Antioxidative Wirkung der komplexen Wirkung von Vitamin E und Ethylthiosulfanylat in der Leber und den Nieren von Ratten unter Bedingungen von Chrom(VI)-induziertem oxidativem Stress
Mar 25, 2022
Bohdan Kotyk1,*, Ruslana Iskra1, Vira Lubunets2
Abstrakt:Das Ziel unserer Studie war es, die Wirksamkeit und den Nutzen der komplexen Wirkung von Vitamin E und Ethylthiosulfanylat (ETS) auf den Zustand des pro/antioxidativen Systems in der Leber und zu untersuchenNierenvon Ratten unter der Bedingung von Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress. Ratten wurden in 8 Gruppen eingeteilt.
Die Gruppen erhielten: I (Kontrolle) – physiologische Lösung (150 ul) für 7 Tage; II – Öllösung (1 ml) für 14 Tage; III, IV, VII, VIII - K2Cr2O7 (2,5 mg Cr(VI)/kg Körpergewicht (KG)) für 7 (III, IV) und für 14 (VII, VIII); V - Vitamin E (20 mg/kg Körpergewicht) für 14 Tage; VI, VII, VIII – Vitamin E im Komplex mit ETS (100 mg/kg Körpergewicht) für 14 Tage. Die Ergebnisse berichten, dass K2Cr2O7 Cr(VI)-induzierten oxidativen Stress aufgrund der Aktivierung von Lipidperoxidationsprozessen (LP) verursachte. Cr(VI)-Wirkung für 7 Tage bewirkte eine kompensatorische Aktivierung des antioxidativen Abwehrsystems (AOS) in beiden Geweben. Die längere Wirkung von Cr(VI) wurde jedoch von einer Erschöpfung der AOS-Enzymaktivität und des GSH-Gehalts begleitet. Die komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS reduzierte die Intensität des Cr(VI)-induzierten oxidativen Stresses in beiden Rattengeweben. Unsere Ergebnisse weisen auf positive antioxidative Eigenschaften von Vitamin E und ETS unter der Bedingung der Cr(VI)-Toxizität hin.
Schlüsselwörter:Ratten; antioxidatives System; oxidativen Stress; Vitamin E; Ethylthiosulfanylat; Kaliumbichromat; Peroxidation.
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1. Einleitung
Die aktive Verwendung von Chrom für industrielle und landwirtschaftliche Zwecke führte zu einer erheblichen Akkumulation von Cr-haltigen Verbindungen in der Umwelt [1-3]. Chromverbindungen sind eine der häufigsten Schadstoffe in aquatischen und terrestrischen Ökosystemen [4-6]. Die Hauptindustrien, die eine aktive Verwendung von Cr-haltigen Verbindungen erfordern, sind Ledergerbung, Holzschutzmittel, industrielles Schweißen von Metallen, Verchromung, Chromatierung und Ferrochromatherstellung [1]. Chrom ist ein natürliches Metall, das hauptsächlich in zwei verschiedenen Formen vorkommt: dreiwertiges Chrom (Cr(III)) und sechswertiges Chrom (Cr(VI)). Cr(III) ist die letzte Stufe der Chromoxidation. Die dreiwertige Form von Chrom ist in allen biologischen Systemen verbreitet, thermodynamisch stabil und zeigt starke Eigenschaften zur Bildung von Koordinationsverbindungen. Die sechswertige Form (Cr(VI)) weist starke toxische und karzinogene Eigenschaften auf und wird üblicherweise als sauerstoffhaltige Verbindungen von Chromaten (CrO42-) und Dichromaten (Cr2O72-) dargestellt [1,7]. Die hohe Toxizität von Cr(VI)-Verbindungen hängt mit der Fähigkeit zusammen, leicht absorbiert und durch die Sulfatkanäle schnell in die Zellen transportiert zu werden [8,9]. Anschließend wird Cr(VI) nach dem Eindringen in die Zelle in mehreren Stufen zu Cr(III) reduziert. Während des Prozesses der Cr(VI)-Reduktion wird eine große Anzahl reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erzeugt [10,11]. Die Aktivierung der ROS-Bildung führt wiederum zur Entstehung von oxidativem Stress und Gewebeschäden. Cr(VI)-Reduktionsprozesse werden auch von Zytotoxizität, Genotoxizität, Karzinogenität und Apoptose durch die p53-regulatorische Genmodulation begleitet [12- 15]. Das AOS-System ist die Hauptbarriere bei der Cr(VI)-induzierten oxidativen Stressreaktion [9]. Enzymatische und nicht-enzymatische Komponenten des AOS-Systems, wie GSH- und NADPH-abhängige Flavoenzyme, stimulieren und beschleunigen die Reduktion von hochgiftigem Cr(VI) zu viel weniger toxischem Cr(III). Enzyme wie SOD, CAT, GP und nicht-enzymatisches GSH-Tripeptid wiederum neutralisieren viele ROS, die während der Reduktion von Cr(VI) gebildet werden [16,17]. Längerer Cr(VI)-induzierter oxidativer Stress führt jedoch zu einer Erschöpfung der AOS-Systemressourcen und provoziert Zell-, Gewebe- und oxidative Organschäden aufgrund erhöhter prooxidativer Prozesse [9,18]. Cr(VI)-haltige Verbindungen wie Kaliumdichromat (K2Cr2O7) in einer Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht verursachen bei Ratten akute Hepatotoxizität aufgrund zunehmender nekrotischer und entzündlicher Prozesse und Erschöpfung der AOS-Systemressourcen im Lebergewebe von Tieren [19 ]. Eine einzelne subkutane Injektion von K2Cr2O7 in einer Dosis von 10 mg/kg führt ebenfalls zu Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress und Schädigung des Lebergewebes von Ratten, gefolgt von degenerativen Veränderungen der Histoarchitektur und Erweiterung der Lebersinusoide. Eine ähnliche Cr(VI)-Dosis verursacht degenerative Veränderungen in tubulären Epithelzellen, zystische Dilatation von Tubuli, Verstopfung von Blutgefäßen, hyaline Zylinder und Erweiterung des Bowman-Raums inNierenvon Ratten [14]. Die durch K2Cr2O7 verursachte Hepato- und Nephrotoxizität wird von akutem Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress begleitet. Cr(VI)-induzierte Toxizität stimuliert insbesondere die Bildung von ROS, Hyperaktivierung von Peroxidationsprozessen, Hemmung antioxidativer Enzymaktivität, Verringerung von zellulärem GSH sowie Depletion von Nicht-Protein-Sulfhydrylgruppen und Akkumulation von Cr(VI) Leber uNierenvon Ratten und Mäusen [14,20,21]. Es wird angenommen, dass die Aufrechterhaltung des antioxidativen Status ein wichtiger Faktor zur Verringerung und Verhinderung der negativen Auswirkungen von Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress ist [14,22,23]. Die Neutralisation von Cr(VI) erfolgt durch enzymatische Reduktion zu Cr(V) und anschließender Umwandlung in Cr-haltige Salze unter Beteiligung von GR und NADPH. Nicht-enzymatische Antioxidantien wie Vitamin E, Ascorbinsäure, N-Acetylcystein, Knoblauchpulver und GSH haben die Fähigkeit, durch K2Cr2O7 verursachte oxidative Schäden zu reduzieren [24,25]. Vitamin E gilt als das wirksamste fettlösliche nicht-enzymatische Antioxidans, das die Zellmembran vor radikalinduzierter Peroxidation schützt, die Aktivierung antioxidativer Enzyme stimuliert und die Intensität von oxidativem Stress reduziert, der durch Schwermetall-induzierte Toxizität verursacht wird. Die Wirkung von Vitamin E in einer Dosis von 100 und 125 mg/kg Körpergewicht für 2 bzw. 6 Wochen reduziert das Niveau der durch K2Cr2O7- induzierten Peroxidationsprozesse und stellt den GSH-Gehalt und die SOD-Aktivität in der Leber wieder herNierenvon Ratten [14,19,22]. Vitamin E zeigt in einer Dosis von 125 mg/kg Körpergewicht auch antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften und reduziert die Intensität der Cr(VI)-induzierten Toxizität in der Leber undNierenvon Ratten [22].
Ethylthiosulfanylat gehört zu einer Klasse von Thiosulfonatverbindungen. Thiosulfonate sind synthetische Analoga natürlicher biologisch aktiver Organoschwefelverbindungen, die aus Knoblauch, Zwiebeln, Brokkoli und Blumenkohl gewonnen werden. Thiosulfonate sind stabiler als ihre natürlichen Analoga, weisen ein breites Spektrum an biologischen Eigenschaften auf und zeichnen sich durch geringe Toxizität aus. Viele Forscher haben in den letzten Jahren die krebshemmenden, entzündungshemmenden, antimykotischen, antimikrobiellen und immunmodulatorischen Eigenschaften von Thiosulfonaten untersucht. Es gibt jedoch keine ausreichenden Studien über die antioxidativen Eigenschaften von Thiosulfonaten. Es ist bekannt, dass Thiosulfonate Transkriptionsfaktoren modulieren können, die an der Aktivierung von Genen des AOS-Systems beteiligt sind [26,27]. Die antioxidative Wirkung dieser Verbindungen manifestiert sich in der Fähigkeit, die Intensität der GSH-Pool-Depletion und der Bildung von Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (TBARS) in Rattenleber unter der Bedingung von oxidativem Stress zu reduzieren [28]. Über die antioxidativen Eigenschaften von Thiosulfonaten unter der toxischen Wirkung von Schwermetallen ist sehr wenig bekannt. Allerdings zeigten natürliche Organoschwefelverbindungen eine positive antioxidative Wirkung gegen den Cr(VI)-induzierten oxidativen Stress [23, 29-31]. Unsere früheren Studien zeigen auch, dass Ethylthiosulfanylat antioxidative Eigenschaften aufweist und teilweise die negativen Auswirkungen von K2Cr2O7--induziertem oxidativem Stress im Rattenlebergewebe eliminiert [32].
Angesichts der positiven antioxidativen Eigenschaften von Vitamin E sowie von Thiosulfonaten und ihren natürlichen Analoga zielte unsere Studie daher darauf ab, die Wirksamkeit und den Nutzen der komplexen Wirkung von Vitamin E und Ethylthiosulfanylat auf den Zustand des pro/antioxidativen Systems in der Leber zu untersuchen undNierenvon Ratten unter der Bedingung von Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress.
2. Materialien und Methoden
Der Abschnitt «Materialien und Methoden» wurde in Anlehnung an unsere vorherige Publikation [32] erstellt.
2.1. Experimentelles Design.
In unserer Arbeit haben wir 40 männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130- 140 g verwendet. Wir bildeten 8 Tiergruppen (5 Ratten pro Gruppe): 1 Kontrollgruppe und 7 Versuchsgruppen. Alle Ratten wurden unter Standardbedingungen gehalten und erhielten Standardfutter und Trinkwasser ad libitum.
Intakte Kontrollratten in Gruppe I erhielten 7 Tage lang einmal täglich eine intraperitoneale Injektion von physiologischer Kochsalzlösung (150 &mgr;l). Die Tiere der Versuchsgruppen III und IV wurden 7 bzw. 14 Tage intraperitoneal mit K2Cr2O7, gelöst in 150 µl physiologischer Kochsalzlösung (Cr(VI)-Konzentration 2,5 mg/kg KG), behandelt.
Gruppe II erhielt 14 Tage lang einmal täglich 1000 ul Sonnenblumenöllösung (Warenzeichen "Oleina"; DSTU 4492: ISO 14024) intragastrisch und unmittelbar danach wurde 7 Tage lang einmal täglich physiologische Kochsalzlösung (150 ul) intraperitoneal verabreicht.
Gruppe V: wurde täglich intragastral eine Öllösung von Vitamin E in einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht für 14 Tage injiziert und dann unmittelbar danach wurde physiologische Kochsalzlösung (150 &mgr;l) einmal täglich für 7 Tage intraperitoneal verabreicht.
Gruppe VI: wurde 14 Tage lang täglich intragastral ein Komplex aus einer Öllösung von Vitamin E [20 mg/kg Körpergewicht] und Ethylthiosulfanylat (ETS) [100 mg/kg Körpergewicht] injiziert und dann unmittelbar danach täglich 150 intraperitoneal injiziert µl physiologische Kochsalzlösung für 7 Tage.
Gruppe VII/Gruppe VIII: erhielt intragastrisch komplexe Öllösung von Vitamin E [20 mg/kg Körpergewicht] und ETS [100 mg/kg Körpergewicht] für 14 Tage und dann unmittelbar danach täglich intraperitoneal K2Cr2O7 in einer Dosis von 2,5 mg Cr(VI)/kg Körpergewicht pro Tag für 7 Tage/14 Tage.
Alle Manipulationen mit Tieren in unserer Arbeit standen im Einklang mit den Bestimmungen der Europäischen Konvention zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere (Straßburg, 1986) und der „Gemeinsamen ethischen Grundsätze für Tierversuche“ (Ukraine, 2001). Die Genehmigung zur Durchführung von Forschungsarbeiten wurde vom Komitee für Bioethik des Instituts für Tierbiologie NAAS in Lemberg eingeholt (Protokoll Nr. 80).
Die Arbeit untersuchte die Wirkungen der neu synthetisierten ETS-Verbindung (Ethyl-4--aminobenzolthiosulfonat) im Komplex mit Vitamin E auf den Rattenkörper. ETS wurde an der Abteilung für Technologie biologisch aktiver Verbindungen, Pharmazie und Biotechnologie der Nationalen Universität „Lviv Polytechnic“ gemäß dem in der Veröffentlichung ausführlich beschriebenen Protokoll synthetisiert [33, 34].
Nach der Enthauptung der Tiere, die unter Thiopental-Narkose erfolgte, wurde dieNierenwurden gesammelt. Alle Verfahren anNierenwurden bei 4 Grad durchgeführt. Als Untersuchungsmaterial dienten die Nierenhomogenate von Ratten, die auf 0,05 M Tris-HCl-Puffer mit pH 7,4 im Verhältnis von 1 g Gewebe und 9 ml Puffer (1:9, Gewicht/Volumen ) und anschließend 15 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Nach der Zentrifugation in den erhaltenen Überständen wurden der Gehalt an GSH, der Gehalt an Peroxidationsprodukten und die antioxidative Enzymaktivität bestimmt.
2.1.1. Gruppen von Tieren.
Tiergruppen wurden gemäß dem folgenden Schema verglichen (Abbildung 1). Gruppe I ist eine intakte Kontrolle gegenüber den experimentellen Gruppen III und IV, die keine Öllösung erhielten. Kontrollen der Gruppe II im Verhältnis zu den Versuchsgruppen V, VI, VII und VIII, die eine Öllösung erhielten. Wir haben die prozentuale (Prozent) Änderung der Indikatoren für die experimentellen Gruppen III und IV relativ zu Gruppe I (intakte Kontrolle) aufgezeichnet. Wir zeichneten auch die prozentuale Änderung der Indikatoren für die experimentellen Gruppen V, VI, VII und VIII relativ zu Gruppe II (Ölkontrolle) auf. In der Endphase analysierten wir die prozentuale Änderung der Indikatoren der Versuchsgruppen III/IV relativ zu Gruppe I (intakte Kontrolle) und verglichen sie mit der prozentualen Änderung der Indikatoren der Versuchsgruppen VII/VIII relativ zu Gruppe II (Ölkontrolle).
2.2. Wird bearbeitet.
2.1.1. Konzentration von LHP.
Die Messung des LHP (Lipidhydroperoxid)-Spiegels wurde uneinheitlich mit den Verfahren der durch Trichloressigsäure induzierten Proteinpräzipitation und des durch Ethanol induzierten Lipids durchgeführt
Extraktion [35]. Ammoniumthiocyanat interagiert mit Lipid-Ethanol-Extrakten und initiiert die Farbreaktion. Die Absorptionsaufzeichnung des gefärbten Produkts wurde spektrophotometrisch (λ 480 nm) durchgeführt. Der LHP-Spiegel (SU/g Gewebe) wurde als Differenz zwischen den Kontroll- und Versuchsproben berechnet.
2.2.2 Konzentration von TBARS.
Die Bewertung der Konzentration von TBARS (Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen) basiert auf dem Prinzip der Wechselwirkung von Malondialdehyd und Thiobarbitursäure unter sauren und hohen Temperaturbedingungen [35]. Das Ergebnis der Wechselwirkung von Malondialdehyd und Thiobarbitursäure ist die Farbreaktion. Die Absorptionsaufzeichnung des gefärbten Produkts wurde spektrophotometrisch durchgeführt (λ 535 nm und λ 580 nm) und die TBARS-Konzentration wurde als nmol MDA/g Gewebe berechnet.
2.2.3. Tätigkeit des Hausarztes.
Die Messung der enzymatischen Aktivität von GP (Glutathionperoxidase) wird in Gegenwart von GSH vor und nach Zugabe von tertiärem Butylhydroperoxid durchgeführt [35]. Auswerten
Die GP-Aktivität basiert auf dem Prinzip der GSH-Oxidationsrate. SH-Gruppen des GSH-Moleküls werden in Gegenwart von 2-Nitrobenzoesäure oxidiert. Als Ergebnis der GSH-Oxidation wird Dinitrophenylanion gebildet. Die Absorptionsaufzeichnung des gefärbten Produkts wurde spektrophotometrisch (λ 412 nm) durchgeführt und die GP-Aktivität wurde in nmol GSH/min berechnet. ×mg Protein.
2.2.4. Aktivität von GR.
Die Messung der enzymatischen Aktivität von GR (Glutathionreduktase) wurde in Gegenwart von oxidiertem Glutathion und NADPH durchgeführt [35]. Die Bewertung der GR-Aktivität basiert auf dem Prinzip der Reduktionsrate von oxidiertem Glutathion. Die Absorptionsaufzeichnung wurde spektrophotometrisch (λ 340 nm) für 1 Minute bei 37 Grad durchgeführt. Die Rate der Extinktionserniedrigung ist ein Indikator für die Reaktionsintensität. Die GR-Aktivität wurde in &mgr;mol NADPH/min berechnet. ×mg Protein.
2.2.5. Konzentration von GSH.
Die Bewertung des GSH-Spiegels (reduziertes Glutathion) basiert auf dem Prinzip der Bildung von Dinitrophenyl-Anionen (gefärbtes Produkt) nach Bindung von 2-Nitrobenzoesäure an die SH-Gruppe des GSH-Moleküls [36]. Der Wert der GSH-Konzentration hängt von der Intensität der Farbreaktion ab. Die Absorptionsaufzeichnung des gefärbten Produkts wurde spektrophotometrisch (λ 412 nm) durchgeführt und der GSH-Gehalt wurde als mmol GSH/g Gewebe berechnet.
2.2.6. Aktivität von SOD.
Die Messung der enzymatischen Aktivität von SOD (Superoxiddismutase) wurde in Gegenwart von NADH und Phenazinmethosulfat durchgeführt [36]. Die Bewertung der SOD-Aktivität basiert auf dem Prinzip der Nitroblau-Tetrazolium-Reduktion. Die Intensität der Hemmung des Nitroblau-Tetrazolium-Reduktionsprozesses zeigt die Intensität der Enzymaktivität an. Die Absorptionsaufzeichnung wurde spektrophotometrisch (λ 540 nm) durchgeführt und die SOD-Aktivität wurde in Standardeinheiten pro 1 mg Protein berechnet.
2.2.7. Aktivität von CAT.
Die Messung der enzymatischen Aktivität von CAT (Katalase) wurde in Gegenwart von Molybdänsalzen durchgeführt, die mit Wasserstoffperoxid interagieren [36]. Als Ergebnis der Reaktion wurde das gefärbte Produkt gebildet. Die Absorptionsaufzeichnung des gefärbten Produkts wurde spektrophotometrisch (λ 410 nm) durchgeführt und die CAT-Aktivität wurde in mmol/Minute × 1 mg Protein berechnet.
2.2.8. Proteinkonzentration.
Die Konzentration des Gesamtproteins in den Gewebehomogenaten wurde nach der Lowry-Methode [37] unter Verwendung der Kits "Simko LTD" (Ukraine, Lemberg) gemessen. Die Messung aller Extinktionswerte wurde auf einem Spektrophotometer "Unico" 1205 (USA) durchgeführt.
2.3. Statistische Analyse.
Alle Versuchsdaten wurden mit der Microsoft Excel-Software unter Verwendung der Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) und des Tukey-Kramer-Tests statistisch analysiert. Alle experimentellen Werte wurden als Mittelwerte (M) ± Standardfehler (SEM) berechnet und bei P < 0,05="" als="" statistisch="" signifikant="">
3. Ergebnisse und Diskussion
Der Abschnitt «Ergebnisse und Diskussionen» wurde in Analogie zu unserer vorherigen Publikation [32] erstellt.
3.1. Marker für oxidativen Stress.
Wir fanden heraus, dass die intraperitoneale Verabreichung von Kaliumdichromat für 7 und 14 Tage zu einem Anstieg des Gehalts an Markern für oxidativen Stress im Leber- und Nierengewebe männlicher Ratten führt. Die Exposition gegenüber K2Cr2O7 in einer Dosis von 2,5 mg Cr(VI)/kg Körpergewicht für 7 (III-Gruppe) und 14 Tage (IV-Gruppe) verursachte einen signifikanten Anstieg des TBARS-Gehalts in der Leber von Tieren im Vergleich zu Gruppe I (Kontrolle). 69 bzw. 75 Prozent (Tabelle 1). Der TBARS-Spiegel war auch im Nierengewebe von Ratten der Versuchsgruppen III und IV im Vergleich zur Kontrolle um 41 bzw. 46 Prozent signifikant erhöht. Eine ähnliche Cr(VI)-Dosis führte zu einem signifikanten Anstieg der LHP-Konzentration in der Rattenleber der Versuchsgruppen III und IV im Vergleich zu Gruppe I um 112 bzw. 127 Prozent. Auch im Rattennierengewebe war der LHP-Spiegel nach 7 (III-Gruppe) bzw. 14 Tagen (IV-Gruppe) Cr(VI)-Einwirkung im Vergleich zur Kontrollgruppe um 39 bzw. 56 Prozent signifikant erhöht.
Der Grund für die Zunahme der Intensität des Peroxidationsprozesses in der Leber und den Nieren von Ratten ist die Cr(VI)-induzierte Hyperaktivierung der Hydroxyl- und Superoxidradikalbildung. Die Cr(VI)-induzierte ROS-Bildung schädigt die Struktur von Lipidkomponenten der Zellmembran und provoziert als Folge eine Erhöhung des TBARS-Gehalts [19,20,38]. Zwischenprodukte der Cr(VI)-Reduktion gehen Fenton-ähnliche Reaktionen ein, interagieren mit Wasserstoffperoxid und initiieren Hydroxylradikale [19]. Der Literatur zufolge verstärkt Cr(VI) die Intensität der Erzeugung von Superoxidradikalen durch Aktivierung von NADPH-Oxidase [39] und Xanthin-Xanthin-Oxidase-Enzymkomplexen [40].
Die intragastrale Verabreichung von Vitamin E (Gruppe V) und Vitamin E im Komplex mit ETS (Gruppe VI) während 14 Tagen führte zu einer signifikanten Abnahme des TBARS-Gehalts in der Leber von Tieren im Vergleich zu Gruppe II um 13 bzw. 16 Prozent (Tabelle 1). Eine leichte Abnahme des TBARS-Spiegels wurde auch im Nierengewebe von Ratten der Versuchsgruppen V und VI im Vergleich zu Gruppe II um 5 bzw. 3 Prozent festgestellt. Der LHP-Gehalt war in den Versuchsgruppen V und VI in Rattenleber im Vergleich zu Gruppe II um 12 bzw. 16 Prozent signifikant erniedrigt. Es gab auch eine signifikante Abnahme des LHP-Spiegels im Rattennierengewebe ähnlicher Versuchsgruppen im Vergleich zu Gruppe II um 10 bzw. 8 Prozent.
Der TBARS-Gehalt in Rattenleber blieb nach 14 Tagen komplexer Vorbehandlung mit Vitamin E und ETS bis zum nächsten Actin von Cr(VI) für 7 Tage auf dem Niveau der Indikatoren der Gruppe II (Gruppe VII). Die vorherige komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 14 Tage führte zu einem erhöhten TBARS-Spiegel im Lebergewebe der Gruppe VIII im Vergleich zu Gruppe II um 23 Prozent. Allerdings war der Anstieg des TBARS-Gehalts im Lebergewebe von Tieren der Gruppe VIII (23 Prozent) im Vergleich zu Gruppe II um 52 Prozent geringer als der prozentuale Anstieg des TBARS-Gehalts in Rattenleber der Gruppe IV (75 Prozent) im Vergleich zu Gruppe I .
Die Konzentration von TBARS stieg im Nierengewebe der Ratte nach 14 Tagen komplexer Vorbehandlung mit Vitamin E und ETS durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 7 (VII-Gruppe) und 14 Tage (VIII-Gruppe) im Vergleich zur Gruppe II um 21 und an 31 Prozent bzw. Jedoch war die Intensität des Anstiegs des TBARS-Gehalts in Rattennieren der Gruppen VII (21 Prozent) und VIII (31 Prozent) relativ zu Gruppe II um 25 und 21 Prozent niedriger als der prozentuale Anstieg des TBARS-Gehalts in den Nierenhomogenaten der Gruppen III (46 Prozent) und IV (52 Prozent) im Vergleich zur Gruppe I.
Eine komplexe Vorbehandlung mit Vitamin E und ETS durch das nächste Actin von Cr(VI) für 7 Tage (Gruppe VII) und 14 Tage (Gruppe VIII) verursachte eine Erhöhung des LHP-Gehalts im Lebergewebe von Ratten im Vergleich zu Gruppe II um 17 und 52 Prozent , beziehungsweise. Allerdings war der Anstieg des LHP-Gehalts in Rattenleber der Gruppen VII (17 Prozent) und VIII (52 Prozent) im Vergleich zu Gruppe II um 97 und 75 Prozent geringer als der prozentuale Anstieg des LHP-Gehalts in Leberhomogenaten der Gruppe III (114 Prozent ) und IV (127 Prozent) im Vergleich zur Gruppe I.
Die Konzentration von LHP erhöhte sich in den Nieren von Tieren der Gruppen VII und VIII relativ zu Gruppe II um 16 bzw. 31 Prozent.
Allerdings war der Anstieg des LHP-Gehalts in Rattennieren der Gruppen VII (16 Prozent) und VIII (31 Prozent) im Vergleich zu Gruppe II um 23 und 25 Prozent geringer als der prozentuale Anstieg des LHP-Gehalts im Nierengewebe der Gruppe III (39 Prozent). ) und IV (56 Prozent ) relativ zur Gruppe I.
Die Literaturdaten berichten, dass Vitamin E durch wirksame antioxidative Eigenschaften gekennzeichnet ist, Lipidperoxidationsprozesse hemmt und die ROS-Spiegel in vitro und in vivo reduziert [22]. Die orale Verabreichung von Vitamin E dämpft die Cr(VI)-induzierte Hepatotoxizität und reduziert den TBARS-Gehalt in der Leber von Ratten [19]. Der Grund für die Abnahme der Intensität von Peroxidationsprozessen im Rattenlebergewebe kann auch in der antioxidativen Eigenschaft der Sulfonsäure einer anderen Gruppe liegen, die ein struktureller Bestandteil des ETS-Moleküls ist [32,42,43]. Diese funktionelle Gruppe hat die Eigenschaft, den LHP-Gehalt zu reduzieren [41]. S-Alkylthiosulfonate, die synthetischen Strukturanaloga von ETS, hemmen die Aktivität des Xanthin-Xanthin-Oxidase-Systems und die ROS-Erzeugung [27]. Vitamin E ist ein wichtiger Bestandteil des Zytoplasmas und der Zellmembran. Die antioxidative Wirkung von Vitamin E verhindert die Aktivierung von Kettenreaktionen der Lipidautoxidation durch die Neutralisierung von Peroxyl- und Alkoxidradikalen. Auch reagieren Peroxylradikale schneller mit Vitamin E als mit Zellmembranlipiden [14].
So führt die toxische Wirkung von Cr(VI) zu einer Erhöhung des TBARS- und LHP-Gehaltes im Leber- und Nierengewebe von Tieren. Die bisherige Wirkung von Vitamin E mit ETS reduziert jedoch die Intensität von Peroxidationsprozessen in Leber und Nieren von Ratten unter Einwirkung von Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress.
3.2. Glutathion-Antioxidans-System.
Es zeigte sich eine Zunahme der GP-Aktivität im Lebergewebe von Ratten unter Einwirkung von Cr(VI) für 7 (III-Gruppe) und 14 Tage (IV-Gruppe) gegenüber einer Gruppe I um 55 bzw. 15 Prozent (Tabelle 2).
Die intraperitoneale Gabe von Kaliumdichromat für 7 Tage (Gruppe III) bewirkte eine Erhöhung des Gehalts an zellulärem GSH im Rattenlebergewebe um 12 Prozent im Vergleich zur Kontrolle (Gruppe I). Der GSH-Spiegel unterschied sich nicht von den Kontrollwerten in den Nieren der Tiere der Gruppe III (K2Cr2O7 14 Tage). Allerdings zeigte sich eine Abnahme des GSH-Pools in Leber und Nieren von Ratten nach 14 Tagen Cr(VI)-Einwirkung (Gruppe IV) gegenüber Gruppe I um 34 Prozent bzw. 36 Prozent. Die hohe Empfindlichkeit des Nierengewebes gegenüber Cr(VI)-induzierter Toxizität kann wiederum der Grund für die Inaktivierung des GP in den Nieren von Tieren der Gruppe IV sein [1, 16].
Die Autoren schlagen auch vor, dass der Mechanismus der GP-Inaktivierung unter der Bedingung der Cr(VI)-Toxizität durch die Bindung von Cr(VI) an das aktive Zentrum des Enzyms und die direkte Verdrängung von Cofaktoren-Metallen aus dem aktiven Zentrum erfolgt [25].
Die Aktivität von GR änderte sich in der Leber von Tieren der Gruppe III im Vergleich zur Kontrolle nicht. Aber 14 Tage Cr(VI)-Exposition führten zu einer Abnahme der GR-Aktivität im Rattenlebergewebe von Tieren um 17 Prozent im Vergleich zu Gruppe I. Eine Hemmung der GR-Aktivität wurde auch im Nierengewebe von Tieren nach 7 (III-Gruppe) und beobachtet 14 (IV-Gruppe) Tage K2Cr2O7-Injektion im Vergleich zu Gruppe I um 45 bzw. 43 Prozent.
Wir nehmen an, dass eine Cr(VI)-an-induzierte Abnahme des GSH-Gehalts der Grund für die GR-Unterdrückung in beiden Geweben von Ratten sein könnte [44-46]. GSH-Moleküle sorgen für eine direkte Neutralisierung freier Radikale, spielen eine Schlüsselrolle in den Mechanismen des antioxidativen Schutzes von Zellen [47] und sind an den Prozessen der Cr(VI)-Reduktion beteiligt [19]. Daher könnte die Abnahme des GSH-Gehalts in der Leber von Ratten, die von Cr(VI) betroffen sind, eine Folge der intensiven Verwendung von GSH-Molekülen in den Prozessen der ROS und der Neutralisierung freier Radikale unter den Bedingungen von K2Cr2O7--induziertem oxidativem Stress sein.
Die Literaturdaten beschreiben auch den direkten Mechanismus der GR-Aktivitätshemmung aufgrund der spezifischen Bindung von Schwermetall an das Thiol/Thiolat-Redoxpaar und den Histidinrest im katalytischen Zentrum der reduzierten Form des Enzyms. Dann verursacht das gebundene Metallion Änderungen in der Biegung des Isoalloxazinrings von FAD und der Hydrophobizität seiner Mikroumgebung. Dadurch wird die enzymatische Aktivität von GR gehemmt [48].
Die Gabe von Vitamin E (Gruppe V) und Vitamin E im Komplex mit ETS (Gruppe VI) bewirkte bei Ratten im Vergleich zu Gruppe II eine Erhöhung des GSH-Spiegels in der Leber um 15 bzw. 21 Prozent. Die vorherige komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 7 (Gruppe VII) und 14 Tage (Gruppe VIII) führte zu einer Erhöhung des GSH-Gehalts im Lebergewebe im Vergleich zu Gruppe II um 21 und 23 Prozent , beziehungsweise.
Wir fanden keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Veränderungen des GSH-Gehalts in tierischen Geweben nach der Verabreichung von Vitamin E und Vitamin E im Komplex mit ETS. Wir beobachteten nur eine Tendenz zu erhöhten GSH-Spiegeln in den Nieren von Tieren nach einer 14-tägigen Behandlung mit Vitamin E und Vitamin E im Komplex mit ETS.
Laut Literatur weist Vitamin E hepato- und nephroprotektive Eigenschaften gegen Cr(VI)-induzierte Toxizität auf, stellt den GSH-Gehalt wieder her und unterstützt die Aktivität von AOS-Enzymen [14, 19]. Die Autoren berichten auch, dass Thiosulfonate für die Nrf2--abhängige Aktivierung von auf Antioxidantien ansprechenden Elementen (ARE) verantwortlich sind, die die Aktivierung von Enzymen des Antioxidans-Abwehrsystems und das Abfangen freier Radikale induzieren. Thiosulfonat-vermittelte ARE-Aktivierung stimuliert die Aktivität von Genen, die für -GCS kodieren. Möglicherweise sind ähnliche Mechanismen an der Erhöhung des GSH-Gehalts unter der Wirkung von ETS beteiligt [26]. Literaturdaten weisen auch darauf hin, dass die ARE-Stimulation die GR- und GS-Genexpression induziert. Diese Enzyme spielen eine Schlüsselrolle bei der Synthese und Reduktion von GSH-Molekülen [49].
Thiosulfonatmoleküle haben auch die Fähigkeit, sich in Mono-, Di- und Trisulfide umzuwandeln. Möglicherweise sind schwefelhaltige Transformationsprodukte von Thiosulfonaten an der Biosynthese neuer GSH-Moleküle beteiligt [29].
Eine komplexe Vorbehandlung mit Vitamin E und ETS durch das nächste Actin von Cr(VI) für 7 Tage (Gruppe VII) und 14 Tage (Gruppe VIII) zeigte nur eine Tendenz zur Wiederherstellung der GP- und GR-Aktivität in der Rattenleber. Allerdings konnten wir in diesem Fall keinen statistisch signifikanten Unterschied feststellen.
Insbesondere die Einwirkung von Vitamin E (Gruppe V) und in Kombination mit ETS (Gruppe VI) über 14 Tage führte zu einer Aktivierung von GP im Nierengewebe der Tiere gegenüber Gruppe II um 19 bzw. 22 Prozent. Die vorherige komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 7 Tage verursachte eine Erhöhung der Aktivität von GP um 38 Prozent in Rattennieren der Gruppe VII im Vergleich zu Gruppe II (Tabelle 2). Allerdings war die Zunahme der GP-Aktivität in Rattennieren der Gruppe VII (38 Prozent) im Vergleich zu Gruppe II um 47 Prozent geringer als die prozentuale Hyperaktivierung von GP im Rattennierengewebe der Gruppe III (85 Prozent) im Vergleich zu Gruppe I.
Im Gegenzug wurde die GP-Aktivität im Nierengewebe von Ratten nach der vorherigen Einwirkung von Vitamin E im Komplex mit ETS für 14 Tage durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 14 Tage (Gruppe VIII) im Vergleich zu Gruppe II um 16 Prozent unterdrückt. Allerdings war die Abnahme der GP-Aktivität im Nierengewebe von Tieren der Gruppe VIII (16 Prozent) im Vergleich zu Gruppe II um 11 Prozent niedriger als der Prozentsatz der GP-Inaktivierung in Rattennieren der Gruppe III (27 Prozent) im Vergleich zu Gruppe I. A geringfügig eine Zunahme der GR-Aktivität (8 Prozent) wurde nach 14 Tagen komplexer Exposition gegenüber Vitamin E und ETS im Nierengewebe von Tieren der Gruppe VI im Vergleich zu Gruppe II beobachtet.
Die vorherige komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS durch die nächste Einwirkung von Cr(VI) für 7 (Gruppe VII) und 14 Tage (Gruppe VIII) verursachte eine Abnahme der GR-Aktivität in Rattennieren im Vergleich zu Gruppe II um 17 und 36 Prozent. beziehungsweise.
Jedoch war die Intensität der Abnahme der GR-Aktivität in Rattennierengewebe der Gruppen VII (17 Prozent) und VIII (36 Prozent) relativ zu Gruppe II um 28 und 7 Prozent niedriger als die prozentuale Inaktivierung der GR-Aktivität in Nierenhomogenaten der Gruppe III (45 Prozent) und IV (43 Prozent) im Vergleich zu Gruppe I.
Wir nehmen an, dass die teilweise Stabilisierung der GP-Aktivität und die Abnahme der Intensität der GR-Unterdrückung in Rattennieren unter der Wirkung von Cr(VI) durch die antioxidative Wirkung des Vitamin E- und ETS-Komplexes vermittelt wurde. Die Ergebnisse der oben beschriebenen Studien zeigten, dass eine frühere Exposition gegenüber Vitamin E und ETS die Intensität von Cr(VI)-induzierten LP-Prozessen in den Nieren von Ratten abschwächte. Laut Literatur wird ein starker Anstieg des TBARS-, LHP- und Proteinperoxidationsproduktgehalts von einer Störung der Aktivität von GSH-verwandten AOS-Enzymen begleitet [50]. Es ist möglich, dass die komplexe antioxidative Wirkung von Vitamin E und ETS die enzymatische Aktivität von GP und GR stabilisiert, indem der LHP- und TBARS-Gehalt im Nierengewebe von Tieren reduziert wird.
So führt die intraperitoneale Injektion von K2Cr2O7 für 7 Tage zu einer leichten kompensatorischen Aktivierung von GP und einem Anstieg des GSH-Gehalts in der Leber von Ratten. Eine leichte GP-Stimulation wird auch nach 14 Tagen Cr(VI)-Einwirkung beobachtet. Eine 14-tägige K2Cr2O7-Exposition führt jedoch zu einer Erschöpfung des hepatischen GSH-Pools und einer Hemmung der GR-Aktivität. Cr(VI)-induzierte Depletion des GSH-Gehaltes im Lebergewebe durch komplexe intragastrische Vorbehandlung von Vitamin E und ETS eliminiert. Cr(VI)-Wirkung für 7 Tage führt zu kompensatorischer Aktivierung von GP und Unterdrückung von GR in den Nieren von Ratten. Eine 14-tägige K2Cr2O7-Exposition wiederum verursacht eine Inaktivierung von GP, GR und eine Abnahme des renalen GSH-Gehalts. Die frühere komplexe Wirkung von Vitamin E und ETS schwächt die Intensität der GR-Inaktivierung ab und stabilisiert die Aktivität von GP im Rattennierengewebe unter Bedingungen von K2Cr2O7--induziertem oxidativem Stress.
3.3. Antioxidative Enzyme.
Die intraperitoneale Injektion von Kaliumdichromat für 7 und 14 Tage führte zu einer Abnahme der Aktivität von SOD im Lebergewebe von Tieren der Gruppen III und IV relativ zu einer Gruppe I um 17 bzw. 33 Prozent (Tabelle 3). SOD-Aktivierung wurde nach 7 Tagen Cr(VI)-Behandlung in Rattennierengewebe der Gruppe III (21 Prozent) beobachtet, aber 14 Tage Cr(VI)-Einwirkung verursachten eine Unterdrückung der SOD-Enzymaktivität in den Nieren von Tieren der Gruppe IV (18 Prozent). ) im Vergleich zur Gruppe I.
Die Aktivität von CAT nahm nach 7 Tagen Cr(VI)-Exposition um 11 Prozent zu, aber 14 Tage K2Cr2O7-Verabreichung wurde von einer Abnahme der CAT-Aktivität um 13 Prozent in Rattenlebergewebe der Gruppe IV im Vergleich zu Gruppe I begleitet. Cr(VI ) Toxizität für 7 Tage führte zu einer Aktivierung von CAT (um 15 Prozent), aber die Toxizität von K2Cr2O7 für 14 Tage verursachte eine Abnahme der enzymatischen Aktivität von CAT im Nierengewebe von Tieren der Gruppe IV im Vergleich zu Gruppe I.
Die Autoren berichten, dass der Grund für die Aktivierung von SOD (Leber und Niere) und CAT (Leber) in Rattengeweben der Gruppe III eine antioxidative Genüberexpression oder Kompensationsmechanismen des AOS-Systems gegen Cr(VI)-induzierten oxidativen Stress sein könnten [51 ,52].
Die Analyse der Literaturdaten zeigt auch, dass Cr(VI) ein starker Inhibitor der SOD-Enzymaktivität ist. Möglicherweise können diese Daten die Hemmung der SOD-Aktivität nach längerem toxischem Actin von Cr(VI) in Rattengeweben der Gruppe IV (Cr(VI) für 14 Tage) erklären. Die toxische Wirkung von Cr(VI) führt zur Hemmung der enzymatischen Aktivität von SOD und zu Beeinträchtigungen der molekularen Struktur von SOD aufgrund der Intensivierung von Peroxidationsprozessen [53]. Schwermetalle, einschließlich Cr(VI), haben die Fähigkeit, die AOS-Enzyme nach direkter Bindung an das aktive Zentrum der entsprechenden Enzyme zu inaktivieren [54]. Nachdem die SOD-Inaktivierung unterdrückt ist, verarbeitet die Dismutation O2- zu H2O2. Folglich kann die Cr(VI)-induzierte Stimulierung der O2--Bildung und die Hemmung der O2--Verwertungsprozesse die Ursache für die Inaktivierung des AOS-Enzyms sein, einschließlich CAT [55].
Insbesondere Vitamin E (Gruppe V) und in Kombination mit ETS (Gruppe VI) stimulierten die CAT-Aktivität im Lebergewebe von Tieren im Vergleich zur Gruppe I um 15 bzw. 33 Prozent. Es gab auch eine wahrscheinliche Aktivierung von CAT in Rattennieren der Versuchsgruppen V und VI im Vergleich zu Gruppe II um 23 bzw. 28 Prozent (Tabelle 3).
Komplexe Vorbehandlung mit Vitamin E und ETS durch das nächste Actin von Cr(VI) für 7 Tage (Gruppe VII) und 14 Tage (Gruppe VIII) bewirkte eine Steigerung der CAT-Aktivität im Rattenlebergewebe gegenüber Gruppe II um 17 bzw. 9 Prozent. beziehungsweise. CAT-Aktivierung wurde auch in Rattennieren der Gruppe VII (13 Prozent) relativ zu Gruppe II beobachtet. Die enzymatische Aktivität von CAT im Nierengewebe von Tieren der Gruppe VIII blieb jedoch auf dem Niveau der Indikatoren der Gruppe II.
Literaturdaten berichten, dass Vitamin E den Abbau der enzymatischen Aktivität von SOD, CAT und anderen AOS-Enzymen in Geweben von Mäusen und Ratten unter der Bedingung von oxidativem Stress verhindert [56,57]. Vitamin E dämpft auch Cr(VI)-induzierten oxidativen Stress in Rattenhoden, da es die SOD- und CAT-Aktivität wiederherstellt und die Intensität der LP-Prozesse reduziert [58].
Thiosulfonate sind an der Nrf2--abhängigen Aktivierung der AOS-Genstimulation beteiligt [26]. Die Stimulation von Nrf2 führt wiederum zu einer erhöhten Expression von Genen, die für CAT kodieren [59]. Allicin, eines der natürlichen Analoga von Thiosulfonaten, ist an der Aktivierung von Genen beteiligt, die für die Expression von SOD, CAT und Nrf2 verantwortlich sind [60]. Es ist möglich, dass die oben genannten antioxidativen Eigenschaften von Vitamin E, Thiosulfonaten und ihren natürlichen Analoga der Grund für die Wiederherstellung der enzymatischen Aktivität von CAT unter Einwirkung von Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress sein können.
4. Schlussfolgerung
Über die antioxidativen Eigenschaften von Thiosulfonaten ist wenig bekannt. Es gibt auch genügend Informationen, die die schützenden Eigenschaften von Thiosulfonaten gegen Schwermetall-induzierte Toxizität in den Geweben des tierischen Organismus beschreiben. Unsere früheren Studien weisen darauf hin, dass die ETS-Vorbehandlung bei der Korrektur der Cr(VI)-induzierten Lebertoxizität in Rattenorganismen wirksam sein kann. Wir gehen davon aus, dass weitere Untersuchungen der antioxidativen Eigenschaften von ETS in Kombination mit antioxidativen Verbindungen und zellulären Reduktionsmitteln wichtig sind, um die Rolle von Thiosulfonaten in den Mechanismen der Schwermetall-induzierten oxidativen Stressprävention besser zu verstehen.
Die Verallgemeinerung der erhaltenen Ergebnisse weist darauf hin, dass die K2Cr2O7-Wirkung zu einer Cr(VI)-induzierten Hepato- und Nephrotoxizität aufgrund der Intensivierung der LP-Prozesse und der Erhöhung der LHP- und TBARS-Bildung in beiden tierischen Geweben führt. Das AOS-System umfasst Kompensationsmechanismen, um Cr(VI)-induziertem oxidativem Stress entgegenzuwirken. Diese Mechanismen werden von einer Aktivierung von SOD, CAT und GP im Nierengewebe sowie von einer Stimulation von CAT, GP und einer Akkumulation von GSH in der Leber von Ratten nach 7-tägiger Cr(VI)-Exposition begleitet. Eine längere Wirkung von Cr(VI) für 14 Tage führt jedoch zu einer Erschöpfung der AOS-Systemressourcen aufgrund der Inaktivierung antioxidativer Enzyme (SOD, CAT, GR, GP) und einer Erschöpfung des GSH-Pools in Leber- und Nierengeweben von Tieren. Der Komplex aus Vitamin E und ETS zeigt antioxidative Wirkung gegen Cr(VI)-induzierte Toxizität. Eine intragastrische Vorbehandlung dieses Komplexes für 14 Tage manifestiert sich in einer Abnahme von Cr(VI)-induzierten LP-Prozessen in der Leber und den Nieren von Ratten. Die frühere Wirkung von Vitamin E und ETS verhindert auch den Abbau von CAT und GSH in der Leber, eliminiert die Intensität der CAT-Inaktivierung und stabilisiert die GP- und GR-Aktivität im Nierengewebe von Tieren unter der Bedingung von K2Cr2O7--induzierter Oxidation betonen. Insbesondere Vitamin E und im Komplex mit ETS unterdrückt die LHP-Erhöhung und stimuliert CAT in beiden Rattengeweben. Die antioxidative Wirkung dieser Verbindungen führt auch zu einer hepatischen GSH-Akkumulation und renalen GP-Aktivierung.
Die erhaltenen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Vitamin E- und ETS-Vorbehandlung die Cr(VI)-induzierte Störung der Wirkungsmechanismen des antioxidativen Abwehrsystems in Rattennieren teilweise stabilisierte. Darüber hinaus können die Ergebnisse unserer Studie ein Teil des Hintergrunds für die Schaffung wirksamer Methoden zur Prävention und Korrektur des antioxidativen und prooxidativen Zustands in Nieren werden, die von der Wirkung von Сr(VI)-induziertem oxidativem Stress betroffen sind.
1 Institut für Biochemie Anpassung und Ontogenese der Tiere; Institut für Tierbiologie der NAAS; Lemberg; Ukraine
2 Institut für Technologie biologisch aktiver Verbindungen; Pharmazie und Biotechnologie der Nationalen Polytechnischen Universität Lemberg; Ukraine
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