Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 und Nierenerkrankungen im Zeitalter der Coronavirus-Krankheit 2019
Mar 14, 2022
In den Jahrzehnten seit der Entdeckung des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2) wurde seine schützende Rolle in Bezug auf die antagonistische Aktivierung der Achse des klassischen Renin-Angiotensin-Systems (RAS) in klinischen und experimentellen Studien erkanntNiereund Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Wirkungen von ACE-Hemmern/Angiotensin-Typ-1-Rezeptorblockern (ACEi/ARBs) auf die ACE2-Angiotensin-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas-Rezeptor (MasR)-Achse Die Aktivierung hat die Verwendung solcher Blocker bei Patienten mit ermutigtNiereund Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis zum Auftreten der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Die bisher unbestrittenen Funktionen der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse und der ACEi/ARBs werden im Zeitalter von COVID-19 neu bewertet; Die Hypothese ist, dass ACEi/ARBs das Risiko von Coronavirus-2-Infektionen mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom erhöhen können, indem sie das Expressionsniveau des menschlichen ACE2-Rezeptors hochregulieren. In diesem Review untersuchen wir die molekulare Struktur, Funktion (als Enzym des RAS) und die Verteilung von ACE2. Wir untersuchen die Rollen, die ACE2 in der spieltNiere, Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen, wobei Studien hervorgehoben wurden, in denen die Vorteile definiert wurden, die sich ergeben, wenn ACEi/ARBs die lokale ACE2- Ang-(1-7)-MasR-Achse aktivierten. Schließlich wird die Frage, ob die Therapien mit ACEi/ARB bei COVID-19--infizierten Patienten abgesetzt werden sollten, anhand der verfügbaren Evidenz überprüft.
Schlüsselwörter:Angiotensin-Converting-Enzym 2; Herz-Kreislauf-Erkrankungen; COVID-19; Nierenerkrankungen; Nierenfunktion
CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/NIERENFUNKTION VERBESSERN
EINLEITUNG
In den zwei Jahrzehnten seit seiner Entdeckung im Jahr 2000 [1,2] hat sich gezeigt, dass das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) vor bestimmten Wirkungen des klassischen Renin-Angiotensin-Systems (RAS) schützt (Abb. 1). Das RAS ist physiologisch essentiell, trägt aber zur Pathogenese vieler Krankheiten bei. Das RAS besteht aus einem ACE, Angiotensin II (Ang II) und dem Angiotensin-Typ-1-Rezeptor (AT1R). Die Unterdrückung der ACE-Ang II-AT1R-Achse durch ACE-Hemmer/AT1R-Blocker (ACEi/ARBs) ist zum „Dogma“ der Behandlung von Patienten mit gewordenNiereund Herz-Kreislauf-Erkrankungen [3-6]. Im Gegensatz dazu mildert die ACE2-Angiotensin-(1-7)(Ang-(1-7))-Mas-Rezeptor (MasR)-Achse weitgehend die Folgen der AT1R-Aktivierung und gleicht so die Aktivierung von aus klassisches RAS [7]. Daher hat sich die Blockade des klassischen RAS durch gleichzeitige Aktivierung der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse als attraktive therapeutische Strategie herausgestellt [8-11]. Die Beweise deuten darauf hin, dass ACEi/ARBs die Aktivität der ACE2-Ang- (1-7)-MasR-Achse verstärken [12-15], obwohl die Wirkstoffe nicht direkt auf ACE2, Ang-({{21 }}) oder MasR, was weiter darauf hindeutet, dass ACEi/ARBs für Patienten mit wertvoll sindNiereoder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Dieses Dogma wird jedoch durch die Viruspandemie Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) bedroht. Strukturstudien [16-18] haben gezeigt, dass das verursachende Virus, das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARSCoV-2), Atemwegsepithel-ACE2 als Rezeptor für den Eintritt in den menschlichen Wirt nutzt. Es wurde vermutet, dass ACEi/ARBs die Anfälligkeit für eine SARSCoV-2-Infektion erhöhen könnten, indem sie den viralen ACE2-Rezeptor [19-21] hochregulieren, was eine intensive Debatte darüber auslöst, ob ACEi/ARBs bei Patienten fortgesetzt oder abgesetzt werden sollten mit COVID-19. Tatsächlich waren Kliniker gezwungen, ACEi/ARBs bei Patienten mit COVID-19 und zugrunde liegenden Erkrankungen fortzusetzen oder abzusetzenNiereund/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ohne verlässliche Beweise für solche Entscheidungen.
In dieser Übersicht werden die molekulare Struktur, Funktion (als ein Enzym des RAS) und die Verteilung von ACE2 diskutiert. Wir werden die Rolle von ACE2 in untersuchenNierenerkrankungen, Hervorhebung von Studien, die die Vorteile gezeigt haben, die sich ergeben, wenn ACEi/ARBs die lokale ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse aktivieren. Die Rollen, die ACE2 bei Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen spielt, werden ebenfalls zusammengefasst. Schließlich werden die unterschiedlichen Meinungen zur Anwendung oder Nichtanwendung von ACEi/ARB bei Patienten mit COVID-19 überprüft, indem auf die bisher gesammelten Beweise zurückgegriffen wird; Entscheidungsfindung muss vernünftig sein.
ACE2 STRUKTUR, FUNKTION UND VERTEILUNGMehr als ein Jahrhundert nach der Entdeckung von Renin wurde ACE2 im Jahr 2000 nahezu zeitgleich von zwei Forschungsgruppen entdeckt [1,2]. Seine enzymatischen Eigenschaften wurden bald festgestellt [22] und die ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse wurde definiert [23]. Das menschliche ACE2-Gen befindet sich im Chromosom Xp22 und ist 40 kb groß. Das Gen weist 18 Exons auf, von denen die meisten denen von ACE ähneln [2]. Wie bei ACE ist der N-Terminus von ACE2 eine Zink-Metalloprotease-Domäne, die der extrazellulären Oberfläche ausgesetzt ist. Strukturell weist ACE zwei enzymatisch aktive Stellen auf, während ACE2 nur eine hat (Abb. 2). Ein Hauptunterschied zwischen ACE und ACE2 liegt in den unterschiedlichen Substratspezifitäten der N-terminalen Domänen. ACE spaltet C-terminale Dipeptidreste von empfindlichen Substraten (und ist somit eine Peptidyldipeptidase) und wandelt Ang I in Ang II [22,24] und Bradykinin in inaktive Metaboliten um [25]. Ang-1-7) ist auch ein Substrat von ACE und wird durch das Enzym in einen inaktiven Metaboliten, Ang-(1-5), umgewandelt [26,27]. Im Gegensatz dazu ist ACE2 eine einfache Carboxypeptidase, die Ang I und Ang II zu Ang 1-9 bzw. Ang-(1-7) hydrolysiert, obwohl die Affinität für Ang II 400--mal größer ist als das für Ang I [24]. ACE2 spaltet Bradykinin nicht. Herkömmliche ACE-Inhibitoren, einschließlich Ramipril, blockieren die enzymatische Aktivität, aber ACE2 ist gegenüber dieser Klasse von Wirkstoffen unempfindlich [22]. Der C-Terminus von ACE2 ist eine Transmembrandomäne mit einem zytosolischen Schwanz, dem jegliche Ähnlichkeit mit ACE fehlt. Dies wird als Collectrin-ähnliche Domäne bezeichnet, da es sich um ein Homolog von Collectrin handelt, einem Protein, das in der Domäne exprimiert wirdNiereund reguliert den Transport von Aminosäuretransportern zur Zelloberfläche, wodurch ACE2 eine einzigartige Funktion verliehen wird. Unerwarteterweise dient ACE2 als Wirtsrezeptor für das Coronavirus. Die Wechselwirkung zwischen der rezeptorbindenden Domäne des viralen Spike-Proteins und der Proteasedomäne des Wirts ACE2 erwies sich in den frühen 2000er Jahren als wesentlich für den Eintritt des SARSCoV-Virus und in jüngerer Zeit von SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. Im Vergleich zu SARS-CoV sind mehrere Mutationen in Aminosäureresten an der Schnittstelle zwischen SARS-CoV-2 und ACE2 offensichtlich; Einige können die Wechselwirkungen zwischen SARS-CoV-2 und ACE2 verstärken, andere können jedoch die Affinität verringern, indem sie die hydrophoben Wechselwirkungen und die Bildung von Salzbrücken negativ beeinflussen [17], obwohl die Gesamtbindungsaffinität von SARS-CoV-2 zu ACE2 ist 10-- bis 20--fach höher als das von SARS-CoV [29], was teilweise die Persistenz von COVID erklären könnte-19.
Renin wandelt Angiotensinogen in Ang I um, das anschließend von ACE zu Ang II gespalten wird (Abb. 1). Ang II ist ein Haupteffektormolekül des klassischen RAS und bindet an seinen verwandten G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), der als AT1R bezeichnet wird. Da die AT1R-Aktivierung vasokonstriktive, proliferative, proinflammatorische und profibrotische Prozesse vermittelt, sind Rezeptorantagonisten wie ACEi/ARBs zum Eckpfeiler von gewordenNiereund Therapeutika für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [4-6,30]. ACE2 spaltet Ang II zu Ang-(1-7), das an einen anderen GPCR (MasR) bindet [7,23,31]. Da die MasR-Aktivierung die durch AT1R vermittelten pathogenen Prozesse aufhebt, gleicht die ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse im Wesentlichen die Wirkungen des klassischen RAS aus und verhindert die Organschädigung, die später besprochen wird. Umgekehrt reguliert die RAS-Blockade durch ACEi/ARBs die ACE2-Expression hoch, obwohl der genaue Mechanismus trotz robuster Beweise von mehreren Tieren lange unklar war
Studien [15,32-34]. Allerdings wurde dann die Rolle entdeckt, die das TNF-konvertierende Enzym (TACE) bei der Spaltung der ACE2-Ektodomäne spielt [35]. Unter Verwendung von p47phox-/--Mäusen, in denen die p47phox-Untereinheit von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat eine entscheidende Rolle bei der durch Ang II induzierten Superoxiderzeugung spielt, wurde festgestellt, dass oxidativer Stress, gefolgt von RAS-Aktivierung, die TACE-Expression/-Aktivität über die Phosphorylierung von p38-Mitogen verstärkte -aktivierte Proteinkinase, um ACE2 aus Kardiomyozyten zu spalten (Abb. 3). Die spezifische Deletion von Tace aus dem Myokard verhinderte eine ACE2-Ausscheidung trotz Ang-II-Infusion [35]. Die Rolle des Angiotensin-Typ-2-Rezeptors (AT2R) hängt mit der der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse zusammen, ist aber kaum verstanden (Abb. 1). AT2R ist ein Rezeptor für Ang II, aber die Folgen der AT2R-Aktivierung sind denen der AT1R-Aktivierung entgegengesetzt. Die entzündungshemmende vasoprotektive Wirkung der AT1R-Blockade durch Valsartan war bei AT2R-Knockout-Mäusen (KO) signifikant abgeschwächt, was darauf hindeutet, dass die AT2R-Stimulation nach der AT1-Blockade abschwächt
wichtig im Hinblick auf den Gefäßschutz [36]. Darüber hinaus scheint Ang-(1-7) als AT2R-Agonist zu wirken, wie am besten durch den Bericht veranschaulicht wird, dass die antiatherosklerotische Wirkung von Ang-(1-7) bei ApoE-/- Mäusen aufgehoben wurde chemische Hemmung von AT2R. Die AT2R-Blockade zeigte auch, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Ang-(1-7) weitgehend durch AT2R und nicht durch MasR vermittelt wurde [37,38]. In jüngerer Zeit wurde eine organspezifische Schutzfunktion für ATR2 durch eine Reihe von Studien unter Verwendung eines nicht-peptidischen AT2R-Agonisten [39-42] impliziert. Die AT2R-Aktivierung in den proximalen Tubuli verhinderte die Natriumretention durch Internalisierung/Inaktivierung der wichtigsten Natriumtransporter und senkte den Blutdruck hypertensiver Ratten [42]. Da AT2R auch entzündungshemmende Wirkungen ausübtNiere[41] verbesserte sich die AT2R-Stimulation signifikantNieren-Pathologie in einem Nagetiermodell von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM). Somit scheint AT2R zusammen mit Masr der Hauptrezeptor eines alternativen, ausgleichenden Arms des RAS zu sein. Organspezifische Funktionen am Ort der AT2R-Expression und AT2R-Funktionen, die sich von denen von MasR unterscheiden, müssen weiter untersucht werden.
Northern Blot implizierte zunächst, dass die ACE2-Expression auf das Herz beschränkt war,Niere,und Hoden [2]. Spätere Studien erweiterten jedoch die anatomische Verteilung. Lungentyp-2-Pneumozyten und die Endothelzellen (ECs) und vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) verschiedener Organe exprimieren ACE2 [43]. Die Epithelzellen der Darmzotten exprimieren auch ACE2, das den Aminosäuretransport reguliert [44]. ACE2 wird normalerweise von den Hepatozyten gesunder Menschen und auch in Epithelzellen des Gallengangs und sinusoidalen ECs von Patienten mit Leberzirrhose exprimiert [45]. Im Gegensatz dazu fehlen direkte Beweise für die ACE2-Expression im menschlichen Gehirn, obwohl die ACE2-Expression in einer Untergruppe von paraventrikulären Neuronen der Maus berichtet wurde [46]. Am wichtigsten ist jedoch, dass mit dem Aufkommen von COVID-19 Daten, die auf Einzelzell-Transkriptomanalysen der ACE2-Expression basieren, explosionsartig wachsen [47-49] und viele hochwertige Erkenntnisse liefern, die unser Wissen über die ACE2-Expression revolutionieren werden .
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN
ACE2 BEI NIERENERKRANKUNGEN
Ergebnisse aus TierversuchenDie Rolle von ACE2 inNierenerkrankungenwurde am besten in Tiermodellen der diabetischen Nephropathie etabliert. Inzwischen ist allgemein anerkannt, dass die intrarenale RAS-Aktivierung von besonderer Bedeutung für die Pathogenese einer solchen Nephropathie ist [50]. Paradoxerweise werden systemische RAS-Komponenten trotz der robusten Aktivierung intrarenaler RAS-Komponenten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie herunterreguliert; dies hat viele Diskussionen ausgelöst [51]. T1DM-Induktion mit Streptozotocin (STZ) reguliert die ACE2-Expression in proximalen tubulären Epithelzellen der Maus herunter [52]. Im Vergleich zu Wildtyp-T1DM-Mäusen beschleunigte die Deletion von Ace2 in STZ-induzierten T1DM-Mäusen den RückgangNierenfunktionund erhöhte das Ausmaß der glomerulären und tubulointerstitiellen Schädigung in zeitabhängiger Weise [53]. Der Verlust von Ace2 war mit einer verstärkten Albuminurie und Blutdruckerhöhung verbunden [52]; die Reaktion auf Perindopril wurde durch die genetische Deletion von Ace2 oder die Behandlung mit einem ACE2-Hemmer deutlich abgeschwächt. Verschlimmerung vonNieren-Histologie und Albuminurie nach Deletion des Ace2-Gens wurden auch bei Akita-Mäusen, einem weiteren Tiermodell für T1DM, nachgewiesen [46].
Die Ergebnisse aus Tiermodellen von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sind ziemlich kompliziert. Im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen war die ACE2-Expression signifikant höherNierevon db/db-Mäusen, einem Modell von T2DM, mit gleichzeitiger Erhöhung des ACE2-Spiegels im Urin, aber nicht im Plasma [54,55]. Dies kann die TACE-vermittelte Ausscheidung der ACE2-Ektodomäne widerspiegeln [56], die durch hohe Glukosespiegel in verschiedenen Zellen aktiviert wird, einschließlichNiere, proximale tubuläre Epithelzellen [57,58]. TACE, auch als Disintegrin und Metalloproteinase 17 (ADAM17) bekannt, ist eine Metalloproteinase, die die hochregulierte ACE2-Ektodomäne ausscheiden kannNierenvon diabetischen Mäusen, wenn sein endogener Inhibitor, der Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 3, herunterreguliert ist [55]. Zusammen mit Beobachtungen von T1DM-Mausmodellen wurde spekuliert, dass die Hochregulierung der tubulären ACE2-Expression und -Aktivität ein frühes Ereignis während des natürlichen Krankheitsverlaufs sein könnte, aber diese Merkmale scheinen mit der TACE-Hochregulierung abzuklingen, wenn die diabetische Nephropathie fortschreitet, wenn auch weiter Es sind Studien erforderlich, um den genauen Zusammenhang zwischen zeitabhängiger Glukosesignalisierung und intrarenaler Regulation von ACE2 aufzudecken. Auch bei Col4a3-/-Mäusen, einem Tiermodell des Alport-Syndroms [59], das durch einen genetischen Defekt in der glomerulären Basalmembran gekennzeichnet ist, wurde über Veränderungen der ACE2-Expression berichtet. Die Mäuse sind bei der Geburt normal, entwickeln aber bald eine Proteinurie und fortschreitende, glomeruläre tubulointerstitielle Verletzungen. Die ACE2-Expression ist umgekehrt mit dem Fortschreiten von korreliertNierenverletzungbei solchen Mäusen, mit einem daraus resultierenden Anstieg des Ang II-Spiegels und einem Abfall des Ang-(1-7)-Spiegels.
Die Wirkung der ACE2-Verabreichung wurde in mehreren Tiermodellen untersuchtNierenverletzung. Rekombinantes menschliches ACE2 (rhACE2) schwächte effektiv Ang II-vermittelten Bluthochdruck ab undNierenverletzung[10,11], verzögertes Fortschreiten der diabetischen Nephropathie bei Akita-Mäusen (mit einer Verringerung der Albuminurie) [60] und unterdrückte tubulointerstitielle Fibrose bei ApoE-/- Tieren (ein Modell für Atherosklerose mit progressiverNiereLäsionen) durch Aufheben der Phosphorylierung von AKT [61]. Rekombinantes murines ACE2 (rmACE2) wurde Mäusen mit STZ-induzierter diabetischer Nephropathie verabreicht, also db/db-Mäusen und Col4a3-/-Mäusen [62,63]. Überraschenderweise zeigte sich eine Schutzwirkung von rmACE2 nur bei Col4a3-/- Mäusen [62,63], unabhängig vom Verabreichungsweg; rmACE2 wurde in einer Studie durch eine osmotische Minipumpe abgegeben [62] und in der anderen Studie wurde Ace2-Minikreis-DNA einmal injiziert [63]. Daher können die Unterschiede in der Wirksamkeit der rmACE2-Behandlung hauptsächlich auf den ACE2-Spiegel/die ACE2-Aktivität in der Haut zurückzuführen seinNiereGewebe oder Urin, da die ACE2-Aktivität im Urin nur bei Col4a3-/--Mäusen signifikant anstieg, trotz auffälliger Anstiege der Serumaktivitäten aller STZ-injizierten Mäuse, db/db-Mäuse und Col4a3-/- Mäuse [63]. Eine mögliche Erklärung ist, dass rmACE2 die glomeruläre Filtrationsbarriere nur passieren kann, wenn eine offensichtliche Proteinurie vorliegt (z. B. bei Col4a3-/--Mäusen), und daher die Wirksamkeit der systemischen ACE2-Verabreichung bei Mäusen mit eingeschränkt sein kann leichte Proteinurie (z. B. STZ-injizierte Mäuse, db/db-Mäuse) [63].
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENSCHMERZEN VERBESSERN
Basierend auf der Rolle von ACE2 inNiereHomöostase, mehrere pharmakologische Interventionen, die darauf abzielen, die ACE2-Expression hochzuregulieren, wurden in verschiedenen Krankheitsmodellen getestet; Die konsistentesten Ergebnisse stammen aus Studien mit ACEi/ARBs. Eine Studie an Ratten mit normalem Blutdruck berichtete, dass Lisinopril oder Losartan die ACE2-Aktivität in der Nierenrinde und die Urinausscheidung von Ang-(1-7) signifikant steigerten [34]. Eine 2--wöchige Behandlung von Mäusen mit Telmisartan führte zu einer Hochregulierung der ACE2- und einer Herabregulierung der ACE-Expression in der Tunica media bzw. der Endothelschicht der Nierenarteriolen [64]. Bei db/db-Mäusen, denen Candesartan verabreicht wurde, wurden Nierentubulusschäden und Albuminurie gebessert; die Expressionsniveaus von ACE2, AT2R und MasR nahmen zu; und ACE2-Aktivität verstärkt, mit einer Verringerung der Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Proteinkinase (ERK) 1/2 [12], obwohl ultrahohe Candesartan-Dosen dies fördertenNierenverletzungund erhöhte renale ERK1/2-Aktivierung. Die Behandlung von Col4a3-/-Mäusen mit Olmesartan verbesserte sowohl die glomeruläre als auch die tubulointerstitielle (pathologische) Histologie, mit Hochregulierung der ACE2-Expression und anschließender Aktivierung des ACE2-Ang-(1-7)-MasR Achse, trotz Persistenz des genetischen Defekts [65].
Andere pharmakologische Interventionen, die darauf abzielen, die ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse zu aktivieren, haben zu weniger konsistenten Ergebnissen geführt oder erfordern eine weitere Validierung [66-72]. Die Ergebnisse der Behandlung mit Diminazenacetat (DIZE), einem bekannten ACE2-Aktivator, sind etwas widersprüchlich und scheinen vom gewählten Versuchsmodell abzuhängen [66,67]. DIZE stellte die glomeruläre ACE2-Expression wieder her und normalisierte die Ang II- und Ang-(1–7)-Spiegel der gesamten Niere bei STZ-induzierten diabetischen Ratten [66], hatte aber keine Wirkung auf den Blutdruck bei Indol-3-Carbinol-induziertem Cyp1a{ {18}}Ren-2 transgene Ratten mit maligner Hypertonie, trotz signifikanter Induktion vonNiereACE2-Aktivität und Ang-(1-7)-Expression [67]. Dies kann bedeuten, dass die genetische Überexpression von Renin nicht durch die pharmakologische Aktivierung von ACE2 überwunden wurde. Die Tatsache, dass Vitamin D ein negativer Regulator der Renin-Transkription ist [69], hat zu Untersuchungen der Auswirkungen von aktivem Vitamin D auf die ACE2-Expression in den Nieren angeregt. Calcitriol regulierte ACE2 hoch, regulierte jedoch die ACE-Expression in der Niere von STZ-induzierten diabetischen Ratten herunter; die Nierenphosphorylierung von p38 und ERK wurde gemildert [70]. Allerdings reduzierte Paricalcitol allein oder in Kombination mit Aliskiren, einem direkten Renininhibitor, die Albuminausscheidung im Urin bei nicht übergewichtigen diabetischen Mäusen nicht, trotz einer Verringerung der Serum-ACE2-Aktivität und einer verstärkten kortikalen ACE2-Expression [71]. Umgekehrt wurde eine Rolle des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) bei der negativen Modulation der ACE2-Expression vorgeschlagen [73-75]. Tatsächlich beeinträchtigte die Kombination FGF23/Losartan die Wirkung von Losartan auf die Ace2-mRNA-Hochregulierung in der kontralateralen Niere des einseitigen Ureterobstruktionsmodells [72]; FGF23 allein beeinflusste den Ace2-mRNA-Spiegel nicht. Zusammengenommen deuten die experimentellen Beweise darauf hin, dass ACE2 in mehreren Modellen von Nierenerkrankungen eine schützende Rolle spielt, insbesondere wenn die Aktivierung eher lokal als systemisch erfolgt. Pharmakologische Interventionen verstärken die lokale ACE2-Expression und -Aktivität. ACEi/ARBs haben vielversprechende, aber nicht vollständig konsistente Ergebnisse gezeigt. Weitere Studien zu den lokalen Wirkungen von ACE2 bei Nierenerkrankungen sollten sich auf die kontextabhängige Anpassung von Therapeutika konzentrieren.
Ergebnisse von Patienten mitNierenerkrankungenDie meisten Studien zu ACE2 beim Menschen mitNiereKrankheiten sind beobachtend. In der menschlichen Niere wurde ACE2 in proximalen tubulären Epithelzellen und in geringerem Maße in Glomeruli beobachtet, wo bei Patienten mit T2DM und manifester diabetischer Nephropathie über eine gleichzeitige ACE2-Herabregulation und ACE-Hochregulation berichtet wurde [76,77], was darauf hindeutet Veränderungen des ACE/ACE2-Verhältnisses. Eine ACE2-Herunterregulierung im Nierengewebe wurde in anderen Studien an Patienten mit T2DM und nodulärer Glomerulosklerose konsistent berichtet [78], obwohl ACE ebenfalls herunterreguliert war; das ACE/ACE2-Verhältnis wurde nicht gemessen. Die Analyse der Konzentration/Aktivität des ACE2-Proteins im Urin ist nicht-invasiv und hat wertvolle Einblicke in die Aktivität der intrarenalen ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse geliefert. Die ACE2-Werte im Urin sagen unabhängig voneinander das Risiko einer Mikroalbuminurie voraus und spiegeln die Stadien und das Fortschreiten einer chronischen Erkrankung widerNierenerkrankung(CKD) [79]. Diabetes erhöht den ACE2-Spiegel im Urin bei solchen Patienten weiter [80]. Interessanterweise waren die ACE2-Proteinausscheidung und -aktivität im Urin bei Jugendlichen mit unkompliziertem T1DM im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht, was mit höheren Hämoglobin-A1c-Spiegeln korrelierte, aber nicht mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, dem Blutdruck oder Albuminurie [81], was stark darauf hindeutet, dass Urin ACE2 könnte ein früher (und sensitiver) Biomarker der diabetischen Nephropathie sein und somit den Schweregrad der Nephropathie widerspiegelnNierenverletzung,angesichts des Mechanismus der ACE2-Ausscheidung durch proximale tubuläre Epithelzellen nach Exposition gegenüber hoher Glukose [56-58,82].
ACE2 BEI KARDIOVASKULÄREN UND LUNGENERKRANKUNGEN
ACE2 bei Herz-Kreislauf-ErkrankungenACE2 wird normalerweise in Kardiomyozyten, Fibroblasten, epikardialen Adipozyten und ECs von Koronargefäßen gefunden [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR wird in Kardiomyozyten, Fibroblasten, ECs und VSMCs von Koronargefäßen exprimiert [85-88]. Die Rolle der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse wurde intensiv in verschiedenen Tiermodellen für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie beim Menschen untersucht. Die Immunhistochemie für ACE2 in Menschen- und Rattenherzen zeigte, dass eine ischämische Verletzung die ACE-Expression hochreguliert, hauptsächlich im vaskulären Endothel und in der glatten Muskulatur und weniger in Kardiomyozyten [89]. Dies scheint eher eine kompensatorische Reaktion auf eine Ischämie als ein Mediator einer Gewebeschädigung zu sein, da der Verlust von Ace2 den maladaptiven, linksventrikulären Umbau nach einem Myokardinfarkt (MI) weiter beschleunigt, was durch die Behandlung mit einem ARB verhindert wurde [90,91]. Die Überexpression von ACE2 [92] oder die systemische Verabreichung von Ang-(1-7) [93] bewahrte auch die Herzfunktion und schwächte die Entzündung nach MI ab. Eine Studie an Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie ergab, dass ein heterozygoter Verlust von ACE2 ausreichte, um eine nachteilige myokardiale Remodellierung als Reaktion auf eine Drucküberlastung zu fördern [94], was auf eine schützende Rolle von ACE2 bei Herzinsuffizienz (HF) hindeutet. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion ist eng mit Fettleibigkeit verbunden und durch eine Entzündung des epikardialen Fettgewebes gekennzeichnet [84,95,96], die durch den Verlust von ACE2 und eine erhöhte Makrophagenpolarisation zum proinflammatorischen M1-Phänotyp weiter verstärkt wird. Ang-(1-7) abgeschwächte M1-Makrophagen-Polarisation im epikardialen Fettgewebe von fettleibigen Ace2-KO-Mäusen, wodurch eine HF-Progression verhindert wurde [84,97].
Die Aktivierung der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse unterstützt die Blutdruckkontrolle.NierenDie Ace2-mRNA-Spiegel nahmen bei spontan hypertensiven Ratten (SHRs) und SHRs mit Schlaganfallrisiko ab [98], und eine lentivirale Überexpression von ACE2 [99,100] oder eine Vorbehandlung mit rhACE2 [10] schwächten den Blutdruckanstieg bei SHRs bzw. Ang II-induzierten hypertensiven Mäusen ab . Die diabetische Retinopathie ist eine weitere entzündungsfördernde Erkrankung, die durch die Aktivierung der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse eingeschränkt wird [101,102]. Zu beachten ist, dass die ACE2-mRNA-Spiegel eine mikrovaskuläre Erkrankung bei Diabetikern stark vorhersagen; solche Patienten, die trotz > 40 Jahren schlechter glykämischer Kontrolle frei von Retinopathie blieben, wiesen höhere Spiegel von mRNAs auf, die von den Genen der ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse transkribiert wurden, als Alter, Geschlecht - und Glykämie-angepasste Diabetiker mit Retinopathie [103]. Insbesondere stellte die Ang-(1-7)-Behandlung die In-vivo-Funktion von CD34 sowie aus dem Knochenmark stammenden vaskulären Reparaturzellen und den zirkulierenden angiogenen Zellen wieder her, die bei Diabetikern dysfunktional sind, und verhinderte Gefäßverletzungen durch oxidativen Stress [103]. Die intraokulare Verabreichung von AAV-ACE2 oder Ang-(1–7) reduzierte die durch Diabetes verursachte retinale Gefäßleckage und Entzündung und verhinderte so eine Retinopathie [102].
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENVERSAGEN VERBESSERN
Die Wirksamkeit verschiedener ACEi/ARBs im Hinblick auf die Steigerung der ACE2-Expression/-Aktivität im Herzen und in den Gefäßen wurde intensiv untersucht und lieferte recht vielversprechende und konsistente Ergebnisse [13-15,80,104-106]. Beispielsweise erhöhte Olmesartan die ACE2- und Ang-(1-7)-Expression in der Aorta von SHRs [104]. Der Blutdruck wurde entweder durch Lisinopril oder Losartan kontrolliert, begleitet von einem Anstieg der kardialen Ace2-mRNA-Spiegel [105]. Es scheint wahrscheinlich, dass die Auswirkungen von ACEi/ARBs auf die ACE2-Ang-(1-7)-MasR-Achse die Eignung von ACEi/ARBs für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter verstärken werden. ACE2 bei Lungenerkrankungen ACE2 wird im alveolären und bronchiolären Epithel, im Endothel und in glatten Muskelzellen der Lungengefäße von Ratten reichlich exprimiert, jedoch nicht in bronchiolären glatten Muskelzellen [90]. Die ACE2-Expression nimmt mit zunehmendem Alter bei beiden Geschlechtern dramatisch ab; weibliche Ratten behalten mehr ACE2-Expression als männliche. Eine durch Rauchen induzierte akute Lungenschädigung reguliert das Lungen-ACE2 herunter und das ACE hoch [107]. Eine genaue Rolle für ACE2 während einer akuten Lungenverletzung wurde durch Studien an Ace2-KO-Mäusen impliziert. Die Lungenschädigung bei solchen Mäusen wurde durch Säureinhalation oder Sepsis [108], SARS-CoV-Infektion [109] und Bleomycin [110] induziert und war schwerer als bei Wildtypmäusen. rhACE2 verbesserte die histologischen und Lungenfunktionsveränderungen in Sepsis-induzierten [108] und pulmonalen Hypertonie (PH)-Modellen von Lungenverletzungen und Fibrose in einem Bleomycin-induzierten Modell [110]. Bemerkenswerterweise verbesserte die intravenöse rhACE2-Injektion bei Patienten mit PH die pulmonale Hämodynamik und reduzierte die Konzentrationen von oxidativen und entzündlichen Markern [111]. Elf Patienten mit erblicher oder idiopathischer PH zeigten eine geringere ACE2-Aktivität als gesunde Kontrollpersonen. Dies war die erste Studie, die die therapeutische Wirksamkeit von rhACE2 beim Menschen untersuchte und die potenzielle Nützlichkeit von ACE2 als neuartiges Therapeutikum hervorhob. DIZE [112] und Losartan [108,109,113] schwächten die Lungenschädigung der Maus ab, wobei die ACE2-Expression erhalten blieb [113], obwohl ihre Wirksamkeit bei Menschen mit Lungenerkrankungen nicht nachgewiesen wurde.
ACEi/ARBs IN DER ÄRA VON COVID-19
Das SARS-CoV-2 wurde erstmals Ende 2019 identifiziert, liegt aber auf einem Kontinuum, das von zwei anderen hoch pathogenen menschlichen Coronaviren (CoVs) geteilt wird, die in den letzten zwei Jahrzehnten beschrieben wurden, nämlich SARS-CoV und das respiratorische Syndrom des Nahen Ostens (MERS )-CoV [114]. Während der ersten SARS-CoV-Epidemie wurde menschliches ACE2 als Rezeptor für das Oberflächen-Spike-Protein (S-Protein) von SARS-CoV identifiziert [108,109]. Es bleibt unklar, ob eine SARSCoV-2-Infektion die ACE2-Expression verändert; Jüngste Studien fanden heraus, dass die ACE2-Expression nach der Infektion zunahm [115], und legten nahe, dass dies durch die Induktion von Interferonen ausgelöst wurde, wenn die Zelle den Viruseintritt feststellte [49]. Jegliche Bedenken, dass die Verwendung von ACEi/ARBs die Anfälligkeit für SARS-CoV durch Hochregulierung des viralen ACE2-Rezeptors erhöhen könnte, waren vor dem Auftreten von COVID nicht ausgeprägt-19, wahrscheinlich weil die meisten Studien zu den Auswirkungen von ACEi/ARBs auf die ACE2-Expression so waren danach gemeldet.
Erste Berichte weisen darauf hin, dass Komorbiditäten bei mit COVID infizierten Patienten sehr häufig sind; dazu gehören Bluthochdruck, Diabetes, koronare Herzkrankheit und CNE [116-118]. Zudem ist die Häufigkeit vorbestehender Grunderkrankungen bei Patienten mit schwereren klinischen Verläufen der COVID-19-Infektion deutlich höher als bei Patienten mit leichten klinischen Verläufen [119]. Kurz nach der Identifizierung von ACE2 als Rezeptor für SARS-CoV-2 [16-18] wurde vorgeschlagen, dass die fortgesetzte Anwendung von ACEi/ARBs bei Patienten mit Grunderkrankungen SARS-CoV begünstigen würde-2 Infektion und erhöhen das Risiko einer schweren Erkrankung mit tödlichem Ausgang [19]. Andere äußerten später ähnliche Bedenken [20,21,120] und lösten eine intensive Debatte über die fortgesetzte Anwendung oder Beendigung von ACEi/ARBs bei Patienten mit COVID-19 und zugrunde liegendem kardiovaskulärem oderNierenerkrankungen. Tatsächlich berichtete ein kürzlich erschienener Brief, dass viele Patienten aus Südamerika, Mittelamerika und Spanien ihre Behandlung mit solchen Medikamenten bereits beendet haben oder beabsichtigen, sie zu unterbrechen [121].
Es sollte betont werden; jedoch, dass, obwohl diese Bedenken (meistens) von Experten geäußert wurden, sie auf sehr schwachen wissenschaftlichen Beweisen beruhen (Tabelle 1) [122-129]. Bisher gibt es keine klinische Evidenz, die dringend das Absetzen oder die fortgesetzte Anwendung von ACEi/ARBs bei mit COVID infizierten Patienten empfiehlt-19 [28,130-132]. Vielmehr spricht die verfügbare Evidenz für die fortgesetzte Anwendung von ACEi/ARBs bei Patienten mit COVID-19 (Tabelle 2) [133-135], obwohl eine Studie darauf hinwies, dass ACEi/ARBs das Akutrisiko erhöhenNierenverletzungbei Patienten mit schweren COVID-19-Infektionen [136]. Beispielsweise schwächte die Hemmung von AT1R durch Losartan die SARS-CoV-induzierte akute Lungenschädigung bei Mäusen ab [108] und die SARS-CoV-Infektion regulierte die ACE2-Expression in Mäuselungen und kultivierten Zellen herunter, was darauf hindeutet, dass die unkontrollierte RAS-Aktivierung eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese spielt von SARSCoV-induzierter akuter Lungenverletzung. Eine Studie, an der eine kleine Anzahl von COVID-19-Patienten teilnahm, berichtete, dass die Ang-II-Plasmaspiegel linear mit der Viruslast und dem Ausmaß der Lungenschädigung assoziiert waren, und die Autoren schlugen sogar vor, dass ARBs zur Behandlung von COVID wiederverwendet werden sollten{{10} } [137]. Vor kurzem zeigte eine große retrospektive multizentrische Studie mit 1.128 COVID-19-Patienten mit Bluthochdruck unter ACEi/ARB, dass die stationäre Anwendung bei COVID-19-Patienten die Gesamtmortalität senkte [133]. Trotz möglicher Verzerrungen, die auf die Extrapolation von Daten von mit SARS-CoV infizierten Mäusen, von Studien mit begrenzter Patientenzahl und von retrospektiven Analysen zurückzuführen sind, scheinen die Beweise, dass ACEi/ARB-Therapien gefährlich sind, durch Beweise ausgeglichen zu seinfür die gegenteilige Ansicht. Die Befürchtungen sind unbegründet. Entsprechend haben Fachgesellschaften die Fortsetzung von RAS-Antagonisten-Therapien bei COVID-19-Patienten mit Grunderkrankungen wie Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, ischämischer Herzkrankheit oderNierenerkrankung.Es sei denn, es liegen konkrete Beweise für das Absetzen von ACEi/ARB vor; Die Behandlung sollte unter Bezugnahme auf den hämodynamischen Status und das klinische Erscheinungsbild des Patienten individualisiert werden [131,132].
SCHLUSSFOLGERUNGEN
In der Zeit seit der Entdeckung von ACE2 ist unser Verständnis davon, wie sich das RAS auswirktNiereund das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat zugenommen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde die schützende Rolle von ACE2 (in Bezug auf die antagonistische Aktivierung der klassischen RAS-Achse) in vielen klinischen und experimentellen Umgebungen demonstriert. Die positiven Wirkungen von ACEi/ARBs auf die Aktivierung der ACE2-Ang- (1-7)-MasR-Achse ermutigten ihre Verschreibung für Patienten mitNiereund Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bis COVID-19 auftauchte. Der menschliche Virusrezeptor ist ACE2; die zuvor unbestrittenen Dienstprogramme von ACEi/ARBs wurden somit in Frage gestellt. Es wurde vermutet, dass die Anwendung von ACEi/ARB das Risiko einer SARSCoV-2-Infektion durch Hochregulierung des ACE2-Rezeptors erhöhen kann; Die wissenschaftlichen Beweise sind jedoch minimal. Viele bisher gesammelte Beweise weisen darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion nicht bedeutet, dass die ACEi/ARB-Therapie bei Patienten, bei denen solche Medikamente konventionell indiziert sind, eingestellt werden sollte. Geplante gezielte Studien [122,138] werden bald die klinische Entscheidungsfindung im Zusammenhang mit ACEi/ARB bei COVID-19--infizierten Patienten leiten.