Schutzeigenschaften von GLP-1 und assoziierten Peptidhormonen bei neurodegenerativen Erkrankungen Teil 2

6|GLP-1-MIMETIKA HABEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDE EIGENSCHAFTEN

Fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen sowie Schlaganfälle lösen eine achronische Entzündungsreaktion im Gehirn aus (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw & Bazan, 2000).

Da sich der Trend der Bevölkerungsalterung weiter verstärkt, sind degenerative Erkrankungen zu einem Thema großer Besorgnis geworden. Viele Menschen glauben, dass das Gedächtnis mit zunehmendem Alter allmählich schwächer wird. Dies ist jedoch nicht der Fall. Das Gedächtnis der meisten älteren Menschen verändert sich unter dem Einfluss degenerativer Erkrankungen nicht wesentlich.

Degenerative Erkrankungen betreffen in der Regel das Nervengewebe und führen zu Problemen wie geistigem Verfall und kognitiven Dysfunktionen. Beispielsweise ist die Alzheimer-Krankheit eine häufige degenerative Erkrankung, die zum Absterben und zur Atrophie von Neuronen im Gehirn führt und dadurch Funktionen wie Lernen, Bewegung, Denken und Gedächtnis beeinträchtigt. Welchen Einfluss haben degenerative Erkrankungen auf das Gedächtnis?

Die neuesten Forschungsergebnisse zeigen, dass die Auswirkungen degenerativer Erkrankungen auf das Gedächtnis nicht absolut sind. Obwohl diese Krankheiten das Gedächtnis älterer Menschen bis zu einem gewissen Grad beeinträchtigen können, ist diese Auswirkung nicht unbedingt tödlich oder irreversibel. Im Gegenteil, viele ältere Menschen können auch nach degenerativen Erkrankungen noch ein gutes Gedächtnis bewahren und ihr Gedächtnis durch aktives Selbstmanagement und Behandlungsmaßnahmen sogar verbessern.

Beispielsweise können ältere Menschen ein gutes Gedächtnis bewahren, indem sie gesunde Lebensgewohnheiten entwickeln. Maßnahmen wie die Aufrechterhaltung mäßiger Bewegung, eine ausgewogene Ernährung, ausreichend Schlaf sowie die Aufrechterhaltung sozialer Aktivitäten und Lernaktivitäten können die Auswirkungen degenerativer Erkrankungen auf das Gedächtnis wirksam reduzieren.

Darüber hinaus können ältere Menschen ihr Gedächtnis durch kontinuierliches Lernen und Training verbessern. Gedächtnistraining, das Erlernen neuer Kenntnisse, das Spielen von Denkspielen, die Teilnahme an sozialen Aktivitäten usw. können älteren Menschen dabei helfen, die Vitalität und Sensibilität ihres Gedächtnisses zu bewahren. Auf diese Weise kann das Gedächtnis älterer Menschen auch bei degenerativen Erkrankungen auf einem relativ guten Niveau gehalten werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwischen degenerativen Erkrankungen und dem Gedächtnis kein notwendiger Zusammenhang besteht und wir das Gedächtnis durch eine Reihe wirksamer Maßnahmen schützen und verbessern können. Ältere Menschen sollten eine positive und selbstbewusste Einstellung bewahren, jede Gelegenheit im Leben nutzen, mehr an sozialen Aktivitäten und Lernaktivitäten teilnehmen und ihr Gedächtnis kräftig kultivieren, damit sie auch dann, wenn sie an degenerativen Krankheiten leiden, ein erfülltes, angenehmes und glückliches Leben führen können Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Dieser sekundäre Downstream-Prozess verursacht weitere neurodegenerative Effekte durch die Aktivierung von Immunzellen wie Mikroglia im Gehirn. Diese Zellen setzen entzündungsfördernde Zytokine und freie Radikale wie Stickstoffmonoxid (NO) frei, das neurotoxisch ist (Ayasolla et al., 2004).

Die neurodegenerativen Wirkungen chronischer Entzündungen spielen eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Krankheit (Arnon & Aharoni, 2009) und die Forschung nach entzündungshemmenden Medikamenten für solche Erkrankungen ist im Gange (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Daher ist es von großem Interesse festzustellen, dass GLP-1Mimetika entzündungshemmende Eigenschaften haben. Mehrere Studien zeigten, dass sowohl aktivierte Mikroglia als auch aktivierte Astrozyten, die an der Immun-/Entzündungsreaktion beteiligt sind, die Expression des GLP-1-Rezeptors induzieren.

Die GLP-1-Behandlung verhinderte eine Endotoxin-induzierte Freisetzung von IL-1 durch diese Zellen (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015). IL-1ß ist entzündungsfördernd und reduziert die neuronale Übertragung, während es gleichzeitig die Apoptose-bezogene Signalübertragung erhöht (Rothwell & Hopkins, 1995).

Darüber hinaus kann Exendin-4 die Monozytenadhäsion am Aortenendothel bei einer Entzündungsreaktion bei Atherosklerose reduzieren und außerdem die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Zytokin- und Chemokinfreisetzung verhindern (Arakawa et al., 2010) und kann eine Erhöhung der mikrovaskulären Permeabilität verhindern ( Dozier et al., 2009).

Wir haben die Wirkung des GLP{0}}-Analogs Liraglutid im APP/PS1-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit getestet, die eine chronische Entzündungsreaktion im Gehirn entwickelt.

Das Liraglutid reduzierte die Anzahl der aktivierten Mikroglia und Astroglia (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). Da dies möglicherweise ein indirekter Effekt aufgrund der Verringerung von Amyloid im Gehirn ist, der die Entzündungsreaktion verringern kann, haben wir diese Studie mit einer zweiten Studie fortgesetzt, in der nur die Auswirkungen von Liraglutid auf Entzündungen gemessen wurden.

Es ist bekannt, dass Röntgenstrahlen eine Entzündungsreaktion auslösen. Die Expression von proinflammatorischen Zytokinen und Stickoxidsynthase nach Röntgenbestrahlung im Gehirn von Mäusen wurde durch Liraglutid signifikant reduziert (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Darüber hinaus reduzierte Liraglutid in einer Entzündungsstudie, die durch die intrazerebroventrikuläre (icv) Injektion von Palmitat induziert wurde, den Spiegel aktivierter Mikro- und Astroglia sowie den Spiegel proinflammatorischer Zytokine (Barreto-Vianna et al., 2017).

Eine weitere Studie, in der Liraglutid im 5xFAD-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit getestet wurde, zeigte deutliche entzündungshemmende Wirkungen durch Reduzierung der aktivierten Gliaspiegel (Paladugu et al., 2021). Wichtig ist, dass Liraglutid in einer Primärstudie, bei der Amyloid-Oligomere in den Hirnventrikel injiziert wurden, um eine Entzündungsreaktion auszulösen, deutliche entzündungshemmende Eigenschaften zeigte.

Die Behandlung mit Liraglutid reduzierte Entzündungen, reduzierte den Verlust von Synapsen, verbesserte die Wahrnehmung und resensibilisierte die Insulinsignalisierung (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

In Tiermodellen der Parkinson-Krankheit zeigen GLP-1-Rezeptoragonisten die gleichen entzündungshemmenden Eigenschaften. Im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit haben wir und andere herausgefunden, dass die Aktivierung von Mikroglia und der Anstieg proinflammatorischer Zytokine im Gehirn durch GLP-1-Rezeptoragonisten stark reduziert wurden (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015; Zhanget al., 2015, 2018, 2019).

Im 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Rattenmodell der Parkinson-Krankheit fanden wir außerdem eine Verringerung der durch das Toxin induzierten Entzündungsreaktion (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1-MIMETIKA SIND IN TIERMODELLEN DER ALZHEIMER-KRANKHEIT EUROPROTEKTIV

In mehreren Nagetiermodellen der Alzheimer-Krankheit erwiesen sich GLP-1-Rezeptoragonisten als neuroprotektiv. Der GLP-1-Rezeptor Agonistexendin-4 (Exenatid) zeigte schützende Wirkung in einem dreifach transgenen Mausmodell, das humanes mutiertes Amyloid-Beta-Vorläuferprotein (APP), Presenilin-1 (PSEN1) und Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau exprimiert (MAPT)-Gene, die mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit und frontotemporaler Demenz (FTD) in Zusammenhang stehen (Li et al., 2010). Liraglutid (Victoza) (Courrèges et al., 2008) zeigte neuroprotektive Wirkungen im tgAPP/PS1-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit.

Gedächtnisverlust, beeinträchtigte synaptische Übertragung (Langzeitpotenzierung; LTP) im Hippocampus, Synapsenverlust, chronische Entzündung im Gehirn, die Amyloid-Plaque-Belastung im Kortex und die gesamten Amyloidspiegel im Kortex wurden deutlich reduziert (McClean et al., 2011). ).

In einem TripletgAPP/PS1/Tau-Mausmodell verbesserte Liraglutid das Lernen und das Gedächtnis, senkte die Spiegel an hyperphosphoryliertem Tau und Tangles, erhöhte die ERK-Phosphorylierung und verringerte die JNK-Phosphorylierung, beides Kinasen, die an Entzündungen beteiligt sind.

Darüber hinaus verringerte Liraglutid die Anzahl degenerativer Neuronen im Hippocampus und im Kortex (Chen et al., 2017). In anderen Studien hatte Liraglutid neuroprotektive Wirkungen bei APP/PS1-Mäusen im Alter von 14- bis 16- Monaten, was darauf hindeutet, dass die Behandlung auch in fortgeschritteneren Stadien der Alzheimer-Krankheit möglicherweise noch Vorteile bringt (McClean & Holscher, 2014a). .

In einer achronischen 8-monatigen Studie reduzierte Liraglutid wichtige pathologische Marker der Alzheimer-Krankheit wie Gedächtnisstörungen, Synaptikverlust, verringerte Belastung von Amyloid-Plaques und chronische Entzündungen im Gehirn und hat daher das Potenzial, als prophylaktische Behandlung eingesetzt zu werden (McClean et al., 2015). Andere Studien konnten die schützende Wirkung von Liraglutid in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit reproduzieren (Holubova et al., 2018; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

Der GLP-1-Rezeptoragonist Lixisenatid (Lyxumia®) hat im APP/PS1-Modell vergleichbare Schutzwirkungen (McClean & Holscher, 2014b). Darüber hinaus zeigte Liraglutid schützende Wirkungen im APP/PS1/Tau-Alzheimer-Modell und in einem Rattenmodell, bei dem Amyloid in das Gehirn injiziert wird (Cai et al., 2014).

In einer Studie konnten keine neuroprotektiven Wirkungen von Liraglutid in zwei Mausmodellen mit Alzheimer-Krankheit festgestellt werden. Der Grund dafür könnte sein, dass die Studie mehrere Mängel aufwies. Beispielsweise wurde ein transgenes Mausmodell verwendet, das die LondonAPP-Mutation exprimiert, die überwiegend intrazelluläre Amyloidaggregate und sehr wenige extrazelluläre Plaques entwickelt (Dewachter et al., 2000).

Leider haben die Autoren in diesem Modell nur Amyloid-Plaques und keine Biomarker für Entzündungen oder Wachstumsfaktorsignale gemessen und festgestellt, dass Liraglutid keine Auswirkungen auf die Plaquebelastung hatte (Hansen et al., 2016).

Liraglutid zeigte schützende Wirkung bei der humanen P301L-mutierten Tau-Gen-exprimierenden Maus, einem Modell für Frontotemporallappen-Demenz. Liraglutid reduziert motorische Beeinträchtigungen und die Menge an Verfilzungen und hyperphosphoryliertem Tauin im Gehirn (Hansen, Fabricius et al., 2015).

Im beschleunigten Seneszenz-SAMP8-Mausmodell verbesserte Liraglutid die Gedächtnisbildung und reduzierte den neuronalen Verlust im Hippocampus (Hansen, Barkholt et al., 2015).

Darüber hinaus verbesserte Liraglutid die Insulin-Desensibilisierung und chronische Entzündungen im Gehirn, die durch die Injektion von Amyloid-Oligomeren in die Hirnrinde von Javaneraffen hervorgerufen wurden.

Die Menge an synaptischen Markern war auch vor den Auswirkungen von Amyloid im Gehirn geschützt, was darauf hindeutet, dass ein synaptischer Verlust verhindert wurde (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). Wichtig ist, dass GLP-1-Rezeptoragonisten die Proliferation und Neurogenese neuronaler Vorläuferzellen im Hippocampus von Mäusen normalisieren können (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010; McClean et al., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin et al., 2010;

Eine weitere wichtige physiologische Rolle von GLP-1-Mimetika besteht darin, dass sie Zellen vor endoplasmatischer Retikulum-Stresstoxizität und Autophagie-Beeinträchtigungen schützen (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1-MIMETIKA ZEIGEN SCHUTZWIRKUNGEN IN TIERMODELLEN DER PARKINSON-KRANKHEIT

Das GLP-1-Mimetikum Exendin-4 zeigte in mehreren Tiermodellen der Parkinson-Krankheit gute Schutzwirkungen. Im 6-OHDA-Läsionsmodell bei der Ratte schützte das Medikament Dopamin-Neuronen und verbesserte die motorische Aktivität (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

Exendin-4 hatte ähnliche Schutzwirkungen im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). In einer separaten Studie hatte Exendin-4 gute Schutzwirkungen im Rotenon-Rattenmodell der Parkinson-Krankheit.

Rotenon ist ein Pestizid, das beim Menschen die Parkinson-Krankheit auslösen kann (Aksoy et al., 2017). Sowohl Liraglutid als auch Lixisenatid wirken im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit schützend.

Die motorische Koordination wurde verbessert und Neuronen in der Substantia nigra (SN) wurden durch beide Medikamente geschützt. Die proapoptotischen mitochondrialen BAX/BAD-Spiegel wurden reduziert, wohingegen die insulinbedingte Second-Messenger-Signalisierung normalisiert wurde (Liu, Jalewa et al., 2015). Kürzlich wurde das langwirksame Protease-resistente GLP-1-Analogon Semaglutid (Ozempic®) zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus auf den Markt gebracht (Dhillon, 2018).

Im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit wurde festgestellt, dass Semaglutid gute neuroprotektive Eigenschaften auf die motorische Aktivität, den Dopaminspiegel, die Dopaminneuronen im SN und die Reduzierung von Entzündungen sowie den -Synucleinspiegel hat (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

Diese ermutigenden präklinischen Ergebnisse legen nahe, dass GLP-1-Analoga eine praktikable Strategie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit sind (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|GLP-1-MIMETIKA SIND SCHÜTZENDE OHNE TIERISCHE MODELLE DER EPILEPSIE

Wir haben das GLP-1-Analogon Liraglutid im Lithium-Pilokarpin-Tiermodell der Epilepsie getestet. Die Behandlung einmal täglich für 7 Tage nach der Epilepsieauslösung reduzierte die chronische Entzündungsreaktion im Gehirn, was sich in einer verringerten Anzahl aktivierter Mikroglia und Astrozyten sowie verringerten TNF-a- und IL-1ß-Spiegeln im Hippocampus zeigte.

Der Marker für mitochondriale Apoptose BAX (Bcl-2-wie Protein 4) wurde reduziert und der mitochondriale Überlebensfaktor anti-apoptotisches Protein (Bcl-2) wurde durch Liraglutid verstärkt (Wang et al., 2018).Eine weitere Studie testeten Liraglutid in zwei verschiedenen Tiermodellen der Epilepsie, dem intrahippocampalen Kainsäure (KA)-Modell der Maus für Temporallappenepilepsie und dem WAG/Rij-Rattenmodell der Abwesenheitsepileptogenese.

Liraglutid reduzierte die Entwicklung spontaner Anfälle bei Kainat-induzierter Epilepsie. Gedächtnisstörungen und angstähnliches Verhalten im freien Feld wurden verbessert.

Im Zwangsschwimmtest zeigte Liraglutid eine antidepressive Wirkung. Liraglutid veränderte den epileptogenen Prozess, der der Entwicklung von Abwesenheitsanfällen bei WAG/Rij-Ratten zugrunde liegt, nicht, zeigte aber im Zwangsschwimmtest Antidepressiva (Citraro et al., 2019).

In einer anderen Studie wurde das Antiepileptikum Levetiracetam mit den Wirkungen von Liraglutid verglichen, entweder in einzelnen Gruppen oder in Kombination. Im Pentylenetetrazol (PTZ)-Kindling-Modell hatte Levetiracetam erwartungsgemäß antiepileptische Eigenschaften, verstärkte jedoch bei Ratten depressives Verhalten. Darüber hinaus löste Levetiracetam bei nicht mit Pentylentetrazol behandelten Kontrollpersonen eine prodepressive Wirkung aus und beeinträchtigte die Vermeidungs- und Erinnerungserhaltung.

Liraglutid verzögerte die vollständige Epilepsie, verhinderte sie jedoch nicht. Das Liraglutid verhinderte das depressive Verhalten, das durch die Behandlung mit Pentylenetetrazol und durch die Behandlung mit Pentylenetetrazol + Levetiracetam hervorgerufen wurde.

Die Kombination aus Levetiracetam und Liraglutid schützte vor Pentylenetetrazol-induzierter Angst und Beeinträchtigungen der Fortbewegung und Kognition. Die Kombination aus Levetiracetam und Liraglutid hatte darüber hinaus antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen und reduzierte den Nitritspiegel und die Lipidperoxidation im Gehirn, während gleichzeitig der Spiegel an reduziertem Glutathion anstieg.

Liraglutid allein oder Levetiracetam + Liraglutid als Kombination erhöhten die Werte des Hippocampus-hirnabgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) (de Souza et al., 2019).

In einer separaten Studie, in der die Wirkung von Liraglutid im Pentylenetetrazol-Kindling-Mausmodell getestet wurde, verhinderte die Vorbehandlung mit Liraglutid die Schwere des Anfalls, normalisierte die Verhaltensaktivität und die Wahrnehmung, reduzierte oxidativen Stress und veränderte die Spiegel von Neurotransmittern wie Glutamat, Dopamin/Noradrenalin und Serotonin im Gehirn von Mäusen.

Auch die Expression des GLP-1-Rezeptors im Gehirn war hochreguliert (Koshal& Kumar, 2016b). Dieselbe Gruppe testete Liraglutid in einem anderen Epilepsiemodell, dem Hornhautmausmodell, bei dem die Entzündung durch elektrische Stimulation induziert wurde.

Sie maßen dieselben Parameter wie in ihrer ersten Studie und fanden das gleiche Profil von Verbesserungen und neuroprotektiven Wirkungen im Gehirn (Koshal & Kumar, 2016a).

Im Mausmodell mit dem Dravet-Syndrom, einer refraktären Form der Epilepsie, die typischerweise durch heterozygote Mutationen des Scn1a-Gens für den spannungsgesteuerten Natriumkanal Nav1.1 verursacht wird, linderte Liraglutid die im Elektroenzephalogramm (EEG) aufgezeichneten Anfälle deutlich. Kognitive Beeinträchtigungen wurden durch das Medikament verbessert und die Anzahl nekrotischer Neuronen im Hippocampus verringert.

Die Apoptose-Kinasecaspase-3 wurde herunterreguliert und die mTOR-Aktivität verbessert. Dies zeigt, dass die Apoptose reduziert und die Signalübertragung des Wachstumsfaktors verbessert wurde. Darüber hinaus wurden die Mitochondrien durch die Senkung des BAX-Spiegels und die Erhöhung des Bcl-2-Spiegels geschützt (Liu et al., 2020). Siehe Koshalet al. (2018) für eine Rezension zu diesem Thema.

10|GLP-1-WIRKUNGEN BEI SCHLAGANLAGEN UND REPERFUSIONSVERLETZUNGEN

In der Literatur gibt es zahlreiche Belege dafür, dass GLP-1-Rezeptoragonisten schützende Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sowie Schlaganfall und Ischämie haben.

Die entzündungshemmenden Eigenschaften und die neuroprotektiven Wirkungen dieser Medikamente deuten darauf hin, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Schlaganfallopfern nützlich sein könnten. Exendin-4 zeigte eine gute Neuroprotektion in einem Schlaganfallmodell mit vorübergehendem Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCAO) bei Ratten.

Es wurde festgestellt, dass Exendin-4 den Gehirnbereich reduzierte, der nach dem Schlaganfall degenerierte. Bei einem funktionellen Score der motorischen Aktivität schnitt die medikamentenbehandelte Gruppe besser ab (Li et al., 2009). In einem Modell für vorübergehende zerebrale Ischämie bei Rennmäusen wurde die Wirkung der Exendin-4-Behandlung in der CA1-Region des Hippocampus gemessen.

Es wurde festgestellt, dass die GLP-1-Rezeptor-Expression nach einem Tag erhöht war und die GLP-1-Rezeptor-Immunreaktivität nicht nur in Pyramidenneuronen, sondern auch in Astrozyten und GABA-Interneuronen gefunden wurde. Exendin-4 kehrte die durch Ischämie verursachte Hyperaktivität um, reduzierte den neuronalen Verlust und reduzierte auch die mikrogliale Entzündungsaktivierung in dosisabhängiger Weise (Leeet al., 2011).

In einer MCAO-Schlaganfall-Reperfusionsstudie an Ratten wurden sowohl Semaglutid als auch Liraglutid getestet. Als Bolus injiziertes Liraglutid reduzierte die Größe des Hirninfarkts um bis zu 90 % und verbesserte dosisabhängig die neurologischen Werte.

Semaglutid und Liraglutid reduzierten bei subkutaner Verabreichung die Hirninfarktgröße um 63 % bzw. 48 % und verbesserten die motorischen Werte 72- Stunden nach der Operation (Basalayet al., 2019).

Bei diabetischen Ratten wurde eine Hochregulierung des Proteinspiegels der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) und der NADPH-Oxidase sowie eine Unterdrückung der Expression der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) in den Halsschlagadern von Modellratten mit diabetischem Schlaganfall festgestellt.

Lixisenatid konnte die Entzündungsreaktion reduzieren und die eNOS-Expression hochregulieren. Die Expression von iNOS und NADPHoxidase war reduziert und neurologische Tests zeigten eine Verbesserung der motorischen Fähigkeiten (Abdel-Latif et al., 2018).

In einer weiteren Studie wurde die neuroprotektive Wirkung von Exendin-4 nach fokaler zerebraler Ischämieinduktion getestet. Das Medikament reduzierte das Infarktvolumen und verbesserte die motorische Beeinträchtigung.

Es reduzierte auch oxidativen Stress, die Induktion einer Entzündungsreaktion und den neuronalen Tod nach Reperfusion (Teramoto et al., 2011). In einer MCAO-Schlaganfallstudie, in der die Wirkung von Exendin-4bei diabetischen Ratten getestet wurde, wurde der neuronale Tod im Kortex durch das Medikament deutlich reduziert. Darüber hinaus kam es zu einer Verringerung der Mikroglia-Infiltration und zu einem Anstieg der Schlaganfall-induzierten Proliferation neuronaler Stammzellen und der Bildung von Neuroblasten (Darsalia et al., 2012).

Eine separate Studie bestätigte diese Ergebnisse (Li et al., 2009). Darüber hinaus wirkte Exendin-4 auch bei gesunden und diabetischen Mäusen schützend, wenn es nach einem MCAO-Schlaganfall angewendet wurde. Auch die Entzündungsreaktion im Gehirn wurde reduziert (Darsalia et al., 2014).

Humanes rekombinantes GLP-1 wurde im selben Modell getestet und zeigte ähnliche Schutzwirkungen (Jianget al., 2016). Eine Studie, in der Exendin-4 und Liraglutid in einem MCAO-Schlaganfallmodell an diabetischen db/db-Mäusen getestet wurden, zeigte ebenfalls gute neuroprotektive Wirkungen (Li, Liu, Jou & Wang, 2016). In einer Studie, in der die Wirkung von Exendin-4 in einem MCAO-Schlaganfall-Mausmodell getestet wurde, wurden Tiere zusätzlich zum Gerinnungshemmer Warfarin behandelt.

Die Neurodegeneration durch MCAO-induzierten Schlaganfall war stark reduziert und auch die Warfarin-assoziierte hämorrhagische Transformation war bei den Mäusen reduziert. Die Aktivierung von Mikroglia und die Konzentration proinflammatorischer Zytokine im Gehirn wurden durch das Medikament stark reduziert.

Darüber hinaus wurde die PI3K/Akt/GSK-3-Second-Messenger-Signalkaskade, die durch Insulin aktiviert wird, funktionell verbessert (Chen et al., 2016). Liraglutid hatte vergleichbare Schutzeigenschaften in einem MCAO-Rattenmodell.

Apoptose und oxidativer Stress wurden im Gehirn reduziert, Liraglutid normalisierte die Aktivität von Akt und extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERK) und die Aktivität der mit Entzündungen verbundenen Kinasen c-junNH2-terminale Kinase (JNK) und p38 war reduziert (Zhuet al ., 2016).

Wir haben Semaglutid im MCAO-Rattenmodell getestet. Mit Semaglutid behandelte Tiere zeigten verringerte Werte neurologischer Beeinträchtigungen bei mehreren motorischen und Griffkraftaufgaben.

Die Größe des Hirninfarkts wurde reduziert und der Verlust von Neuronen in den Hippocampusbereichen CA1 und CA3 sowie im Gyrus dentatus wurde stark reduziert. Chronische Entzündungen, erkennbar an der Konzentration aktivierter Mikroglia und der Aktivität des p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- Der Entzündungssignalweg κB p65 war reduziert. Darüber hinaus verbesserte sich die Wachstumsfaktorsignalisierung, wie sich in den Spiegeln von aktiviertem ERK1 und IRS-1 zeigt, und eine Verringerung des Apoptose-Signalwegs C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX und Caspase-3 wurde beobachtet.

Auch im Gyrus dentatus wurde die Neurogenese normalisiert (Yang et al., 2019). Wichtig ist, dass festgestellt wurde, dass die Auswirkungen von GLP-1 auf kardiovaskuläre Parameter unabhängig vom Blutzuckerspiegel sind.

In einer Studie, in der Liraglutid zusammen mit einer Metformingruppe an diabetischen Ratten getestet wurde, wurde festgestellt, dass Metformin keine vergleichbaren neuroprotektiven Eigenschaften wie Liraglutid zeigte, obwohl beide Medikamente den Blutzuckerspiegel wirksam kontrollierten (Filchenkoet al., 2018).

11|KLINISCHE STUDIEN ZUR TESTUNG VON KARDIOVASKULÄREN RISIKOFAKTOREN

In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, in der Liraglutid bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus und kardiovaskulären Risiken getestet wurde (LEADER-Studie), wurden die Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse getestet. Insgesamt wurden 9340 Patienten 3,8 Jahre lang beobachtet.

In der Liraglutid-Gruppe starben weniger Patienten an kardiovaskulären Ursachen (Marso et al., 2016). In einer separaten doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie, in der der GLP-1-Rezeptoragonist Dulaglutid getestet wurde (REWIND-Studie), wurden 9900 Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus und kardiovaskulären Risikofaktoren 2 Jahre lang überwacht und alle 6 Monate auf das Komposit getestet primäres Ergebnis: Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod aus kardiovaskulären oder unbekannten Gründen.

Die Studie zeigte ein verringertes Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Beeinträchtigungen und als sekundäres Ergebnis wurde das Risiko für die Entwicklung einer kognitiven Beeinträchtigung durch Dulaglutid um 14 % reduziert (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Weitere Einzelheiten zu diesem Thema finden Sie in den Rezensionen (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

Wenn man die detaillierten Informationen zu molekularen Veränderungen, die durch GLP-1-Rezeptor-Agonisten in Tierstudien beobachtet wurden, und die Bandbreite der neuroprotektiven Eigenschaften bei Schlaganfall und Ischämie, die in klinischen Studien gefunden wurden, berücksichtigt, gibt es zusammenfassend starke Beweise dafür, dass solche Medikamente dazu beitragen können, die zytotoxischen Wirkungen zu reduzieren entwickeln sich nach einem Schlaganfall im Gehirn.

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