nahmen eine antipsychotische Behandlung ein (23 mit atypischen Neuroleptika, einer mit typischen Neuroleptika und drei mit beiden).

Die Kontrollstichprobe bestand aus 30 rechtshändigen gesunden Personen, die aus nichtklinischem Personal rekrutiert wurden, das in den Krankenhäusern arbeitete, ihren Verwandten und Bekannten sowie unabhängigen Quellen in der Gemeinde. Sie erfüllten die gleichen Ausschlusskriterien wie die Patienten und wurden auch unter Verwendung des SCID befragt, um aktuelle und frühere psychiatrische Störungen auszuschließen. Sie wurden befragt und auch ausgeschlossen, wenn sie über eine Behandlung mit Psychopharmaka in der Vorgeschichte berichteten, die über die ungewohnte Verwendung von Nachtsedierung hinausging.

Die zwei Gruppen wurden so ausgewählt, dass sie hinsichtlich Alter, Geschlecht und geschätztem IQ (prämorbider IQ bei den Patienten) übereinstimmen. Letzteres wurde mit dem Word Accentuation Test (Test de Acentuación de Palabras, TAP; Del Ser et al., 1997; Gomar et al., 2011) gemessen. Alle Patienten wurden in einem relativ stabilen Zustand gescannt.

Alle Teilnehmer gaben ein schriftliches Einverständnis. Alle Studienverfahren wurden von der lokalen Forschungsethikkommission genehmigt.

Autobiografische Gedächtnisaufgabe

Die verwendete Aufgabe basierte auf der von Oertel-Knochel et al. (2012), die personalisierte Hinweise verwendete, die zuvor gefunden worden waren, um autobiografische Erinnerungen bei den Probanden hervorzurufen. Während sie eine Kontrolle verwendeten, bei der ein Satz mit einem semantisch passenden Wort vervollständigt wurde, änderten wir dies zu einer Kontrolle, bei der Hinweise angezeigt wurden, von denen zuvor festgestellt wurde, dass sie keine autobiografischen Erinnerungen hervorrufen.

Vor der fMRI-Sitzung wurden jedem Teilnehmer die Schlüsselwörter aus dem Crovitz-Test (Crovitz und Schiffman, 1974) und die autobiografischen Aufforderungssätze aus dem AMI (Kopelman et al., 1989) verabreicht, um zwischen vier und sechs autobiografische Erinnerungen zu generieren jeweils für die Zeiträume Kindheit, Jugend, Erwachsenenalter und das vorangegangene Jahr. Die für das fMRI-Paradigma ausgewählten Stimuli bestanden aus Gruppen von drei Wörtern, die für jeden Teilnehmer personalisiert waren. Das erste Wort in der Gruppe bezog sich auf einen der oben genannten vier Zeiträume, und die anderen beiden Wörter wurden auf der Grundlage ausgewählt, dass sie zuvor autobiografische Erinnerungen hervorgerufen hatten (z. B. Kindheit-Großmutter-Kuchen; Erwachsenen-Autoraub). Alle Erinnerungen mussten im AMI die maximale Punktzahl von 3 erhalten haben, was darauf hinweist, dass sie in Zeit und Ort klar spezifiziert und anschaulich sind. Für die Kontrollbedingungen wählten wir zufällig Gruppen von drei Wörtern aus den Wörtern aus, die keine autobiografischen Erinnerungen hervorriefen.

Zehn Blöcke Nicht-Erinnerung-hervorrufende Reize wurden mit zehn Blöcken abgewechseltErinnerung-hervorrufende Reize; alle Blöcke dauerten 20 s. Jeder Block enthielt zwei Stichwortsätze des entsprechenden Typs. Die Probanden wurden angewiesen, sich an die Erinnerung zu erinnern, die zuvor durch die Drei-Wort-Phrase oder im Fall der Nicht-Erinnerung-hervorrufende Phrase, um die Phrase ohne weitere Anforderungen zu lesen. Es wurde auch eine Basisbedingung auf niedrigem Niveau angewendet, die Kreuzfixierung. Dies wurde zwischen den Blöcken für 16 s dargeboten.

Am Ende der Scan-Sitzung wurden alle Teilnehmer gefragt, woran sie während jeder Bedingung gedacht hatten. Insbesondere fragten wir, ob sie sich an die Erinnerungen erinnern konnten, die sie im vorherigen Interview während des erinnerungsauslösenden Zustands berichteten, und ob sie während der Sitzung hellwach und konzentriert waren. Teilnehmer, die eine dieser Fragen negativ beantworteten, wurden ausgeschlossen.

Bildaufnahme

Die Bilder wurden mit einem 3T-Scanner von Philips Achieva (Philips Medical Systems, Best, Niederlande) erfasst. Funktionsdaten wurden unter Verwendung einer T2*-gewichteten echoplanaren Bildgebungssequenz (EPI) mit den folgenden Akquisitionsparametern erfasst: TR=2000 ms, TE=30 ms, Flipwinkel=78 Grad, Auflösung in der Ebene=3 × 3 mm, FOV=240 mm, Schnittdicke=3 mm, Abstand zwischen den Schnitten=1 mm. Das AutobiografischeErinnerungAufgabe bestand aus 36 0 Volumes. Schnitte (32 pro Volumen) wurden mit einer verschachtelten Reihenfolge parallel zur AC-PC-Ebene erfasst. Vor den Funktionssequenzen wurde ein hochauflösendes anatomisches 3D-Volumen unter Verwendung einer Turbo-Field-Echo-Sequenz zur anatomischen Referenz und Inspektion aufgenommen (TR=8.15 ms; TE=3.73 ms; Flipwinkel {{ 9}} Grad; Voxelgröße=0,9375 × 0,9375 mm; Schichtdicke=1 mm; Schichtnummer=160; Sichtfeld:=240 mm).

Any subjects with excessive head movement during the fMRI sequence, defined as an estimated maximum absolute movement >3.0 mm or an average absolute movement >0,3 mm, wurden ausgeschlossen.

Bildvorverarbeitung und -analyse

Vorverarbeitung und Analyse wurden mit dem FEAT-Modul durchgeführt, das in der FSL-Software (FMRIB Software Library) enthalten ist (Smith et al., 2004). Die ersten 20 s, die der Signalstabilisierung entsprachen, wurden verworfen. Die Vorverarbeitung umfasste die Bewegungskorrektur (unter Verwendung des MCFLIRT-Algorithmus) und die Koregistrierung und Normalisierung auf einen gemeinsamen stereotaktischen Raum (MNI-Vorlage). Vor Gruppenanalysen wurden normalisierte Bilder mit einem Gaußschen Filter (FWHM=5 mm) räumlich gefiltert.

Die statistische Analyse wurde mittels eines allgemeinen linearen Modells (GLM) durchgeführt. Bei der Analyse auf Einzelsubjektebene wurden zwei interessierende Regressoren definiert (Erinnerung-evozierende Blockaden und Nicht-Erinnerung-evozierende Blöcke) und das GLM wurde angepasst, um Aktivierungskarten jeder Bedingung im Vergleich zur Grundlinie und den Vergleich zwischen den Bedingungen zu erstellen. Gruppenvergleiche zwischen Patienten und Kontrollen wurden innerhalb des FEAT-Moduls mit GLMs mit gemischten Effekten durchgeführt (Beckmann et al., 2006). Statistische Tests wurden auf Clusterebene mit einem korrigierten p-Wert von 0,05 unter Verwendung von Gaußschen Zufallsfeldmethoden durchgeführt. Ein Schwellenwert von z=3,1 wurde verwendet, um den Anfangssatz von Clustern zu definieren.

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In der Analyse verwendete Kontraste

Um autobiographisch zu untersuchenErinnerung-assoziierten Aktivierungen, war der verwendete Hauptkontrast der zwischen Hinweisen, die autobiografische Erinnerungen hervorriefen und nicht hervorriefen, etwas, das „Rauschen“ aufgrund von Aspekten der Leistung beseitigen sollte, die beiden Aufgaben gemeinsam sind.

Bei der Deaktivierung haben wir uns auf den Kontrast zwischen konzentriertErinnerung-Evozieren von Hinweisen und der Grundlinie auf niedriger Ebene. Damit sollte ein von Gusnard und Raichle (2001) identifiziertes methodologisches Problem vermieden werden, nämlich dass die Untersuchung relativer Änderungen zwischen zwei aktiven Aufgaben nicht unbedingt das wahre Bild von Aktivierungen und Deaktivierungen zeigen wird. Da die fMRI-Analyse subtraktiv ist, wird eine aufgabenbezogene Verringerung der Inaktivierung nicht nur dann erhalten, wenn eine stärkere Deaktivierung von den Ausgangswerten in der interessierenden Aufgabe vorliegt (in diesem FallErinnerung-auslösende Hinweise) als bei der Kontrollaufgabe (in diesem Fall nicht erinnerungsauslösende Hinweise), aber auch, wenn es bei der Kontrollaufgabe eine stärkere Aktivierung von Grundniveaus gibt als bei der interessierenden Aufgabe. Daraus folgt, dass Deaktivierungen nur in Bezug auf eine Basislinie auf niedrigem Niveau sicher identifiziert werden können.

Ergebnisse

Demografische Daten

Alter, Geschlecht und TAP-geschätzte IQ-Daten für die Patienten und Kontrollen sind in Tabelle 1 gezeigt. Wie zu sehen ist, wurden die beiden Gruppen in allen drei Variablen abgeglichen. Keiner der Patienten und zwei der Kontrollpersonen berichteten über einen sporadischen Konsum von Cannabis.

fMRT-Befunde:Erinnerung-hervorrufend v. nicht-Erinnerunghervorrufende Hinweise

In diesem Gegensatz zeigten die gesunden Kontrollen eine große Gruppe von stärkerer Aktivierung gegenüber demErinnerung-Hinweise hervorrufen als die Nicht-Erinnerung- Hervorrufen von Hinweisen im medialen frontalen Kortex, die sich bilateral zum orbitofrontalen Kortex und den temporalen Polen sowie zum Thalamus, den Basalganglien, dem Hippocampus und dem parahippocampalen Kortex erstrecken. Dieses Cluster erstreckte sich auch posterior, um einen Teil des posterioren cingulären Cortex/Precuneus und des kalkarinen Cortex einzuschließen. Andere Aktivierungscluster umfassten den linken temporoparietalen Übergang (bestehend aus dem hinteren Teil des mittleren temporalen Kortex, dem Gyrus Angular und dem mittleren Okzipitalkortex), dem linken mittleren temporalen Kortex und dem rechten Gyrus Angular (siehe Abb. 1, oberes Feld). , und Online-Ergänzungstabelle S1).

Die gesunden Kontrollen zeigten auch drei Cluster erhöhter Aktivierung gegenüber Nicht-Erinnerung-evozieren als zuErinnerung-Hinweise hervorrufen. Diese befanden sich bilateral im okzipitalen Kortex, bilateral im lateralen parietalen Kortex, mehr in der rechten Hemisphäre, bilateral im oberen temporalen Kortex und im rechten frontalen polaren Kortex.

Die schizophrenen Patienten (Abb. 1, mittleres Feld) zeigten ein im Großen und Ganzen ähnliches Aktivierungsmuster, obwohl dies im medialen Frontalkortex und den subkortikalen Regionen visuell weniger ausgedehnt erschien. Im Gegensatz zu den Kontrollen zeigten sie keine Regionen, in denen es eine relativ stärkere Aktivierung als Reaktion auf nicht erinnerungsauslösende Hinweise gab.

Signifikante Gruppenunterschiede (Abb. 1, unteres Feld) wurden in vier relativ kleinen Clustern beobachtet: der rechte linguale Gyrus [294 Voxel, Spitzenaktivierung bei BA 19, MNI (26, –54, –4), z-Score {{6} }.52,p=0.003], der rechte Cuneus [279 Voxel, Spitzenaktivierung bei BA 18, MNI (6, −90, 26), z-Score=3.86 , p=0.004], der linke mittlere temporale Kortex [263 Voxel, Spitzenaktivierung bei BA 21, MNI (-68, -10, -2), z-Score=4.48, p { {26}}.006] und der rechtwinklige Gyrus [199 Voxel, Spitzenaktivierung bei BA 40, MNI (54, –52, 38), z-Score=4.03, p=0.02 ]. Wie aus Abb. 1 ersichtlich, befanden sich diese Cluster mit signifikanten Unterschieden alle in Regionen, in denen die gesunden Kontrollen eine stärkere Aktivierung gegenüber Nicht-Erinnerung-evozierende Hinweise als zuErinnerung-Hinweise hervorrufen. Boxplots der mittleren Aktivierungen innerhalb dieser vier Cluster sind in der Online-Ergänzung dargestellt

Abb. S1. Dies bestätigte, dass sie alle Regionen mit relativ größerer Aktivierung bei den Patienten repräsentierten.

Um den möglichen Einfluss einer antipsychotischen Behandlung auf die obigen Befunde zu untersuchen, wurde die Analyse innerhalb der Gruppe für die schizophrenen Patienten wiederholt, wobei die Medikamentendosis (in Chlorpromazin-Äquivalenten) als Kovariate hinzugefügt wurde. Die Ergebnisse in dieser Gruppe blieben sehr ähnlich (siehe Online-Ergänzungsmaterial, Abb. S2A).

fMRT-Befunde:Erinnerung- Hervorrufen von Hinweisen vs. Basislinie auf niedrigem Niveau

Im Vergleich zur Kreuzfixierung zeigten die gesunden Kontrollen ein ähnliches, aber umfangreicheres Aktivierungsmuster als bei der

autobiographischErinnerung-evozierender vs. nicht-evozierender Cue-Kontrast. Ein großer Cluster umfasste den hinteren cingulären Cortex und Precuneus, den linken Gyrus Angularus, den mittleren temporalen Cortex bilateral, Teile des lateralen präfrontalen Cortex und der vorderen Insula bilateral sowie den medialen präfrontalen Cortex und erstreckte sich auch bis zum occipitalen Cortex, dem Hippocampus , und Parahippocampus, der Thalamus, die Basalganglien und das Kleinhirn. Ein zweiter Cluster bedeckte den hinteren Teil des rechten mittleren Schläfenkortex und des rechten Winkelgyrus. Der dritte Aktivierungscluster befand sich im Precuneus. Die Ergebnisse sind in Abb. 2, oberes Feld dargestellt; Weitere Einzelheiten sind in der Online-Ergänzungstabelle S2 angegeben.

Wie auch in Abb. 2 zu sehen ist, zeigten auch die gesunden Kontrollen Häufungen von Deaktivierung im Vergleich zur Kreuzfixierung. Es gab bilaterale Cluster im oberen temporalen Gyrus, die sich bis zum postzentralen Gyrus erstreckten; der Cluster auf der rechten Seite erstreckte sich auch auf den oberen parietalen Kortex und Teile des hinteren cingulären Kortex und des Precuneus. Zwei weitere bilaterale Cluster wurden im unteren temporalen Kortex gesehen, die sich bis zum lateralen okzipitalen Kortex erstreckten. Ein fünfter Cluster befand sich im linken oberen parietalen Kortex.

Die Patienten zeigten ein weitgehend ähnliches Aktivierungsmuster wie die gesunden Kontrollen, mit großen Clustern im medialen präfrontalen Kortex und im hinteren cingulären Kortex/Precuneus, Hippocampus und Parahippocampus sowie bilateral im lateralen präfrontalen Kortex, links temporal und parietal Cortex und Teile des occipitalen Cortex bilateral. Sie zeigten jedoch keine Deaktivierungscluster (siehe Abb. 2, mittleres Feld und Online-Ergänzungstabelle S2). Wie im Gegensatz zwischenErinnerung- evozierende und nicht evozierende Hinweise, die Wiederholung der Analyse innerhalb der Gruppe für die schizophrenen Patienten, die die Medikamentendosis (in Chlorpromazin-Äquivalenten) als Kovariate hinzufügten, änderte die Ergebnisse kaum (siehe Zusatzmaterial, Abb. S2B).

Es gab keine Region, in der die Patienten im Vergleich zur Kreuzfixation eine geringere Aktivierung zeigten als die Kontrollen (Abb. 2, unteres Feld). Allerdings zeigten die Patienten in sieben Clustern eine stärkere Aktivierung als die Kontrollen: Die größte war im rechten parietalen Cortex [1336 Voxel, Spitzenaktivierung bei BA 4{{10}}, MNI (38, −44 , 50), z-Score=4.86, p < 0,001];="" ein="" ungefähr="" symmetrischer,="" aber="" kleinerer="" cluster="" befand="" sich="" im="" linken="" parietalen="" kortex="" [563="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 40,="" mni="" (–42,="" –46,="" 52),="" z-score="4.39," p="">< 0,001];="" andere="" cluster="" befanden="" sich="" im="" postzentralen="" gyrus="" [324="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 48,="" mni="" (–64,="" –="" 18,="" 22),="" z-score="4.08," p="">< 0,001];="" der="" linke="" mittlere="" temporale="" kortex="" [255="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 22,="" mni="" (–62,="" –="" 12,="" –2),="" z-score="5.01," p="0.00329];" der="" linke="" untere="" temporale="" kortex="" [191="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 37,="" mni="" (–48,="" –56,="" –8),="" z-score="4.58," p="0.0145];" der="" linke="" obere="" okzipitalkortex="" [163="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 19,="" mni="" (–20,="" –74,="" 40),="" z-score="4.22," p="0.029];" und="" die="" insel="" [148="" voxel,="" spitzenaktivierung="" bei="" ba="" 48,="" mni="" (–36,="" –20,="" 12),="" z-score="4.56," p="">

Boxplots der mittleren Aktivierungen innerhalb dieser sieben Cluster bestätigten, dass sie in sechs Fällen ein Versagen der Deaktivierung bei schizophrenen Patienten darstellten (siehe ergänzende Abb. S3). Der siebte Cluster (im oberen Okzipitalkortex) befand sich in einer Region, in der die Kontrollen keine signifikante Aktivierung oder Deaktivierung zeigten.

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Diskussion

Diese Studie untersuchte die funktionellen Gehirnkorrelate der autobiografischen Erinnerung bei Schizophrenie und verglich sie mit zwei Kontrollaufgaben, dem Betrachten von Nicht-ErinnerungHervorrufen von Hinweisen und Kreuzfixierung. Unter beiden Bedingungen zeigten die gesunden Kontrollen eine Aktivierung innerhalb des Territoriums des Netzwerks im Standardmodus, insbesondere in seinen beiden kortikalen Mittellinienregionen. Die Patienten unterschieden sich im Grad der Aktivierung in diesen Regionen nicht signifikant von den gesunden Kontrollen. Sie zeigten jedoch Hinweise auf Änderungen, die hauptsächlich in Form von Deaktivierungsfehlern in Regionen außerhalb des Standardmodusnetzwerks auftraten.

Die gesunden Kontrollpersonen in unserer Studie zeigten ein autobiografisches MusterErinnerungassoziierte Aktivierungen, die einigermaßen mit den von Svoboda et al. (2006) in ihrer Metaanalyse von 24 Studien. Der wichtigste Unterschied war, dass Svoboda et al. (2006) Hinweise auf eine seitliche frontale Aktivierung während der Aufgabenausführung fanden, in unserer Studie wurde dies nur unter der Bedingung, dass ein Erinnerungssignal hervorgerufen wird, im Vergleich zu einer niedrigen Grundlinie (Kreuzfixierung) gesehen, und nicht in dem Kontrast, der ein Erinnerungssignal hervorruft und nicht hervorruft . Eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied könnte darin bestehen, dass sich die Teilnehmer während der beiden aktiven Bedingungen aktiv mit Suchstrategien (dh Führungsstrategien) befassten, bevor sie eine relevante Autobiografie entweder ausfindig machten oder nicht fandenErinnerung. Eine gewisse Unterstützung für diese Erklärung kommt von einer Studie von Cabeza et al. an gesunden Probanden. (2004), die, wie in unserer Studie, Hinweise kontrastierten, die darauf abzielten, sowohl autobiografische Erinnerungen hervorzurufen als auch nicht hervorzurufen (in diesem Fall Fotos eines Universitätscampus, die von der Versuchsperson selbst oder von anderen aufgenommen wurden). Es wurde festgestellt, dass beide Bedingungen den dorsolateralen und aktivieren

ventrolateraler präfrontaler Kortex im Vergleich zur Kreuzfixierung, wobei keine Unterschiede zwischen den beiden aktiven Zuständen gefunden wurden.

Unsere Ergebnisse bei schizophrenen Patienten unterscheiden sich deutlich von denen der bisher einzigen anderen Studie, der von Cuervo-Lombard et al. (2012). Diese Autoren fanden bei den Patienten eine reduzierte Aktivierung im medialen frontalen Kortex und im Precuneus sowie im linken lateralen präfrontalen Kortex, im linken medialen Temporallappen und in anderen Bereichen, während wir in keiner Region Hinweise auf eine reduzierte Aktivierung fanden. Es gibt jedoch eine offensichtliche mögliche Erklärung für diese Diskrepanz: Wie in der Einleitung erwähnt, wurden die Ergebnisse von Cuervo-Lombard et al. (2012) einer reduzierten kortikalen Aktivierung bei schizophrenen Patienten nur erhalten, wenn eine maskierte Analyse mit einem unkorrigierten Schwellenwert durchgeführt wurde beschäftigt; Ganzhirn-korrigierte Analyse zeigte Unterschiede zwischen den Patienten und den Kontrollen nur in kleinen Clustern, die sich in nicht-kortikalen Regionen befanden.

Nichtsdestotrotz zeigten die schizophrenen Patienten in unserer Studie Hinweise auf eine Funktionsanomalie des Gehirns auf der korrigierten Ebene des gesamten Gehirns. Cluster mit signifikantem Unterschied wurden in beiden gesehenErinnerung-hervorrufend v. nicht-ErinnerungHervorrufen von Hinweisen und in derErinnerung- Hervorrufen von Hinweisen vs. Kontraste auf niedrigem Niveau, die in beiden Fällen die Form einer relativ stärkeren Aktivierung annahmen. Wie Gusnard und Raichle (2001, siehe Methoden) darauf hinweisen, kann die Interpretation relativer Veränderungen zwischen zwei aktiven Aufgaben schwierig sein, aber die Befunde im Gegensatz zwischen autobiographischErinnerung-evozierende Hinweise und niedrige Basislinie waren klar: Sie stellten ein Versagen der Deaktivierung bei den Patienten in sechs der sieben Cluster mit signifikanten Unterschieden dar, die auftraten (das Muster im siebten Cluster, im oberen Okzipitalkortex, war eines von Aktivierung in einer Region, in der die Kontrollen weder Aktivierung noch Deaktivierung zeigten). Alle diese sieben Cluster lagen außerhalb der Regionen, die normalerweise als Teil des Standardmodus-Netzwerks angesehen werden, wie durch Deaktivierungen in Studien mit aufmerksamkeitsfordernden Aufgaben (Buckner et al., 2008) oder basierend auf Konnektivität im Ruhezustand (Yeo et al ., 2011).

Die offensichtliche Interpretation dieses Ergebnisses ist, dass schizophrene Patienten das Versagen der Deaktivierung außerhalb des Standardmodus-Netzwerks während der Ausführung einer Aufgabe zeigen, die es normalerweise aktiviert. Eine solche Interpretation hängt jedoch eindeutig davon ab, inwieweit man davon ausgehen kann, dass die autobiografische Erinnerung normalerweise mit einem Muster der Netzwerkdeaktivierung im Nicht-Standardmodus verbunden ist. Leider ist diese Frage schwer zu beantworten, da die meisten Studien zur autobiografischen Erinnerung bei gesunden Probanden keine Deaktivierungen berichtet haben. Vier frühe Studien zum autobiografischen Erinnern unter Verwendung von PET stellten sowohl aufgabenbezogene Aktivierungen (dh Erinnern > Ruhe) als auch Deaktivierungen (dh Ruhe > Erinnern) fest (Andreasen et al., 1995; Fink et al., 1996; Gemar et al., 1996; Andreasen et al., 1999), aber die Stichprobenumfänge waren in diesen Studien meist klein (7–19 Probanden) und die Bereiche der Deaktivierung sehr unterschiedlich. Nur zwei fMRI-Studien scheinen über Deaktivierungen berichtet zu haben. Inoet al. (2011) untersuchten 21 gesunde Probanden und fanden eine stärkere Aktivierung unter einer „Nicht-Denken“-Bedingung als während der autobiografischen Erinnerung in den Schläfenpolen, dem orbitofrontalen Kortex, der hinteren Insula und Teilen des bilateralen mittleren/oberen temporalen, unteren parietalen und okzipitalen Kortex. Eine Deaktivierung wurde auch im mittleren cingulären Cortex und Precuneus beobachtet, die sich bis in den oberen parietalen Cortex erstreckte. Badoet al. (2014) untersuchten 18 gesunde Probanden und fanden eine stärkere Aktivierung während eines „entspannen und wach bleiben“-Zustands als während des Abrufens sowohl emotionaler als auch neutraler autobiografischer Erinnerungen im subgenualen anterioren cingulären Cortex, dem ventralen Striatum und dem Hypothalamus/Septum-Bereich und zusätzlich in den unteren Parietallappen bilateral während des Abrufens emotionaler Erinnerungen. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse die Idee, dass autobiografische Erinnerung mit Deaktivierungen verbunden ist, und es gibt Hinweise auf Überschneidungen mit den Ergebnissen unserer eigenen Gruppe gesunder Kontrollen.

Die einzigen anderen relevanten Daten stammen aus einer Studie von DuPre et al. (2016), in der 31 gesunde Erwachsene emotionale Bilder betrachteten und sich auf der Grundlage ihres Inhalts mit autobiografischem Erinnern, prospektivem oder theoretischem Denken beschäftigten. Daten aus dieser Studie sind öffentlich verfügbar bei NeuroVault (https://neurovault.org/collections/1866/). Im Gegensatz zu selbst erzeugtem Denken (dh Kombination aller drei Aufgabenbedingungen) zu einer Grundlinie, die aus dem Betrachten eines verschlüsselten Bildes gefolgt von einem Knopfdruck bestand, wurden Cluster der Deaktivierung in den parietalen und temporalen Regionen gesehen, die denen nicht unähnlich waren, die wir in unserer Studie beobachteten , sowie in der Okzipitalrinde.

Bei Wiederholung scheint der Befund der aktuellen Studie einer intakten Default-Mode-Aktivierung, aber des Fehlens einer Deaktivierung außerhalb des Default-Mode-Netzwerks bei Schizophrenie zwei Hauptimplikationen für die Pathophysiologie der Störung zu haben. Das erste ist, dass es nicht speziell bei Schizophrenie zu einer Dysfunktion des Default-Mode-Netzwerks kommt, sondern dass es ein allgemeineres Problem mit der Deaktivierung gibt, das sich in verschiedenen Regionen manifestiert (d. h. innerhalb oder außerhalb des Default-Mode-Netzwerks). abhängig von der verwendeten Aufgabe. Ein solcher Vorschlag wurde kürzlich von Allen et al. (2019), die argumentieren, dass Schizophrenie nicht mit „statischen“ Dysfunktionen im präfrontalen Kortex und dem Standardmodus-Netzwerk in Verbindung gebracht wird, sondern dass die zugrunde liegende Gehirnfunktionsstörung in Wirklichkeit das dynamische Gleichgewicht zwischen den „task positive“-Netzwerken (eines davon ist das frontoparietale, exekutive oder kognitive Kontrollnetzwerk) und das „Task Negative“- oder Default-Mode-Netzwerk, mit dem sie normalerweise antikorreliert sind (Fox et al., 2005). Allenet al. (2019) fahren fort, eine solche Dysfunktion mit einer Veränderung des Gleichgewichts zwischen den wichtigsten exzitatorischen und inhibitorischen Transmittern im Gehirn, Glutamat und GABA, in Verbindung zu bringen, obwohl die Beweise für eine Dysfunktion des letzteren dieser Transmittersysteme bei Schizophrenie derzeit gering sind.

Zweitens beziehen sich die Ergebnisse der aktuellen Studie auf die Frage, inwieweit eine Dysfunktion des Netzwerks im Standardmodus der bei Schizophrenie beobachteten kognitiven Beeinträchtigung zugrunde liegen könnte. Anticevic et al. (2012) überprüften die Beweise für die Beziehung zwischen der Netzwerkaktivität im Standardmodus und der kognitiven Funktion bei gesunden Probanden und stellten fest, dass festgestellt wurde, dass eine geringere Netzwerkaktivität im Standardmodus mit einer besseren Leistung bei einer Reihe kognitiver Aufgaben verbunden ist und dass ein höheres Aktivitätsniveau dies ist korreliert mit Aufmerksamkeitsstörungen. Auf dieser Grundlage schlugen sie vor, dass die Relevanz der Netzwerkdeaktivierung im Standardmodus für die Kognition bei Schizophrenie weitere Untersuchungen rechtfertige. Bisher war diese Untersuchung jedoch äußerst begrenzt. In der anscheinend einzigen Studie, die sich direkt mit dieser Frage befasst, haben Ortiz-Gil et al.

(2011) untersuchten 18 kognitiv beeinträchtigte und 19 (relativ) kognitiv erhaltene schizophrene Patienten während der Durchführung des n-Rücken-WorkingsErinnerungAufgabe. Sie fanden heraus, dass, während die kognitiv beeinträchtigten Patienten im Vergleich zu den kognitiv erhaltenen Patienten in der DLPFC und anderen Regionen eine Hypoaktivierung zeigten, keine Unterschiede in der Deaktivierung zwischen den beiden Gruppen zu sehen waren, obwohl die Patientengruppe insgesamt das erwartete Versagen von zeigte Deaktivierung im medialen frontalen Kortex. Der Befund der aktuellen Studie einer intakten Aktivierung während der autobiografischen Erinnerung bei Schizophrenie fügt dieser Debatte eine weitere, wenn auch derzeit nicht ganz klare, Dimension hinzu.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die aktuelle Studie keine Hinweise auf eine veränderte Netzwerkfunktion im Standardmodus bei Schizophrenie während der Ausführung einer Aufgabe findet, die sie normalerweise aktiviert, der autobiografischen Erinnerung. Dieser Befund muss im Zusammenhang mit (a) widersprüchlichen Befunden in der einzigen anderen Studie betrachtet werden, die eine solche Aufgabe bei Schizophrenie verwendet; und (b) der derzeitige Mangel an Gewissheit, dass die autobiografische Erinnerung bei gesunden Probanden mit einer Deaktivierung außerhalb des Standardmodus-Netzwerks verbunden ist. Weitere Studien mit nicht nur autobiografischemErinnerungaber vielleicht wären daher auch andere Aufgaben wünschenswert, die das Netzwerk im Standardmodus aktivieren und, was entscheidend ist, eine Baseline auf niedriger Ebene verwenden, um Deaktivierungen zu untersuchen. Einige Einschränkungen müssen anerkannt werden. Die von uns verwendeten Stichprobenumfänge waren relativ klein, und es ist möglich, dass Aktivierungsunterschiede zwischen schizophrenen Patienten und Kontrollpersonen aufgetreten wären, wenn diese größer gewesen wären. Die schizophrenen Patienten nahmen antipsychotische Medikamente ein, und dieser potenzielle Störfaktor ist in einer Studie, die Vergleiche mit gesunden Probanden anstellt, nicht leicht vollständig anzugehen. Autobiographisch haben wir nicht gemessenErinnerungLeistungsfähigkeit der Patienten und somit bleibt die Frage unbeantwortet, ob und inwieweit aufgabenbezogene Aktivierungen (und Deaktivierungen) durch eine schlechte Aufgabenleistung beeinflusst wurden.

Ergänzungsmaterial. Das ergänzende Material zu diesem Artikel finden Sie unter https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Finanzielle Unterstützung. Diese Arbeit wurde von CIBERSAM und der katalanischen Regierung unterstützt (2017 SGR 1271 und 2017 SGR 1265). Auch durch ein Stipendium des Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Juan de la Cierva-Formación-Vertrag (FJCI-2015-25278 bis PF-C) und ein Forschungsprojektstipendium (FFI2016-77647-C{{8}) }P an PS-P). Und vom Instituto de Salud Carlos III, kofinanziert von der Europäischen Union (EFRE/ESF, 'Investing in your future'): Miguel Servet Forschungsvertrag (MSII16/00018 bis EP-C), Rio Hortega Vertrag (CM15/00024 bis MM-S) und Forschungsprojektzuschüsse (PI18/00877 an RS, PI18/00880 an PM).