Antibiotika und das Nervensystem – Welches Gesicht der Antibiotikatherapie ist real, Dr. Jekyll (Neurotoxizität) oder Mr. Hyde (Neuroprotektion)? Teil 2

Eine Zusammenfassung der neurotoxischen Wirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung verschiedener Antibiotikaklassen finden Sie in der folgenden Tabelle 2 [26,27].

In den letzten Jahren haben einige Studien gezeigt, dass die Einnahme von Antibiotika das Gedächtnis beeinträchtigen kann. Wir sollten jedoch nicht nur die negative Seite dieser Studien sehen, da Antibiotika eine wichtige Rolle bei der Behandlung vieler Krankheiten spielen und der Zusammenhang zwischen ihnen und dem Gedächtnis weiterer Forschung bedarf.

Zunächst müssen wir zugeben, dass Antibiotika tatsächlich die schlechten Bakterien abtöten und so Infektionskrankheiten behandeln können. Diese Krankheiten sind äußerst schädlich für die körperliche und geistige Gesundheit der Menschen und viele Menschen könnten ohne die Einführung von Antibiotika ihr Leben verlieren.

Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass der Einsatz von Antibiotika die mikrobielle Gemeinschaft im Darm beeinträchtigen und die Funktion anderer Systeme im Körper beeinträchtigen kann, was zu bestimmten Nebenwirkungen führt, beispielsweise Auswirkungen auf kognitive Fähigkeiten wie das Gedächtnis. Diese Studien haben jedoch keine eindeutigen Beweise gefunden, sodass wir den genauen Zusammenhang zwischen Antibiotika und Gedächtnis nicht bestimmen können.

Darüber hinaus müssen der Einsatz und die Nebenwirkungen von Antibiotika berücksichtigt werden. Bei der Verschreibung von Arzneimitteln berücksichtigen Ärzte häufig Faktoren wie den körperlichen Zustand des Patienten, die Art des Arzneimittels, den Zeitpunkt der Anwendung und die Dosierung und wählen die am besten geeigneten Antibiotika aus. Gleichzeitig informieren sie die Patienten darüber, auf welche Nebenwirkungen sie achten müssen und zeigen ihnen, wie sie diese vermeiden können. Patienten sollten außerdem den Anweisungen und Vorschlägen des Arztes folgen und Medikamente rational einsetzen, um unnötige Risiken zu vermeiden.

Kurz gesagt, die Entstehung von Antibiotika ist Gegenstand langjähriger wissenschaftlicher Experimente und klinischer Verifizierung. Gerade wegen seiner Bedeutung bei der Behandlung bestimmter Krankheiten nimmt es in der Medizin eine wichtige Stellung ein. Wir sollten nicht nur aus bestimmten negativen Berichten Schlussfolgerungen ziehen, sondern auch die Informationen umfassend verstehen und den Wert und die Auswirkungen von Antibiotika auf den Menschen rational beurteilen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Nervensystems zu schützen. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

Klicken Sie auf „Wissen“, um das Kurzzeitgedächtnis zu verbessern

3. Antibiotika und die Dysbiose des Magen-Darm-Trakts und ihre Beziehung zur Neurotoxizität

Der menschliche Verdauungstrakt wird von vielen Mikroorganismen bewohnt, die ein spezifisches Ökosystem bilden, zu dem unter anderem Bakterien, Pilze, Hefen und Viren gehören.

Alle lebenden Mikroorganismen werden gemeinsam als „Mikrobiota“ bezeichnet (dieser Begriff hat den zuvor verwendeten Begriff „Mikroflora“ ersetzt), während die Sammlung von Genen der Mikroorganismen, aus denen die Mikrobiota besteht, als „Mikrobiom“ bezeichnet wird (enthält etwa 3 Millionen Gene).

Im weiteren Sinne wird die Mikrobiota auch als eine Sammlung aller Mikroorganismen angesehen, die in den verschiedenen Kompartimenten des menschlichen Körpers vorkommen, einschließlich der oben genannten Darmmikrobiota und Organismen, die in der Haut, im distalen Urogenitalsystem oder in den Atemwegen leben [28–30].

Der Begriff „Mikrobiota“ wurde 2001 vom Nobelpreisträger Joshua Lederberg eingeführt, um das gesamte System kommensaler, synbiotischer und pathogener Mikroorganismen zu definieren, die einen Lebensraum mit dem menschlichen Wirt teilen [31,32]. Die im Darm lebenden Mikroorganismen sind eine integraler Bestandteil des Wohlbefindens seines Wirts und die Zusammensetzung der Mikrobiota ist für jeden Menschen individuell und einzigartig.

Es wird während der Geburt gebildet, wird aber nach der Geburt durch viele Faktoren verändert: Alter, genetische Bedingungen des Wirts, Ernährung, Infektionen und Verwendung antibakterieller Medikamente oder Probiotika/Präbiotika/Symbiotika.

Unter physiologischen Bedingungen wird der Darm von etwa 1013–1014 Bakterien besiedelt, die hauptsächlich aus Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia bestehen. Im gesunden Zustand befinden sich alle Darmmikroorganismen in einem dynamischen Gleichgewichtszustand, der als Eubiose bezeichnet wird.

Dieser Zustand hat schützende, trophische und metabolische Funktionen im Magen-Darm-Trakt, spielt aber auch eine Rolle bei der Kontrolle der Gehirnaktivität und des Gehirnverhaltens. Das Phänomen ist weithin als Darm-Hirn-Achse (GBA) bekannt [33].

Diese Achse basiert funktionell auf der Kommunikation zwischen dem zentralen und dem enterischen Nervensystem (hauptsächlich über Vagusnervfasern) und verbindet Gehirnzentren mit peripheren Darmfunktionen.

GBA scheint bidirektional zu sein, und zwar durch Signalübertragung von der Darmmikrobiota zum Gehirn („bottom-up“) und vom Gehirn zur Darmmikrobiota über neuronale, endokrine, immunologische und humorale Signalwege.

Der Hintergrund für die Signalübertragung vom Darm zum Gehirn sind mehrere mikrobiologisch abgeleitete Metaboliten (kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), Butyrat, Propionat und Acetat, sekundäre Gallensäuren und Tryptophan-Metaboliten).

Diese Wirkstoffe wirken hauptsächlich durch Wechselwirkungen mit enteroendokrinen Zellen, enterochromaffinen Zellen und dem musikalischen Immunsystem, was auch zu einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen (Il-1, Il-6, TNF-) führt.

Es gibt zwei Barrieren für die GBA-Signalübertragung: die Darmbarriere und die Blut-Hirn-Schranke (BBB). Bei Dysbiose (krankhafte Veränderung der Eubiotika) kommt es zu einer Erhöhung der Durchlässigkeit der Darmwand („Leaky Gut“) und zur Übertragung bakterieller Mediatoren ins Blut und zu Entzündungen.

Dysbiose ist auch mit störenden Veränderungen der BHS verbunden, da abnormale Darmmikrobiota den ordnungsgemäßen Verkehr zwischen dem Kreislaufsystem und der Liquor cerebrospinalis des Zentralnervensystems beeinträchtigen können.

Die absteigende Modulation der GBA-Aktivität erfolgt indirekt durch Veränderungen in der Aktivität des autonomen Nervensystems und direkt durch die luminale Freisetzung von Neurotransmittern (Katecholamine, Serotonin und Dynorphine).

Autonome Fasern (sowohl sympathische als auch parasympathische Fasern, der wichtigste ist der Vagusnerv) steuern Darmfunktionen, einschließlich Motilität, Sekretion, Aufrechterhaltung der Epithelflüssigkeit, Darmpermeabilität und mukosale Immunantwort, und diese Phänomene wirken sich auf den mikrobiellen Lebensraum aus und beeinflussen so die Zusammensetzung und Aktivität der Mikrobiota [ 34–37].

Anomalien im Darmmikrobiom und den GBA-Wechselwirkungen stehen im Zusammenhang mit der Pathogenese funktioneller Magen-Darm-Störungen (z. B. Reizdarmsyndrom; Reizdarmsyndrom), aber auch bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen [33,34].

Es gibt auch Hinweise darauf, dass die durch Dysbiose induzierte Stimulation des Vagusnervs, der Informationen zwischen dem Darm und dem Zentralnervensystem übermittelt, die Expression neurotropher Elemente verstärkt, was die Entwicklung neuer Neuronen und synaptischer Verbindungen bestimmt, was mit Stimmungsstörungen verbunden ist [34,38 ].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass im Darm lebende Bakterienstämme an der Beeinträchtigung des Gehirns beteiligt sein können, indem sie die Produktion oder Reaktion auf Neurotransmitter (GABA, Serotonin) beeinflussen [34,39,40].

Eine abnormale Darmmikrobiota kann eine große Anzahl von Amyloiden und anderen Toxinen produzieren und als Quelle systemischer Entzündungen dienen, was zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beiträgt [34,41]. Darmdysbiose prädisponiert auch für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit, da entzündliche Pathomechanismen im Darm eine wesentliche Rolle bei der Fehlfaltung von Alpha-Synuclein spielen [34,42].

Es wurde auch festgestellt, dass höhere Konzentrationen von Enterobacteriaceae direkt proportional zum Gang und zur Haltungsinstabilität waren [34,43]. Studien zeigten auch die Rolle des Darmmikrobioms bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS).

In einem experimentellen ALS-Mausmodell wurden im Vergleich zu den Kontrollen eine Tight-Junction-Struktur, eine größere Darmpermeabilität und ein abnormales Mikrobiota-Profil mit weniger Butyrat produzierenden Bakterien beobachtet.

Butyrat, ein bakterielles Stoffwechselnebenprodukt, soll die Darmmikrobiota normalisieren und die Lebensdauer von ALS verlängern [34,44]. Anomalien der Darmmikrobiota und die Entwicklung des „Leaky-Gut“-Syndroms, das es bakteriellen Metaboliten ermöglicht, die Darmbarriere zu überwinden, werden ebenfalls als mit der Pathogenese einiger psychiatrischer Erkrankungen in Zusammenhang gebracht.

Die Ergebnisse einiger Studien zeigten, dass eine anhaltende, geringfügige Entzündung als Folge eines „Leaky Gut“ den Wirt für die Entwicklung von Anorexia nervosa, Depression und Angstzuständen prädisponiert [34,45,46].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Darmmikrobiota die Interaktion zwischen Darm und Gehirn durch komplexe neuroendokrine und immunologische Prozesse maßgeblich beeinflusst.

Es ist seit langem bekannt, dass eine Dysbiose der Darmmikrobiota mit verschiedenen Störungen des Nervensystems verbunden ist. Es ist erwähnenswert, dass der Einsatz von Antibiotika zu einer Wiederherstellung der Zusammensetzung und Aktivität der Mikrobiota führt.

Daher kann die Verabreichung von Antibiotika im Zusammenhang mit ihrer Wirkung auf GBA dichotom betrachtet werden. Einerseits können diese antibakteriellen Wirkstoffe die Neurotoxizität fördern, indem sie bei irrationalem Einsatz das Risiko der Entwicklung einer Dysbiose erhöhen.

Andererseits können Antibiotika bei richtiger Anwendung durch die Eliminierung pathogener Bakterienstämme das Risiko neurologischer Störungen aufgrund von GBA-Anomalien erheblich verringern [47].

4. Kurze Beschreibung der detaillierten Neurotoxizität bestimmter Antibiotikaklassen

4.1. Metronidazol

Metronidazol wird seit Jahrzehnten als antimikrobieller Breitbandwirkstoff zur Behandlung anaerober Bakterien- und Protozoeninfektionen sowie zur Eradikation von Helicobacterpylori eingesetzt [48].

Die Metronidazol-induzierte Enzephalopathie (MIE) wurde erstmals 1977 beschrieben [49]. Die am häufigsten berichteten neurologischen Störungen sind leichte und ausgeprägte Schwindelgefühle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindel und Schlaflosigkeit [48].

Allerdings kann ein unangemessener, übermäßiger Gebrauch des Arzneimittels zu neurologischen Komplikationen führen, deren Schweregrad die gesamte Arzneimittelexposition widerspiegelt. Daher wird empfohlen, sowohl die Behandlungsdauer als auch die angewendeten Dosen sinnvoll zu verkürzen und gleichzeitig die Wirksamkeit beizubehalten [50,51].

Neurologische Komplikationen treten häufiger auf, wenn das Medikament über einen längeren Zeitraum in einer Dosis von mehr als 2 g/Tag eingenommen wird [52]. Bei Patienten, die 4 Wochen lang mit Metronidazol in einer Gesamtdosis von 42 g behandelt wurden, wurden schwere neuropsychiatrische Störungen beobachtet.

Bei den meisten Patienten wird jedoch beobachtet, dass die Symptome nach Absetzen der Therapie verschwinden [53]. Die Enzephalopathie-Symptome können innerhalb von 1–12 Wochen nach der Behandlung mit hochdosiertem Metronidazol noch vorhanden sein und die Bildstörungen verschwinden zwischen 3 und 16 Wochen nach Beendigung der Metronidazol-Gabe [52].

In seltenen Fällen wurde trotz Absetzen der Behandlung über anhaltende MRT-Auffälligkeiten des Gehirns und klinische Symptome einer Enzephalopathie berichtet [54]. Die Verwendung von Metronidazol ist mit dem Risiko sowohl zentraler als auch peripherer Neurotoxizität verbunden [48,50,55].

Normalerweise ist die Metronidazol-induzierte Neurotoxizität durch einen allmählichen Beginn gekennzeichnet und betrifft meist Patienten mit begleitenden Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen [56,57].

Die durch höhere Metronidazol-Dosen hervorgerufene periphere Neuropathie äußert sich in einer sensimotorischen Neuropathie und kann bei einigen Patienten von einer autonomen Neuropathie in Form von vasomotorischen und Temperaturstörungen begleitet sein.

Der Grund für die sequentielle Beteiligung peripherer sensorischer, motorischer und schließlich autonomer Fasern, die durch das Medikament hervorgerufen wird, ist unbekannt [52,58]. Darüber hinaus kann die Hemmung der neuronalen Proteinsynthese und eine radikale Schädigung des Nervengewebes zu einer peripheren Nervenschädigung („axonale Schwellung“ und lokalisierte neuronale Ischämie mit perineuralem Ödem) führen, was zur Entwicklung gemischter Neuropathiesymptome führt.

Der vorgeschlagene komplementäre Mechanismus der Metronidazol-Neurotoxizität ist auch die Hemmung der GABAergen Neurotransmission und Modulation des GABA-Rezeptors [50,52,55,58]. Die Hypothese steht im Einklang mit den experimentellen Beobachtungen, dass die zentrale Metronidazol-assoziierte Neurotoxizität durch Diazepam verbessert wird [59].

4.2. Sulfonamide/Trimethoprim
Sulfonamide als Antagonisten der para-Aminobenzoesäure (PABA; Folatvorstufe) waren die ersten antimikrobiellen Wirkstoffe, die zur Behandlung von Infektionen eingesetzt wurden, die durch viele grampositive Kokken und gramnegative Bazillen hervorgerufen wurden.

Derzeit haben Sulfonamide aufgrund von Resistenzen an Bedeutung verloren, werden aber immer noch zur Behandlung bestimmter Infektionen (Ruhr, Pest, Tetanus, Typhus und Paramour) sowie als Zweitlinienmedikamente bei der Behandlung von Infektionen der Harnwege und der Atemwege eingesetzt .

Sie werden auch äußerlich auf der Haut zur Vorbeugung von Infektionen nach Verbrennungen und äußerlich zur Behandlung von bakterieller Konjunktivitis eingesetzt. Darüber hinaus sind diese Medikamente immer noch wichtig bei der Prophylaxe und Behandlung einiger opportunistischer Infektionen, die mit einer Immunschwäche im Verlauf von AIDS einhergehen.

Am klinisch relevantesten ist derzeit Sulfamethoxazol (SMX), verabreicht mit Trimethoprim (TMP; ein Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer) [60]. Die Verabreichung von SMX/TMP führt zu verschiedenen Nebenwirkungen, darunter gastrointestinale, dermatologische Störungen, hämatologische und Überempfindlichkeitsreaktionen. Es wurde auch über einige neurologische Störungen in Form von Zittern und vorübergehender Psychose mit Unruhe sowie visuellen und akustischen Halluzinationen berichtet [26,27,60]. Die ersten Berichte über psychiatrische Störungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Sulfadrogen erschienen bereits 1942 [61].

In jüngerer Zeit haben Walker et al. [62] bestätigten die Entwicklung einer vorübergehenden Psychose bei 20 % der immunsupprimierten HIV-negativen Nierentransplantationspatienten mit Pneumocystis jirovecii-Infektion, die mit SMX/TMP behandelt wurden. Die Symptome traten 3–10 Tage nach Beginn der SMX/TMP-Verabreichung auf und verschwanden innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen der Behandlung.

In einer anderen StudieLee et al. [63] zeigten, dass fast 12 % der HIV-infizierten Patienten mit P. jirovecii-induzierter Pneumonie, die intravenös mit SMX/TMP behandelt wurden, nach durchschnittlich 5 Tagen der Arzneimittelverabreichung akute Psychosesymptome aufwiesen.

Die Symptome verschwanden nach Absetzen der Behandlung oder in einigen Fällen nach einer SMX/TMP-Dosisreduktion oder einem Wechsel des Verabreichungswegs von iv zu oral unter Beibehaltung der angewendeten Dosis Entwicklung einer aseptischen Meningitis oder vorübergehender Tremor bei immungeschwächten Patienten [64,65].

Die Mechanismen, die zu Sulfonamid-induzierten akuten Verhaltensänderungen beitragen, sind weiterhin unbekannt. Es wird jedoch postuliert, dass die psychiatrischen Störungen mit dem SMX/TMP-abhängigen Mangel der Tetrahydrobiopterinsynthese zusammenhängen könnten.

Dieser Faktor wird auch bei der Bildung essentieller zentraler Neurotransmitter, z. B. Serotonin oder Dopamin, genutzt, sodass die daraus resultierenden Störungen der zentralen Neurotransmission möglicherweise für die Entstehung von Symptomen einer vorübergehenden Psychose verantwortlich sind [66].

Einige Berichte weisen auch auf einen Zusammenhang zwischen einem starken Antioxidansspiegel – Glutathion – und der SMX/TMP-Neurotoxizität hin. Es ist auch wahrscheinlich, dass die Verringerung des präventiven Glutathions die Bildung instabiler, neurotoxischer Sulfonamid-Nebenprodukte ermöglicht.

Diese Hypothese würde mit den Beobachtungen übereinstimmen, dass neurologische UAW durch Sulfonamide häufig bei HIV-infizierten oder geriatrischen Patienten mit erschöpften endogenen Glutathionreserven beobachtet werden [67,68]. Bemerkenswert ist, dass bei Kindern seltener über SMX/TMP-Neurotoxizität berichtet wird, was wahrscheinlich auf die niedrigeren Dosen der Therapie, das Fehlen signifikanter Begleiterkrankungen und Arzneimittelwechselwirkungen infolge der Polypharmakotherapie zurückzuführen ist [69].

4.3. Beta-Lactame

Zu den Beta-Lactam-Antibiotika gehören Penicillin, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame. Mit Ausnahme von Monobactamen wurde berichtet, dass diese Antibiotikagruppe zusammen mit Chinolonen hauptsächlich für die neurologische UAW-Entwicklung verantwortlich ist.

Zu den Risikofaktoren einer Beta-Lactam-induzierten Neurotoxizität gehören Nierenfunktionsstörungen (sowohl akute als auch chronische), die die Arzneimittelclearance verringern, eine Abnahme des Blutspiegels bei der Albuminbindung der Antibiotika (z. B. Hypoalbuminämie) und Leberinsuffizienz mit Herunterregulierung des Leberstoffwechsels durch das Cytochrom-P450-System , fortgeschrittenes Alter, hohe Dosierung, frühere Begleiterkrankungen des Nervensystems, niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen und alle pathologischen Zustände, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit der BHS führen [26,27,49,60,70].

Die häufigsten potenziellen neurologischen Störungen, die auf Penicillin zurückzuführen sind, waren Anomalien im Elektroenzephalogramm (mit epileptiformen Entladungen), Myoklonien, Krampfanfälle und das Vorhandensein von Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit, Wahnvorstellungen oder Halluzinationen [26,27,60,70–72]. Die krampflösende Wirkung von Penicillin wurde erstmals 1945 von Walker und Johnson beobachtet [27,49].

Diese Antibiotika stimulieren auch T-Zellen und sind für das Auftreten einer medikamenteninduzierten aseptischen Meningitis (DIAM) verantwortlich [49,72]. Das Hoigne-Syndrom ist eine spezifische neuropsychiatrische Erkrankung, die mit der intramuskulären Anwendung von Procain-Penicillin verbunden ist. Die Inzidenz der Erkrankung wird auf 0,8–16,8/1000 Injektionen geschätzt [71].

Zu den Symptomen gehören Panikattacken, Depersonalisierung, akustische, visuelle, geschmackliche und somatosensorische Halluzinationen, die mit einer adrenergen Überstimulation (Tachykardie, Bluthochdruck, Kurzatmigkeit) und möglichen generalisierten Anfällen einhergehen. Der Anfall dauert normalerweise einige Minuten und geht mit verbleibender Asthenie und Angst einher [73,74].

Der potenziell zugrunde liegende Mechanismus des Phänomens sind embolische Ereignisse in Gehirngefäßen, die auf das versehentliche Eindringen von Procain-Penicillin in das Gefäßsystem während der Injektion oder die direkte toxische Wirkung von Procain bei vermuteter limbischer Erregung zurückzuführen sind [75]. Die Neurotoxizität von Penicillin manifestiert sich hauptsächlich bei intravenöser oder intrathekaler Verabreichung [27].

Unter den Penicillin-Wirkstoffen scheinen Piperacillin und Tazobactam die stärksten Neurotoxizitätssymptome hervorzurufen [60,76,77], obwohl in der Literatur auch über ein durch Ampicillin oder Benzylpenicillin induziertes epileptogenes Potenzial berichtet wurde [78,79]. Es wurde gezeigt, dass Symptome einer Enzephalopathie 1,5 bis 7 Tage nach der Verabreichung von Piperacillin oder Piperacillin/Tazobactam auftreten können [72].

Cephalosporin-induzierte neurologische UAW ähneln denen, die nach der Verabreichung von Penicillin beobachtet werden, und umfassen abnormales Elektroenzephalogramm, nicht-konvulsiven Status epilepticus, Myoklonus, Chorea-Athetose, Krampfanfälle und psychotische Symptome [26,27,60,70,71].Die Vielfalt der Klinische Erscheinungen, die von einfachen EEG-Anomalien bis hin zu Veränderungen des Geisteszustands, Myoklonus, Krampfanfällen oder sogar Koma reichen, wurden bei allen vier Generationen von Cephalosporinen berichtet, wobei die häufigsten Befunde Cefepim, Cefoperazon, Ceftazidin, Cefuroxim und Cefazolin betrafen [60,80] .

Die Zeit bis zur Entwicklung einer Enzephalopathie liegt zwischen 1 und 10 Tagen nach Beginn der Medikation und verschwindet innerhalb von 2 bis 7 Tagen nach Absetzen der Medikation. Nierenversagen kann für die Medikamentenakkumulation verantwortlich sein, die das Auftreten neurotoxischer Wirkungen begünstigt. Diese manifestieren sich bei Serum-Talkonzentrationen im Bereich von 15 bis 20 mg/l.

Weitere Risikofaktoren für eine Enzephalopathie sind eine bereits bestehende Hirnschädigung, eine erhöhte Serumkonzentration und eine Überdosierung des Arzneimittels. Analog zu Penicillin können sie DIAM durch spezifische Arzneimittel-IgG-Bindung in der Zerebrospinalflüssigkeit vermitteln [49]. Es wird angenommen, dass Cefazolin, Ceftazidim und Cefepim-Cephalosporine mit höherer Affinität zum GABAA-Rezeptor und erhöhter BHS-Penetration anfälliger dafür sind, neurotoxische Symptome zu verursachen [72]. ]. Es ist zu beachten, dass Sepsis und systematische Entzündungen die Integrität der Blut-Hirn-Schranke gefährden und es Medikamenten möglicherweise leichter machen, sie zu überwinden [49].

Die Wahrscheinlichkeit einer Neurotoxizität von Cefotaxim oder Ceftriaxon ist geringer als in der oben genannten Gruppe [27], obwohl die Studie von Lacroix et al. berichteten, dass die Häufigkeit schwerwiegender ZNS-Komplikationen im Zusammenhang mit der Ceftriaxon-Therapie siebenmal höher sei als in der Literatur veröffentlicht. Gemeldete ZNS-UAW zwischen 1995 und 2017 identifizierten Ceftriaxon sowohl als Hauptursache für Krankenhausaufenthalte als auch für lebensbedrohliche Situationen oder sogar den Tod [81]. Carbapeneme, einschließlich Imipenem, Meropenem, Panipenem, Ertapenem und Doripenem, sind ebenfalls Antibiotika, die nachweislich gemeinsame Symptome aufweisen von Neurotoxizität mit anderen Beta-Lactamen.

Die Behandlung mit Carbapenemen kann Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Enzephalopathie hervorrufen [26,27,60,70,71]. Die Anfallshäufigkeit von Imipenem wurde auf bis zu 1,5–2 % geschätzt und diese nimmt mit den neueren Carbapenemen ab, wobei für Doripenem ein Wert von 1,1 % gefunden wurde [82,83]. Die prokonvulsive Wirkung könnte mit seiner Wirkung auf die a-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazolpropionat (AMPA)- und NMDA-Rezeptorkomplexe zusammenhängen [49].

Es gibt keine eindeutig überzeugenden Beweise für die signifikante Neurotoxizität von Monobactamen. In der diesen Präparaten gewidmeten Packungsbeilage wird die Möglichkeit von Anfällen, Verwirrtheit, Schwindel, Schwindel, Parästhesien oder Schlaflosigkeit erwähnt, es wird jedoch sehr selten darüber berichtet [70,71]. Die Mechanismen, die für die Beta-Lactam-Neurotoxizität verantwortlich sind, hängen mit der Leistungsfähigkeit dieser Medikamente zusammen hemmende Wirkung auf die GABA-Neurotransmission.

Es wird angenommen, dass dieser Effekt auf die strukturelle Ähnlichkeit des Beta-Lactam-Rings und seine Affinität zur Bindung an den GABA-Rezeptor zurückzuführen ist, da der Abbau der Beta-Lactam-Struktur das Auftreten von Anfällen verhindert [49,84]. Daher ist die Hemmung des GABA-Komplex-Rezeptors durch kompetitive (für Cephalosporine) oder nicht-kompetitive Beeinflussung der GABAA-Untereinheiten die Grundhypothese für die Beta-Lactam-Neurotoxizität [26,84,85].

Die komplementären Hypothesen werfen Probleme hinsichtlich der Freisetzung verschiedener Zytokine mit Potenzial für Neurotoxizität und der Fähigkeit auf, die erregende Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) und Alpha-Amino--3--Hydroxy--5--Methylisoxazolpropionat zu erhöhen Rezeptoren mit Überaktivität des glutamatergen Systems und Akkumulation neurotoxischer Metaboliten [26,49,80,84–88].

4.4. Glykopeptide

Glykopeptid-Antibiotika sind aus der Praxis der Behandlung von Infektionskrankheiten in den letzten 20 Jahren kaum vorstellbar. Ihr Sicherheitsprofil ist günstig, obwohl Vancomycin (bei intravenöser Anwendung) und Teicoplanin Schallempfindungsschwerhörigkeit hervorrufen können, mit einem möglichen Zusammenhang mit Tinnitus, Schwindel und Schwindel [89–92].

Die Penetration von Vancomycin in die Liquor cerebrospinalis ist gering, bei Patienten mit Meningitis jedoch erhöht. Enzephalopathie und Mononeuritis multiplex werden während der Anwendung dieses Arzneimittels selten beobachtet [93]. Der Mechanismus der Vancomycin-Ototoxizität beinhaltet eine direkte Schädigung des auditorischen Astes des achten Hirnnervs durch das Medikament [91].

Darüber hinaus könnte eine Erklärung für diese Toxizität oxidativer Stress sein, der zum Verlust sensorischer Cochleazellen führt [94]. Während der Anwendung von Vancomycin wurde über einen vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet, insbesondere bei Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden, bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel mit ototoxischer Wirkung (z. B. Aminoglykoside) erhielten, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit bereits bestehender Hörbeeinträchtigung.

Das Risiko eines Hörverlusts ist bei älteren Patienten höher [91,92]. Ototoxizität mit Teicoplanin wurde beobachtet, kommt aber nicht oft vor [92]. Die derzeit verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Lipoglycopeptide der zweiten Generation, Dalbavancin und Oritavancin, keinen Einfluss auf Hörverlust oder Funktionsstörungen haben [95,96].

4.5. Makrolide

Makrolide zeigen ein ähnliches antimikrobielles Wirkungsspektrum wie Benzylpenicillin, was sie zu nützlichen Alternativen für Menschen mit einer Penicillin- und Cephalosporin-Allergie in der Vorgeschichte macht.

Erythromycin, der Prototyp des Makrolids, wird seit 1952 verwendet, und Clarithromycin oder Azithromycin werden häufig zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege eingesetzt, ihre Verabreichung kann jedoch mit Verwirrtheit, Benommenheit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Delirium, Orientierungslosigkeit, Psychose und einer Verschlimmerung der Myasthenia gravis einhergehen. Der Zeitpunkt dieser dosisabhängigen Symptome kann zwischen 3 und 10 Tagen nach der Einnahme des Arzneimittels liegen.

Einige können dauerhaft sein. Zu den Risikofaktoren gehören psychiatrische Erkrankungen, Niereninsuffizienz oder eine Überdosierung von Medikamenten [27,60,72]. Steinman und Steinman waren die ersten, die auf visuelle Halluzinationen hinwiesen, die durch die zweimal tägliche Einnahme von 500 mg Clarithromycin bei akuter Bronchitis hervorgerufen wurden. Diese Komplikation trat innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auf.

Der 56-jährige Patient beschrieb sie als eine „sich ständig weiterentwickelnde Landschaft aus Haien, Priestern, roten Linien und anderen Farben“ [97]. Die Mechanismen der ZNS-Toxizität von Makroliden sind unklar. Mehrere Hypothesen umfassen Arzneimittelwechselwirkungen (Metabolismus durch Isoenzym CYP3A4), nachteilige Auswirkungen des lipidlöslichen aktiven Metaboliten von Clarithromycin (14-Hydroxy-Clarithromycin) auf das ZNS, Veränderungen des Cortisol- und Prostaglandinstoffwechsels sowie Wechselwirkungen mit glutaminergen und GABA-Signalwegen [27]. ,60,97–99].

Makrolide induzieren auch Ototoxizität. Es wurde vermutet, dass sich Patienten möglicherweise von einem mit der Makrolidtherapie verbundenen vorübergehenden Hörverlust erholen, aber Tinnitus entwickeln, der in den Hörzentren des Gehirns durch abweichende neuronale Aktivität aufgrund der Makrolidanwendung erzeugt werden kann [100].

4.6. Aminoglykoside

Aminoglykoside werden bei Patienten mit schweren gramnegativen Infektionen eingesetzt. Es ist bekannt, dass sie Ototoxizität, periphere Neuropathie, Enzephalopathie und neuromuskuläre Blockade verursachen [26,27,60].

Bei 20–63 % der Patienten, die über mehrere Tage hinweg Aminoglykoside einnehmen, kann es zu einem Hörverlust kommen. Akute Ototoxizität hängt mit der Blockade von Ionenkanälen und dem Kalziumantagonismus zusammen, und chronische Ototoxizität basiert auf dem Zugang des Arzneimittels zur Perilymphe und Endolymphe sowie dem Eindringen in die Haarzellen [101].

Die Ursache für die toxische Wirkung auf das Hörorgan ist die daraus resultierende exzitotoxische Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in der Cochlea mit der anschließenden Bildung von Sauerstoffradikalen, die vermutlich zum Zelltod beiträgt [26].

Der für die neuromuskuläre Blockade verantwortliche Mechanismus ist die Hemmung der quantitativen Freisetzung von Acetylcholin in der neuromuskulären Verbindung präsynaptisch und die apostjunktionelle Bindung von Aminoglykosiden an den Acetylcholinrezeptorkomplex [26,27].

Entzündungen und Fieber erhöhen das Risiko eines Aminoglykosid-bedingten Hörverlusts. Eine weitere Ursache für Hörverlust kann eine gleichzeitig bestehende Niereninsuffizienz sein, die die Ausscheidung von Aminoglykosiden aus dem Blut verringert [102].

4.7. Oxazolidinone

Diese Klasse von Antibiotika wird zur Behandlung schwerer Haut- und bakterieller Infektionen eingesetzt, oft nachdem andere Antibiotika unwirksam waren. Sie wirken gegen ein breites Spektrum grampositiver Bakterien, darunter Methicillin- und Vancomycin-resistente Staphylokokken, Vancomycin-resistente Enterokokken, Penicillin-resistente Pneumokokken und Anaerobier.

Manifestations of oxazolidinone neurotoxicity, especially linezolid, include peripheral and optic neuropathy, serotonin syndrome, encephalopathy, and delirium. Peripheral neuropathy appears to be most commonly reported. It is more likely to occur during prolonged courses of treatment (>28 Tage, im Median 5 Monate).

Optikusneuropathien bei Patienten, die wegen Staphylococcus-aureus-Infektionen behandelt werden, können asymptomatisch sein oder zu verminderter Sehschärfe, verschwommenem Sehen, Zentralskotomen und Dyschromatopsie führen. Der Mechanismus der Linezolid-Neuropathien ist unklar. Es kann mit einer mitochondrialen Schädigung verbunden sein. Darüber hinaus kann das Medikament in das zentrale Nervensystem und das Augensystem eindringen.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Neuropathie zählen vorbestehende neurologische Erkrankungen, Alkoholmissbrauch, Diabetes, Chemotherapie und antivirale Therapie. Nach Absetzen des Arzneimittels bessert sich die Erkrankung im Allgemeinen oder verschwindet vollständig, gelegentlich kann es jedoch auch dauerhaft sein. Linezolid ist ein nichtselektiver Inhibitor der Monoaminoxidase. Die Hemmung der Monoaminoxidase A erhöht den Serotoninspiegel und die Monoaminoxidase B erhöht die Katecholamine.

Es wird berichtet, dass Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin am Serotoninsyndrom, Delirium oder Enzephalopathie im Zusammenhang mit der Verabreichung dieses Arzneimittels beteiligt sind. Wenn es beispielsweise zusammen mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern angewendet wird, kann es das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen.

Linezolid hat dopaminerge Eigenschaften und kann bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Monoaminoxidasehemmer ein Serotonin-Syndrom verursachen. Die Verabreichung mit anticholinergen Substanzen erhöht das Risiko einer Enzephalopathie [27,60,103,104].

For more information:1950477648nn@gmail.com